AZACITIDINE BETAPHARM 25 MG/ML PRÁŠOK NA INJEKČNÚ SUSPENZIU plv inu 1x100 mg (liek.inj.skl.)

dávka sa má v nasledujúcom cykle znížiť o 50 %. Ak sa vyskytne nevysvetliteľný vzostup kreatinínu alebo močovinového dusíka v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na úroveň ≥ 2-násobne vyššiu, ako sú začiatočné hodnoty a nad horný limit normálnej hodnoty (upper limit of normal, ULN), ďalší cyklus sa má odložiť dovtedy, kým sa hodnoty nevrátia na normálnu alebo začiatočnú úroveň a v nasledujúcom liečebnom cykle sa má znížiť dávka o 50 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie (pozri časť 4.4).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa majú pozorne sledovať na výskyt nežiaducich účinkov. U pacientov s poruchou funkcie pečene pred začatím liečby sa neodporúča žiadna špecifická úprava úvodnej dávky a následné úpravy dávky majú vychádzať z hematologických laboratórnych hodnôt. Azacitidine betapharm je kontraindikovaný u pacientov s malígnymi pečeňovými nádormi v pokročilom štádiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Azacitidine betapharm u detí vo veku 0 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Azacitidine betapharm je určený na subkutánne použitie. Rekonštituovaný Azacitidine betapharm sa
má podávať subkutánnou injekciou do ramena, stehna alebo brucha. Miesta injekčnej aplikácie sa majú meniť. Nové injekcie sa majú aplikovať najmenej 2,5 cm od predchádzajúceho miesta vpichu a nikdy nie do oblastí, v ktorých je miesto vpichu bolestivé, s podliatinami, začervenané alebo stvrdnuté.

Po rekonštitúcii sa suspenzia nemá filtrovať. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Malígne pečeňové nádory v pokročilom štádiu (pozri časť 4.4).

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita
Liečba azacitidínom je spojená s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou, najmä počas prvých 2
cyklov (pozri časť 4.8). V prípade potreby (avšak aspoň pred každým liečebným cyklom) sa má stanoviť kompletný krvný obraz s cieľom sledovania odpovede a toxicity. Po podaní odporúčanej
dávky v prvom cykle sa má dávka na základe hodnoty nadir a hematologickej odpovede pre následné
cykly znížiť alebo jej podanie odložiť na neskôr (pozri časť 4.2). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili prípady horúčky. Pacienti a lekári majú sledovať známky a príznaky krvácania.

Poruchafunkciepečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne oficiálne štúdie. U pacientov s rozsiahlou nádorovou záťažou z dôvodu metastatického ochorenia bolo hlásené progresívne pečeňové
ochorenie vedúce k pečeňovej kóme a úmrtiu počas liečby azacitidínom, a to najmä u pacientov so
začiatočnými hodnotami albumínu v sére < 30 g/l. Azacitidín je kontraindikovaný u pacientov s
malígnymi pečeňovými nádormi v pokročilom štádiu (pozri časť 4.3).

Poruchafunkcieobličiek
Obličkové abnormality počínajúc od zvýšených hodnôt kreatinínu v sére až po zlyhanie obličiek a úmrtie boli pozorované u pacientov intravenózne liečených azacitidínom v kombinácii s inými
chemoterapeutikami. Okrem toho sa u 5 pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML), ktorí
boli liečení azacitidínom a etopozidom, vyvinula renálna tubulárna acidóza, definovaná ako pokles

hladiny bikarbonátu v sére na < 20 mmol/l spojený s alkalickým močom a hypokaliémiou (draslík v sére < 3 mmol/l). Ak sa vyskytne nevysvetliteľný pokles bikarbonátu v sére (< 20 mmol/l) alebo vzostup sérového kreatinínu alebo BUN, dávka sa má znížiť alebo jej podanie odložiť na neskôr (pozri časť 4.2).

Pacientom sa má odporučiť, aby okamžite hlásili oligúriu a anúriu poskytovateľovi zdravotnej
starostlivosti.

Hoci neboli zaznamenané žiadne klinicky významné rozdiely vo frekvencii nežiaducich reakcií medzi pacientmi s normálnou funkciou obličiek v porovnaní s pacientmi s poruchou funkcie obličiek, pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôkladne sledovať na toxicitu, pretože azacitidín a/alebo jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami (pozri časť 4.2).

Laboratórne testy
Pred začatím liečby a pred každým liečebným cyklom je potrebné stanoviť hodnoty pečeňových
testov, kreatinínu v sére a bikarbonátu v sére. Pred začatím liečby a v prípade potreby (minimálne však pred každým liečebným cyklom) sa má stanoviť kompletný krvný obraz s cieľom sledovania
odpovede a toxicity, pozri tiež časť 4.8.

Ochoreniesrdcaapľúc
Pacienti s anamnézou závažného kongestívneho zlyhania srdca, klinicky nestabilného ochorenia srdca
alebo pľúc boli vylúčení z pivotných registračných štúdií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-
001), a preto nebola u týchto pacientov stanovená bezpečnosť a účinnosť azacitidínu. Posledné údaje z
klinického skúšania u pacientov so známou anamnézou kardiovaskulárneho alebo pľúcneho ochorenia preukázali významné zvýšenie výskytu srdcových príhod v súvislosti s azacitidínom (pozri časť 4.8). Preto sa odporúča opatrnosť pri predpisovaní azacitidínu týmto pacientom. Pred liečbou a počas liečby je potrebné zvážiť kardiopulmonálne vyšetrenie.

Nekrotizujúca fasciitída
U pacientov liečených azacitidínom bola hlásená nekrotizujúca fasciitída, vrátane fatálnych prípadov. U pacientov, u ktorých sa rozvíja nekrotizujúca fasciitída, sa má liečba azacitidínom ukončiť a má sa
okamžite začať s vhodnou liečbou.

