AYBINTIO 25 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x4 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

Aybintio nie je upravený do liekovej formy pre intravitreálne použitie.

Poruchy oka
V jednotlivých prípadoch a súčasne u viacerých pacientov boli hlásené závažné očné nežiaduce reakcie po neschválenom intravitreálnom použití bevacizumabu pripraveného z injekčných liekoviek schválených na intravenózne použitie u pacientov s nádorovým ochorením. Tieto reakcie zahŕňali infekčnú endoftalmitídu, vnútroočný zápal ako je sterilná endoftalmitída, uveitída a zápal sklovca, odlúčenie sietnice; trhlinu pigmentovej vrstvy sietnice, zvýšený vnútroočný tlak, vnútroočné krvácanie ako je krvácanie do sklovca alebo krvácanie do sietnice a krvácanie do spojovky. Niektoré z týchto reakcií viedli k strate zraku rozličného stupňa vrátane trvalej slepoty.

Systémovéúčinkypointravitreálnompoužití
Po intravitreálnej anti-VEGF liečbe sa preukázalo zníženie koncentrácie cirkulujúceho VEGF.
Systémové nežiaduce reakcie vrátane mimo očného krvácania a arteriálnych tromboembolických reakcií,
boli hlásené po intravitreálnej injekcii VEGF inhibítorov.

Ovariálne zlyhanie/fertilita
Bevacizumab môže poškodiť fertilitu u žien (pozri časti 4.6 a 4.8). Preto sa majú so ženami
v reprodukčnom veku pred začiatkom liečby bevacizumabom prediskutovať stratégie na zachovanie
fertility.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinokantineoplastickýchliekovnafarmakokinetikubevacizumabu
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz sa nezistila žiadna klinicky významná interakcia medzi súbežne podávanou chemoterapiou a farmakokinetikou bevacizumabu. Nezistili sa
žiadne štatisticky významné, ani klinicky relevantné rozdiely v klírense bevacizumabu u pacientov, ktorým sa bevacizumab podával v monoterapii v porovnaní s pacientmi, ktorým sa bevacizumab podával v kombinácii s interferónom alfa-2a, erlotinibom alebo cytostatikami (IFL, 5-FU/LV,
karboplatina/paklitaxel, kapecitabín, doxorubicín alebo cisplatina/gemcitabín).

Účinokbevacizumabunafarmakokinetikuinýchantineoplastickýchliekov
Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny vo farmakokinetike interferónu alfa 2a, erlotinibu (a jeho aktívneho metabolitu OSI-420) alebo chemoterapeutík irinotekanu (a jeho aktívneho metabolitu SN38), kapecitabínu, oxaliplatiny (stanovovanej meraním hladiny voľnej a celkovej platiny) a cisplatiny ako následok ich interakcie pri súčasne podanom bevacizumabe. Závery o vplyve bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabínu nie je možné popísať.

Kombinácia bevacizumabu a sunitinib malátu
V dvoch klinických skúšaniach metastatického karcinómu obličiek bola u 7 z 19 pacientov liečených kombináciou bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týždne) a sunitinib malátu (50 mg denne) hlásená mikroangiopatická hemolytická anémia (MAHA).

MAHA je hemolytická porucha, ktorá sa môže prejavovať fragmentáciou erytrocytov, anémiou a trombocytopéniou. U niektorých z týchto pacientov sa navyše pozorovala hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), zvýšenie hladín kreatinínu a neurologické symptómy. Všetky tieto nálezy boli reverzibilné po ukončení liečby bevacizumabom a sunitinib malátom (pozri Hypertenzia, Proteinúria, PRES v časti 4.4).

Kombinácialiečbysplatinoualeboliečbounabázetaxánov(pozričasti4.4a4.8)
Zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie s alebo bez závažnej neutropénie (vrátane úmrtí) bol hlásený hlavne u pacientov liečených platinou alebo na báze taxánov pri liečbe NSCLC a mBC.

Rádioterapia
Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania rádioterapie a bevacizumabu neboli stanovené.

EGFR monoklonálne p r otilátky v kombinácii s chemoterapeutickými režimami s bevacizumabom Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. EGFR monoklonálne protilátky sa nemajú podávať pri liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (mCRC) v kombinácii s chemoterapeutickou schémou, ktorá obsahuje bevacizumab. Výsledky randomizovaných štúdií fázy III, PACCE a CAIRO-2 u pacientov s mCRC naznačujú, že užívanie anti-EGFR monoklonálnych protilátok panitumumabu v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom a cetuximabu v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom, je spojené so znížením PFS a/alebo OS, a so zvýšenou toxicitou v porovnaní s bevacizumabom a samotnou chemoterapiou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby (a až do 6 mesiacov po liečbe).

Gravidita
O používaní bevacizumabu u gravidných žien nie sú žiadne údaje z klinických štúdií. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). O IgG je známe, že prechádza placentou a predpokladá sa, že bevacizumab inhibuje angiogenézu v plode, čo môže spôsobiť závažné poruchy (defekty) pri pôrode, ak sa podáva počas gravidity. V post-registračných sledovaniach boli zaznamenané prípady abnormálít plodu u žien liečených bevacizumabom samotným alebo
v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8.). Bevacizumab je
kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3)

Dojčenie
Nie je známe, či sa bevacizumab vylučuje do ľudského mlieka. Keďže IgG z matky prechádza do materského mlieka a bevacizumab môže poškodiť rast a vývin dojčaťa (pozri časť 5.3), ženy musia prerušiť dojčenie počas liečby a nesmú dojčiť najmenej šesť mesiacov po poslednej dávke bevacizumabu.

Fertilita
Štúdie toxicity pri opakovanej dávke u zvierat ukázali, že bevacizumab môže mať nepriaznivý vplyv na fertilitu žien (pozri časť 5.3). V klinickom skúšaní fázy III s adjuvantnou liečbou pacientov s kolorektálnym karcinómom podštúdia s premenopauzálnymi ženami preukázala vyšší výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania v skupine s bevacizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po vysadení liečby bevacizumabom sa u väčšiny pacientov funkcia ovárií obnovila