Syndróm z rozpadu nádoru
Pacienti vykazujúci pred liečbou vysokú nádorovú záťaž sú ohrození syndrómom z rozpadu nádoru. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Na základe údajov in vitro sa metabolizmus azacitidínu nezdá byť sprostredkovaný izoenzýmami cytochrómu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázami (UGT), sulfotransferázami (SULT) ani glutationtransferázami (GST). Interakcie súvisiace s týmito metabolickými enzýmami in vivo sú preto považované za nepravdepodobné.

Klinicky významné inhibičné alebo indukčné účinky azacitidínu na enzýmy cytochrómu P450 sú
nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie interakcií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy,ktorémôžuotehotnieť/Antikoncepciaumužovažien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť a muži majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po
liečbe.

Gravidita
Údaje o použití azacitidínu u gravidných žien nie sú k dispozícii, alebo je ich len obmedzené

množstvo. Štúdie u myší preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu jeho účinku sa azacitidín nemá používať počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu azacitidínom. Prínos liečby sa má individuálne zvážiť vzhľadom na možné riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa azacitidín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu potenciálne
závažných nežiaducich reakcií u dojčeného novorodenca/dojčaťa, je dojčenie počas liečby
azacitidínom kontraindikované.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve azacitidínu na plodnosť u ľudí. U zvierat boli pri použití azacitidínu dokumentované nežiaduce reakcie na plodnosť samcov (pozri časť 5.3). Mužom sa má
odporučiť, aby sa vyvarovali splodeniu dieťaťa počas liečby, pričom musia v priebehu liečby a ešte 3
mesiace po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby sa má mužom odporučiť, aby navštívili poradňu ohľadne uchovania spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Azacitidín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri používaní azacitidínu sa zaznamenala únava. Preto sa pri vedení alebo obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilubezpečnosti

Dospelá populácia s MDS, CMML a AML (20 % až 30 % blastov v kostnej dreni)
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie pozorované v rámci pivotnej štúdie (AZA PH GL 2003 CL
001), ktoré boli tiež pozorované v podporných štúdiách (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahŕňali
febrilnú neutropéniu (8,0 %) a anémiu (2,3 %). Ďalšie závažné nežiaduce reakcie z týchto 3 štúdií zahŕňali infekcie, ako je neutropenická sepsa (0,8 %) a zápal pľúc (2,5 %) (niektoré prípady s fatálnym
výsledkom), trombocytopénia (3,5 %), reakcie precitlivenosti (0,25 %) a prípady krvácania (napr.
mozgové krvácanie [0,5 %], gastrointestinálne krvácanie [0,8 %] a inrakraniálne krvácanie [0,5 %]).

Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie počas liečby azacitidínom boli hematologické reakcie (71,4 %) vrátane trombocytopénie, neutropénie a leukopénie (zvyčajne 3. až 4. stupňa), gastrointestinálne reakcie (60,6 %) vrátane nevoľnosti, vracania (zvyčajne 1. až 2. stupňa) alebo reakcie v mieste vpichu (77,1 %, zvyčajne 1. až 2. stupňa).

Dospelá populácia vo veku 65 rokov alebo starší s AML s > 30 % blastov v kostnej dreni
Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 10 %) pozorované z AZA-AML-001 v rámci skupiny
s azacitidínom zahŕňali febrilnú neutropéniu (25,0 %), zápal pľúc (20,3 %) a pyrexiu (10,6 %). Iné
menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie v skupine s azacitidínom zahŕňali sepsu (5,1 %), anémiu (4,2 %), neutropenickú sepsu (3,0 %), infekciu močových ciest (3,0 %), trombocytopéniu (2,5 %), neutropéniu (2,1 %), celulitídu (flegmónu) (2,1 %), závrat (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 30 %) počas liečby azacitidínom boli gastrointestinálne príhody vrátane zápchy (41,9 %), nevoľnosti (39,8 %) a hnačky (36,9 %), (zvyčajne 1. až 2. stupňa), celkové poruchy a reakcie v mieste podania vrátane pyrexie (37,7 %; zvyčajne 1. až 2.stupňa)
a hematologické príhody vrátane febrilnej neutropénie (32,2 %) a neutropénie (30,1 %), (zvyčajne
3. až 4. stupňa).

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
Nižšie uvedená tabuľka 1 obsahuje nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom získané z hlavných klinických štúdií s MDS a AML a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke nižšie podľa najvyššej frekvencie pozorovanej v akejkoľvek z hlavných klinických štúdií.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s MDS alebo AML liečených azacitidínom
(klinické štúdie a informácie po uvedení lieku na trh)

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	zápal pľúc* (vrátane bakteriálneho, vírusového a plesňového), nazofaryngitída	sepsa* (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), neutropenická sepsa*, infekcia dýchacích ciest (vrátane horných dýchacích ciest a bronchitídy), infekcia močových ciest, celulitída (flegmóna), divertikulitída, orálna plesňová infekcia, sinusitída, faryngitída, rinitída, herpes simplex, kožná infekcia			nekrotizujúc a fasciitída*
Poruchy krvi a lymfatického systému	febrilná neutropénia*, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia, anémia	pancytopénia*, zlyhanie kostnej drene
Poruchy imunitného systému			Reakcia z precitlivenost i
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia	dehydratácia		syndróm z rozpadu nádoru
Psychické poruchy	Nespavosť	zmätenosť, úzkosť
Poruchy nervového systému	závrat, bolesť hlavy	intrakraniálne krvácanie*, synkopa, somnolencia, letargia
Poruchy oka		krvácanie do oka, krvácanie do spojiviek
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		perikardiálny výpotok	perikarditída
Poruchy ciev		hypotenzia*, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hematóm

T rieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáme
Po ruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe, epistaxa	pleurálny výpotok, námahové dyspnoe, faryngolaryngeáln a bolesť		intersticiáln e ochorenie pľúc
Po ruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, vracanie, zápcha, nevoľnosť, bolesť brucha (vrátane bolestí hornej časti brucha a abdominálneho dyskomfortu)	gastrointestinálne krvácanie* (vrátane krvácania z úst), krvácanie z hemoroidov, stomatitída, krvácanie ďasien, dyspepsia
Po ruchy pečene a žlčových ciest			zlyhanie pečene*, progresívne ochorenie pečene, ktoré môže viesť k hepatálnej kóme
Po ruchy kože a podkožného t k a niva	petechie, svrbenie (vrátane generalizovaného svrbenia), vyrážky, ekchymóza	purpura, alopécia, urtikária, erytém, makulárne vyrážky	akútna febrilná neutrofilná dermatóza, pyoderma gangrenosum
Po ruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového t k a niva	artralgia, muskuloskeletáln a bolesť (vrátane bolesti chrbta, bolesti kostí a bolesti končatín)	svalové spazmy, myalgia
Po ruchy obličiek a močových ciest		renálne zlyhanie*, hematúria	renálna tubulárna acidóza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia*, únava, asténia, bolesť na hrudi, erytém v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste vpichu injekcie, reakcia v mieste vpichu injekcie (nešpecifikovaná)	Reakcie v mieste vpichu injekcie (vrátane podliatiny, hematómu, stvrdnutia, vyrážky, svrbenia, zápalu, zmeny sfarbenia pokožky, uzlíkov a krvácania), nevoľnosť, zimnica, krvácanie v mieste zavedenia katétra		nekróza v mieste injekcie
L a boratórne a f unkčné vyšetrenia	pokles telesnej hmotnosti	Zvýšenie množstva kreatinínu v krvi

*= zriedkavo sa zaznamenali smrteľné prípady

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hematologické nežiaduce reakcie
Najčastejšie pozorované (≥ 10 %) hematologické nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom zahŕňajú anémiu, trombocytopéniu, neutropéniu, febrilnú neutropéniu a leukopéniu, zvyčajne 3. alebo

4. stupňa. V priebehu prvých 2 cyklov existuje vyššie riziko výskytu týchto reakcií, potom sa u pacientov tieto reakcie vyskytujú s menšou frekvenciou a obnovuje sa hematologická funkcia. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola kontrolovaná bežným sledovaním kompletného krvného obrazu a oneskorením podania azacitidínu v ďalšom cykle, profylaktickými antibiotikami a/alebo podľa potreby podpornou liečbou neutropénie rastovým faktorom (napr. G-CSF) a anémie alebo trombocytopénie transfúziami.

Infekcie
Myelosupresia môže viesť k neutropénii a zvýšenému riziku infekcie. U pacientov dostávajúcich azacitidín boli hlásené závažné nežiaduce reakcie ako sú sepsa, vrátane neutropenickej sepsy, a zápal pľúc, pričom niektoré mali fatálny výsledok. Infekcie možno kontrolovať použitím liekov proti infekcii a podpornou liečbou neutropénie rastovým faktorom (napríklad G-CSF).

Krvácanie
U pacientov dostávajúcich azacitidín sa môže vyskytnúť krvácanie. Boli hlásené závažné nežiaduce
reakcie ako napríklad gastrointestinálne krvácanie a intrakraniálne krvácanie. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky krvácania, a to najmä u pacientov s existujúcou alebo s liečbou súvisiacou trombocytopéniou.

Precitlivenosť
U pacientov dostávajúcich azacitidín boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti. V prípade reakcie podobnej anafylaktickému šoku sa má liečba azacitidínom ihneď ukončiť a má sa začať vhodná symptomatická liečba.

Nežiaduce reakcie kože a podkožného tkaniva
Väčšina nežiaducich reakcií kože a podkožného tkaniva súvisela s miestom vpichu injekcie. Žiadna z uvedených nežiaducich reakcií neviedla k prerušeniu podávania azacitidínu, ani k zníženiu dávky azacitidínu počas pivotných štúdií. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla počas prvých 2 cyklov a v následných cykloch sa ich počet znižoval. Subkutánne nežiaduce reakcie, ako napríklad vyrážky, zápal a svrbenie v mieste vpichu injekcie, vyrážky, erytém a kožné lézie, môžu vyžadovať súbežnú liečbu napríklad antihistaminikami, kortikosteroidmi a nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID). Tieto kožné reakcie sa musia odlíšiť od infekcií mäkkých tkanív, ktoré sa niekedy objavujú v mieste vpichu injekcie. Po uvedení lieku na trh boli pri liečbe
azacitidínom hlásené infekcie mäkkých tkanív, vrátane infekčnej celulitídy (flegmóny), ktoré v zriedkavých prípadoch viedli k smrti. Pre postup pri liečbe infekčných nežiaducich reakcií pozri
časť 4.8 Infekcie.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Najčastejšie hlásené nežiaduce gastrointestinálne reakcie súvisiace s liečbou azacitidínom zahŕňali zápchu, hnačku, nevoľnosť a vracanie. Tieto nežiaduce reakcie boli liečené symptomaticky
antiemetikami v prípade nevoľnosti a vracania, prípravkami proti hnačke v prípade hnačky a laxatívami a/alebo prípravkami na zmäkčenie stolice v prípade zápchy.

Renálne nežiaduce reakcie
U pacientov liečených azacitidínom sa zaznamenali renálne abnormality v rozsahu od zvýšenej
hladiny kreatinínu v sére a hematúrie po renálnu tubulárnu acidózu, renálne zlyhanie a úmrtie (pozri
časť 4.4).

Hepatálne nežiaduce reakcie
U pacientov s výraznou nádorovou záťažou z dôvodu metastázujúceho ochorenia sa počas liečby azacitidínom zaznamenalo zlyhanie pečene, progresívne ochorenie pečene, ktoré môže viesť
k hepatálnej kóme a úmrtie (pozri časť 4.4).

Srdcové príhody
Údaje z klinického skúšania, ktoré povolilo zaradenie pacientov so známou anamnézou kardiovaskulárneho alebo pľúcneho ochorenia, preukázali štatisticky významné zvýšenie srdcových príhod u pacientov s novodiagnostikovanou AML liečenou azacitidínom (pozri časť 4.4).

Staršia populácia
K dispozícii je obmedzené množstvo informácií o bezpečnosti použitia azacitidínu u pacientov
≥ 85 rokov (so 14 [5,9 %] pacientmi ≥ 85 rokov v štúdii AZA-AML-001).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií sa vyskytol jeden prípad predávkovania azacitidínom. U tohto pacienta sa vyskytla hnačka, nevoľnosť a vracanie po podaní jednej intravenóznej dávky približne 290 mg/m2, čo je takmer 4-násobok odporúčanej úvodnej dávky.

V prípade predávkovania sa má u pacienta sledovať krvný obraz a podľa potreby sa mu má podať podporná liečba. Nie je známa žiadna špecifická protilátka na predávkovanie azacitidínom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, analógy pyrimidínu; ATC kód: L01BC07

Mechanizmusúčinku
U azacitidínu sa predpokladá, že vykazuje svoje antineoplastické účinky pomocou viacerých mechanizmov vrátane cytotoxicity pôsobiacej na abnormálne hematopoetické bunky v kostnej dreni a hypometylácie DNA. Cytotoxické účinky azacitidínu môžu byť výsledkom viacerých mechanizmov vrátane inhibície syntézy DNA, RNA a proteínov, inkorporácie do RNA a DNA a aktivácie dráh vedúcich k poškodeniu DNA. Neproliferujúce bunky sú relatívne necitlivé na azacitidín. Inkorporácia azacitidínu do DNA má za následok inaktiváciu DNA metyltransferáz, čo vedie k hypometylácii DNA. Hypometylácia DNA u aberantne metylovaných génov zapojených do regulácie normálneho bunkového cyklu, diferenciácie a dráh bunkovej smrti, môže spôsobiť opätovnú exprimáciu týchto génov a obnovenie funkcií potláčajúcich tvorbu nádorov v nádorových bunkách. Relatívny význam hypometylácie DNA v porovnaní s cytotoxicitou alebo inými účinkami azacitidínu na klinické výsledky nebola stanovená.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Dospelá populácia (MDS, CMML a AML [20 % až 30 % blastov v kostnej dreni])
Účinnosť a bezpečnosť azacitidínu boli sledované v medzinárodnej, multicentrickej, kontrolovanej, otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami (AZA PH GL 2003
CL 001) u dospelých pacientov so stredne-2 a vysokorizikovým MDS podľa medzinárodného
prognostického hodnotiaceho systému (IPSS), u pacientov s refraktérnou anémiou s prevahou blastov (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), u pacientov s refraktérnou anémiou s prevahou blastov v transformácii (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) a u pacientov s modifikovanou chronickou myelomonocytovou leukémiou (mCMML) podľa francúzsko- americko-britského (FAB) klasifikačného systému. Pacienti s RAEB-T (21 % až 30 % blastov) sa podľa aktuálneho klasifikačného systému WHO považujú za pacientov s AML. Azacitidín spolu s najlepšou podpornou liečbou (best supportive care, BSC); (n = 179) sa porovnával s konvenčnými režimami liečby (conventional care regimens, CCR). CCR sa skladali zo samostatnej BSC (n = 105), nízkej dávky cytarabínu a BSC (n = 49) alebo zo štandardnej indukčnej chemoterapie a BSC (n = 25). Pacienti boli pred randomizáciou vyberaní svojím lekárom do 1 z 3 režimov CCR. Ak neboli pacienti randomizovaní na liečbu azacitidínom, boli liečení týmto vopred vybraným režimom. Ako súčasť kritérií pre zaradenie museli pacienti dosiahnuť výkonnostný stav podľa kritérií Eastern Cooperative

O ncology Group (ECOG) na úrovni 0 až 2. Pacienti so sekundárnym MDS boli vylúčení zo štúdie. Primárnym cieľom štúdie bola celková doba prežívania. Azacitidín sa podával vo forme subkutánnej dávky 75 mg/m2 denne po dobu 7 dní, po ktorých nasledovala 21-dňová prestávka (28-dňový liečebný cyklus), pričom medián počtu cyklov bol 9 (rozsah = 1 až 39) a priemerný počet cyklov bol 10,2. V rámci populácie intent to treat (ITT, populácia všetkých randomizovaných pacientov) bol stredný vek
69 rokov (rozsah bol 38 až 88 rokov).

V rámci ITT analýzy 358 pacientov (179 pacientov liečených azacitidínom a 179 liečených CCR), viedla liečba azacitidínom k mediánu prežívania 24,46 mesiacov oproti 15,02 mesiacom u pacientov liečených CCR, čo je rozdiel 9,4 mesiacov, so stratifikovanou log-rank p-hodnotou = 0,0001. Miera rizika pre liečebný účinok bola 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Dvojročné miery prežívania boli 50,8 % u pacientov dostávajúcich azacitidín oproti 26,2 % u pacientov dostávajúcich CCR (p < 0,0001).


LEGENDA: AZA = azacitidín, CCR = konvenčné režimy liečby (conventional care regimens), CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), HR = miera rizika (hazard ratio)

Prínosy liečby azacitidínom v dĺžke prežívania boli konzistentné oproti všetkým možnostiam liečby CCR (samostatne BSC, nízke dávky cytarabínu s BSC alebo štandardná indukčná chemoterapia s BSC) použitými v kontrolnej skupine.

Pri analýze cytogenetických podskupín IPSS bol zistený podobný medián celkovej doby prežívania vo všetkých skupinách (priaznivá, intermediálna, nepriaznivá cytogenetika, vrátane monozómie 7).

V rámci analýz vekových podskupín bol vo všetkých skupinách (< 65 rokov, ≥ 65 rokov a ≥ 75 rokov)
zistený nárast mediánu celkovej doby prežívania.

Liečba azacitidínom bola spojená s mediánom doby do úmrtia alebo do transformácie na AML
13,0 mesiaca oproti 7,6 mesiaca u pacientov podstupujúcich liečbu CCR, čo je zlepšenie o 5,4 mesiaca so stratifikovanou log-rank p-hodnotou = 0,0025.

Liečba azacitidínom bola tiež spojená s poklesom cytopénií a s nimi súvisiacich príznakov. Liečba azacitidínom viedla k zníženej potrebe transfúzie erytrocytov a trombocytov. Z pacientov v skupine liečenej azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie erytrocytov, sa 45,0 % počas liečby stalo nezávislými od transfúzie erytrocytov v porovnaní s 11,4 % pacientov v kombinácii

skupín CCR (štatisticky významný (p < 0,0001) rozdiel bol 33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6)). U pacientov v skupine liečenej azacitidínom, ktorí boli na začiatku závislí od transfúzie erytrocytov a stali sa od nej nezávislými, bol medián doby nezávislosti od transfúzie erytrocytov 13 mesiacov.

Odpoveď bola vyhodnotená skúšajúcim alebo nezávislou komisiou (Independet Review Committee,
IRC). Celková odpoveď (úplná remisia [CR] + čiastočná remisia [PR]) stanovená skúšajúcim bola
29 % v skupine liečenej azacitidínom a 12 % v kombinácii skupín CCR (p = 0,0001). Celková
odpoveď (CR + PR) stanovená IRC v štúdii AZA PH GL 2003 CL 001 bola 7 % (12/179) v skupine
liečenej azacitidínom v porovnaní s 1 % (2/179) v kombinácii skupín CCR (p = 0,0113). Rozdiely medzi hodnotením IRC a hodnotením skúšajúceho boli dôsledkom kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny (International Working Group, IWG), vyžadujúcimi zlepšenie periférneho krvného obrazu a zachovanie tohto zlepšenia po dobu najmenej 56 dní. Prínos v prežívaní bol preukázaný aj u pacientov, ktorí nedosiahli úplnú/čiastočnú odpoveď na liečbu azacitidínom. Hematologické zlepšenie (veľké alebo malé) stanovené IRC sa dosiahlo u 49 % pacientov dostávajúcich azacitidín v porovnaní s 29 % pacientov v kombinácii skupín CCR (p < 0,0001).

U pacientov s jednou alebo viacerými cytogenetickými abnormalitami na začiatku liečby bolo percento pacientov s veľkou cytogenetickou odpoveďou podobné v skupine s azacitidínom a v kombinácii skupín CCR. Malá cytogenetická odpoveď bola štatisticky významne (p = 0,0015) vyššia v skupine s azacitidínom (34 %) v porovnaní s kombináciou skupín CCR (10 %).

Dospelá populácia vo veku 65 rokov alebo staršia s AML s > 30 % blastov v kostnej dreni Nižšie uvedené výsledky reprezentujú populáciu všetkých randomizovaných pacientov (ITT) študovanú v AZA-AML-001 (pozri časť 4.1 pre schválené indikácie).

Účinnosť a bezpečnosť azacitidínu bola sledovaná v medzinárodnej, multicentrickej, kontrolovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami u pacientov vo veku 65 rokov a starších
s novodiagnostikovanou AML de novo alebo sekundárnou AML s > 30 % blastov v kostnej dreni podľa klasifikácie WHO, ktorí neboli spôsobilí na HSCT. Azacitidín spolu s BSC (n = 241) sa porovnávali s CCR. CCR pozostával zo samotnej BSC (n = 45), nízkej dávky cytarabínu spolu s BSC
(n = 158) alebo zo štandardnej intenzívnej chemoterapie s cytarabínom a antracyklínom spolu s BSC (n = 44). Pred randomizáciou lekár vybral pacientom 1 z 3 režimov CCR. Ak pacienti neboli
randomizovaní na liečbu azacitidínom, boli liečení vopred vybraným režimom. Ako súčasť kritérií pre zaradenie museli pacienti dosiahnuť výkonnostný stav podľa ECOG na úrovni 0 až 2 a vykazovať stredne alebo málo rizikové cytogenetické abnormality. Primárnym cieľom štúdie bola celková doba
prežívania.

Azacitidín sa podával subkutánne v dávke 75 mg/m2 /deň po dobu 7 dní, po ktorých nasledovala 21- dňová prestávka (28-dňový liečebný cyklus), pričom medián počtu cyklov bol 6 (rozsah: 1 až 28), u pacientov iba s BSC bol medián počtu cyklov 3 (rozsah: 1 až 20), u pacientov s nízkou dávkou cytarabínu bol medián počtu cyklov 4 (rozsah: 1 až 25) a u pacientov so štandardnou intenzívnou chemoterapiou bol medián počtu cyklov 2 (rozsah 1 až 3, indukčný cyklus plus 1 alebo 2 konsolidačné cykly).

Jednotlivé východiskové parametre boli porovnateľné medzi skupinami azacitidínu a CCR. Medián veku pacientov bol 75,0 rokov (rozsah: 64 až 91 rokov), 75,2 % boli bielej rasy a 59,0 % boli muži. Na začiatku bolo 60,7 % pacientov klasifikovaných ako AML inak nešpecifikovaná, 32,4 % ako AML so zmenami podobnými myelodysplázii, 4,1 % myeloidné neoplazmy súvisiace s terapiou a 2,9 % pacientov ako AML s rekurentnými genetickými abnormalitami podľa klasifikácie WHO.

V rámci ITT analýzy 488 pacientov (241 na azacitidíne a 247 na CCR) bola liečba azacitidínom spojená s mediánom prežívania 10,4 mesiacov verzus 6,5 mesiacov u pacientov liečených CCR, čo je rozdiel 3,8 mesiacov, so stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (obojstranná). Miera rizika pre liečebný účinok bola 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Ročné miery prežívania boli 46,5 % u pacientov liečených azacitidínom verzus 34,3 % u pacientov na CCR.

'

Coxov model proporcionálneho rizika upravený pre vopred špecifikované východiskové prognostické
faktory definovaný ako HR azacitidínu oproti CCR 0,80 (95 % CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Navyše, hoci cieľom štúdie nebolo preukázanie štatisticky významného rozdielu pri porovnaní azacitidínu a vopred vybraných CCR terapeutických skupín, pri liečbe pacientov azacitidínom bola dĺžka prežívania väčšia v porovnaní s liečbou CCR samostatnou BSC a nízkymi dávkami cytarabínu s BSC, a bola podobná v porovnaní so štandardnou intenzívnou chemoterapiou s BSC.

Vo všetkých vopred definovaných podskupinách veku (˂ 75 rokov a ≥ 75 rokov), pohlavia, rasy, výkonnostného stavu ECOG (0 alebo 1 a 2), východiskového cytogenetického rizika (stredné a malé), geografického regiónu, WHO klasifikácie AML (vrátane AML so zmenami podobnými myelodysplázii), východiskového počtu WBC (≤ 5 × 109/l a > 5 × 109/l), východiskového počtu blastov v kostnej dreni (≤ 50 % a > 50 %) a predchádzajúcej anamnézy MDS, bol trend prínosu OS
v prospech azacitidínu. V niektorých vopred definovaných podskupinách miera rizika celkovej doby prežívania bola štatistického významu, vrátane pacientov s malým cytogenetickým rizikom, pacientov
s AML so zmenami súvisiacimi s myelodyspláziou, pacientov < 75 rokov, žien a pacientov bielej rasy.

Hematologické a cytogenetické odpovede boli vyhodnotené skúšajúcim a IRC s podobnými výsledkami. Celková miera odpovede (úplná remisia [CR] + úplná remisia s neúplným obnovením krvného obrazu [CRi]), ktorú stanovila IRC, bola 27,8 % v skupine liečenej azacitidínom a 25,1 %
v kombinácii skupín CCR (p = 0,5384). U pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRi, bola stredná doba
trvania remisie u pacientov liečených azacitidínom 10,4 mesiacov (95 % CI = 7,2; 15,2)
a 12,3 mesiacov (95 % CI = 9,0; 17,0) u pacientov liečených CCR. Prínos v prežívaní bol taktiež
preukázaný u pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď pri liečbe azacitidínom v porovnaní s CCR.

Liečba azacitidínom zlepšila periférny krvný obraz a viedla k zníženiu potreby transfúzií erytrocytov a trombocytov. Pacient bol považovaný za závislého na transfúzii erytrocytov alebo trombocytov na začiatku liečby, ak mal jednu alebo viac transfúzií erytrocytov alebo trombocytov počas 56 dní
(8 týždňov) pri alebo pred randomizáciou, v tomto poradí. Pacient bol považovaný za nezávislého na transfúzii erytrocytov alebo trombocytov počas obdobia liečby, ak nemal žiadnu transfúziu
erytrocytov alebo trombocytov počas ktorýchkoľvek 56 po sebe idúcich dní počas sledovaného
obdobia.

Z pacientov v skupine s azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí na transfúzii erytrocytov, sa počas obdobia liečby stalo 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) nezávislých na transfúzii erytrocytov,
v porovnaní s 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacientov v kombinácii skupín CCR. U pacientov, ktorí
boli závislí na transfúzii erytrocytov na začiatku liečby a počas liečby dosiahli nezávislosť na
transfúzii, bola stredná doba trvania nezávislosti na transfúzii erytrocytov v skupine s azacitidínom
13,9 mesiacov a v skupine CCR sa nezávislosť nedosiahla.

Z pacientov v skupine s azacitidínom, ktorí boli na začiatku liečby závislí na transfúzii trombocytov, sa počas obdobia liečby stalo 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) nezávislých na transfúzii trombocytov,
v porovnaní s 29,3 % (95 % CI = 19,7; 40,4) pacientov v kombinácii skupín CCR. U pacientov, ktorí boli závislí na transfúzii trombocytov na začiatku liečby a počas liečby dosiahli nezávislosť na transfúzii, bola stredná doba trvania nezávislosti na transfúzii trombocytov v skupine s azacitidínom
10,8 mesiacov a 19,2 mesiacov v skupine s CCR.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQoL) sa hodnotila pomocou dotazníka kvality života Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). HRQoL údaje sa mohli analyzovať v podskupine celej populácie klinickej štúdie. Napriek tomu, že
v analýze existujú obmedzenia, dostupné údaje naznačujú, že pacienti počas liečby azacitidínom
nepociťujú významné zhoršenie kvality života.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 75 mg/m2, sa azacitidín rýchlo absorboval s maximálnymi plazmatickými koncentráciami 750 ng/ml ± 403 ng/ml vyskytujúcimi sa po 0,5 h od
podania dávky (prvý bod odberu). Absolútna biologická dostupnosť azacitidínu po subkutánnom podaní v porovnaní s intravenóznym podaním (jednorazové dávky 75 mg/m2) bola na základe plochy pod krivkou (AUC) približne 89 %.

Plocha pod krivkou a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) subkutánneho podania azacitidínu boli približne priamo úmerné v medziach dávky 25 až 100 mg/m2.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol priemerný objem distribúcie 76 l ± 26 l a systémový klírens bol
147 l/h ± 47 l/h.

Biotransformácia
Na základe údajov in vitro sa metabolizmus azacitidínu nezdá byť sprostredkovaný izoenzýmami
cytochrómu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázami (UGT), sulfotransferázami (SULT) ani glutationtransferázami (GST).

Azacitidín podlieha spontánnej hydrolýze a deaminácii sprostredkovanej cytidín-deaminázou. V S9 frakciách z ľudskej pečene bolo vytváranie metabolitov nezávislé od NADPH, čo naznačuje, že metabolizmus azacitidínu nebol sprostredkovaný izoenzýmami cytochrómu P450. In vitro štúdia azacitidínu s kultivovanými ľudskými hepatocytmi naznačuje, že koncentrácie od 1,0 µM až 100 µM (t. j. až do 30-násobku hodnôt klinicky dosiahnuteľných koncentrácií) azacitidínu neindukuje CYP
1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. V štúdiách zameraných na vyhodnotenie inhibície série izoenzýmov P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidín v koncentrácii až do 100 µM
nespôsoboval inhibíciu. Preto je indukcia alebo inhibícia CYP enzýmov azacitidínom pri klinicky
dosiahnuteľných plazmatických koncentráciách nepravdepodobná.

Eliminácia
Azacitidín sa rýchlo vylučuje z plazmy so stredným polčasom eliminácie (t½) 41 ± 8 minút po subkutánnom podaní. Po subkutánnom podaní 75 mg/m2 azacitidínu jedenkrát denne počas 7 dní nedochádza k jeho akumulácii. Vylučovanie močom je primárnou cestou eliminácie azacitidínu

a/alebo jeho metabolitov. Po intravenóznom a subkutánnom podaní 14C-azacitidínu sa 85 a 50 % (v
závislosti od spôsobu podania) podanej rádioaktivity vylúčilo močom a < 1 % sa vylúčilo stolicou.

Osobitné populácie
Vplyv poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.2), pohlavia, veku alebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidínu sa oficiálne neskúmali.

Poruchafunkcieobličiek
Porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetickú expozíciu azacitidínu po
jednorazovom a mnohonásobnom subkutánnom podaní. Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky
75 mg/m2, sa priemerné hodnoty expozície (AUC a Cmax) u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek zvýšili o 11 % až 21 %, 15 % až 27 %, a 41 % až 66 %, v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Avšak, expozícia bola v rámci rovnakého všeobecného rozmedzia expozícií pozorovaná u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Azacitidín môže byť podávaný pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy úvodnej dávky za predpokladu, že títo pacienti sú sledovaní na toxicitu, pretože azacitidín a/alebo jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Farmakogenomika
Účinok známeho polymorfizmu cytidín-deaminázy na metabolizmus azacitidínu sa oficiálne neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Azacitidín indukuje génové mutácie aj chromozómové aberácie v bunkových systémoch baktérií a cicavcov in vitro. Potenciálna karcinogenita azacitidínu bola hodnotená u myší a potkanov. Azacitidín vyvolával nádory hematopoetického systému u samíc myší pri intraperitoneálnom podávaní 3-krát týždenne po dobu 52 týždňov. Zvýšený výskyt nádorov v lymforetikulárnom systéme, pľúcach, mliečnych žľazách a koži bol pozorovaný u myší, ktorým bol podávaný azacitidín intraperitoneálne po dobu 50 týždňov. Štúdia tumorigenicity u potkanov odhalila zvýšený výskyt testikulárnych nádorov.

Štúdie zamerané na skorú embryotoxicitu u myší odhalili 44 % výskyt vnútromaternicových embryonálnych úmrtí (zvýšená resorpcia) po podaní jednej intraperitoneálnej injekcie azacitidínu počas organogenézy. U myší, ktorým sa podával azacitidín v čase uzatvorenia tvrdého podnebia alebo pred ním, boli zistené vývojové abnormality mozgu. U potkanov azacitidín nespôsobil žiadne nežiaduce reakcie pri podávaní pred uhniezdením oplodneného vajíčka, bol však jednoznačne embryotoxický pri podávaní počas organogenézy. Abnormality plodu počas organogenézy u potkanov zahŕňajú anomálie centrálneho nervového systému (exencefália/encefalokéla), anomálie končatín
(mikromélia, vbočená noha, syndaktýlia, oligodaktýlia) a iné (mikroftalmia, mikrognatia, gastroschíza,
edém a abnormality rebier).

Podávanie azacitidínu samcom myší pred párením s neliečenými samicami myší viedlo k zníženiu plodnosti a strate potomstva počas následného embryonálneho a postnatálneho vývoja. Liečba samcov potkanov viedla k zníženiu hmotnosti semenníkov a nadsemenníkov, zníženiu počtu spermií, zníženiu frekvencie gravidity, zvýšeniu počtu abnormálnych embryí a k zvýšeným stratám embryí u oplodnených samíc (pozri časť 4.4).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

N eotvorená i n j ekčná li ekovka:
3 roky.

Po rekonštitúcii:
Keď sa Azacitidine betapharm rekonštituuje pomocou vody na injekciu, ktorá sa neuchovávala v
chladničke, chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku bola preukázaná pri teplote 25 °C
po dobu 45 minút a pri teplote 2 °C až 8 °C po dobu 8 hodín.

Čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku sa môže predĺžiť rekonštitúciou pomocou chladenej (2 °C
až 8 °C) vody na injekciu. Keď sa Azacitidine betapharm rekonštituuje pomocou chladenej (2 °C až
8 °C) vody na injekciu, chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku počas používania bola preukázaná pri teplote 2 °C až 8 °C po dobu 22 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, tento však nesmie byť dlhší
ako 8 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, keď sa rekonštituoval pomocou vody na injekciu, ktorá sa neuchovávala v chladničke a nie dlhší ako 22 hodín, keď sa rekonštituoval chladenou (2 °C až 8 °C)
vodou na injekciu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (typ I) uzatvorená bromobutylovou zátkou a viečkom obsahujúca
100 mg azacitidínu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčanianabezpečnézaobchádzaniesliekom
Azacitidine betapharm je cytotoxický liek a rovnako ako v prípade iných potenciálne toxických
zlúčenín sa počas manipulácie a prípravy suspenzie azacitidínu musí postupovať opatrne. Je potrebné dodržiavať postupy na bezpečnú manipuláciu a likvidáciu protinádorových liekov.
Ak dôjde ku kontaktu rekonštituovaného azacitidínu s pokožkou, zasiahnuté miesto okamžite a
dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, zasiahnuté miesto dôkladne opláchnite vodou.

Postup rekonštitúcie
Azacitidine betapharm sa má rekonštituovať vodou na injekciu. Čas použiteľnosti rekonštituovaného lieku sa môže predĺžiť rekonštitúciou pomocou chladenej (2 °C až 8 °C) vody na injekciu. Podrobnosti
o uchovávaní rekonštituovaného lieku sú uvedené nižšie.

1. Pripravte si nasledovné pomôcky:
Injekčnú liekovku (injekčné liekovky) s azacitidínom, injekčnú liekovku (injekčné liekovky) s vodou na injekciu, nesterilné chirurgické rukavice; alkoholové tampóny, 5 ml injekčnú
striekačku (injekčné striekačky) s ihlou (ihlami).
2. Odoberte 4 ml vody na injekciu do injekčnej striekačky a dbajte na vytlačenie všetkého vzduchu zo striekačky.
3. Zasuňte ihlu injekčnej striekačky obsahujúcej 4 ml vody na injekciu cez gumené viečko do

injekčnej liekovky s azacitidínom a vstreknite vodu na injekciu do injekčnej liekovky.
4. Vytiahnite injekčnú striekačku a ihlu a silno pretrepte injekčnú liekovku, až kým sa nevytvorí homogénna zakalená suspenzia. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml suspenzie 25 mg azacitidínu (100 mg/4 ml). Rekonštituovaný liek je homogénna, zakalená suspenzia, bez aglomerátov. Ak  suspenziaobsahujeveľkéčasticealeboaglomeráty,trebajuzlikvidovať.Porekonštitúciisuspenziunefiltrujte,mohlobysatýmodstrániťliečivo.Musísazohľadniť,žefiltresanachádzajú v niektorých adaptéroch, ihlách a uzatvorených systémoch; preto na podanie lieku
porekonštitúciisatakétosystémynemajúpoužívať.
5. Očistite gumené viečko a zasuňte novú injekčnú striekačku s ihlou do injekčnej liekovky.
Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom, pričom dbajte na to, aby bol hrot ihly pod hladinou tekutiny. Potiahnutím piesta dozadu natiahnite množstvo lieku požadované pre správnu dávku a
dbajte na vytlačenie všetkého vzduchu zo striekačky. Vytiahnite injekčnú striekačku s ihlou z
injekčnej liekovky a ihlu zlikvidujte.
6. Pevne nasaďte novú subkutánnu ihlu (odporúča sa kaliber 25) na injekčnú striekačku. Ihla sa nemá plniť pred injekčnou aplikáciou, aby sa znížil výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu.
7. Ak je potrebné viac ako 1 injekčná liekovka, zopakujte všetky vyššie uvedené kroky na prípravu suspenzie. V prípade dávok, ktoré vyžadujú viac ako 1 injekčnú liekovku, treba dávku rovnomerne rozdeliť, napríklad dávka 150 mg = 6 ml, 2 injekčné striekačky s 3 ml v každej
injekčnej striekačke. V dôsledku retencie v injekčnej liekovke a ihle nemusí byť možné natiahnuť všetku suspenziu z injekčnej liekovky.
8. Obsah dávkovacej injekčnej striekačky sa musí premiešať tesne pred podaním. Injekčná striekačka naplnená rekonštituovanou suspenziou sa má pred podaním ponechať pri teplote približne 20 °C až 25 °C po dobu do 30 minút. Ak uplynie viac než 30 minút, suspenzia sa musí
príslušným spôsobom zlikvidovať a musí sa pripraviť nová dávka. Na premiešanie rýchlo rolujte injekčnú striekačku medzi dlaňami dovtedy, kým sa nevytvorí homogénna, zakalená
suspenzia. Aksuspenziaobsahujeveľkéčasticealeboaglomeráty,trebajuzlikvidovať.

Uchovávanie rekonštituovaného lieku
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Výpočetindividuálnejdávky
Celkovú dávku podľa povrchu tela (body surface area, BSA) možno vypočítať nasledovne:

Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) × BSA (m2)

Nasledujúca tabuľka je uvedená iba ako príklad výpočtu individuálnych dávok azacitidínu na základe
priemernej hodnoty BSA na úrovni 1,8 m2.

Dávka mg/m2 (% odporúčanej úvodnej dávky)	Celková dávka na základe hodnoty BSA 1,8 m2	Požadovaný počet injekčných liekoviek	Celkový potrebný objem rekonštituovanej suspenzie
75 mg/m2 (100 %)	135 mg	2 injekčné liekovky	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %)	67,5 mg	1 injekčná liekovka	2,7 ml
25 mg/m2 (33 %)	45 mg	1 injekčná liekovka	1,8 ml

Spôsob podávania
Rekonštituovaný Azacitidine betapharm sa má podávať subkutánnou injekciou (ihlu zaveďte pod
uhlom 45° až 90°) do ramena, stehna alebo brucha použitím injekčnej ihly s kalibrom 25.

Dávky väčšie než 4 ml sa majú injekčne aplikovať do dvoch rôznych miest vpichu.

Miesta injekčnej aplikácie sa majú meniť. Nové injekcie sa majú aplikovať najmenej 2,5 cm od predchádzajúceho miesta vpichu a nikdy nie do oblastí, v ktorých je miesto vpichu bolestivé, s podliatinami, začervenané alebo stvrdnuté.

Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95
86156 Augsburg
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1416/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.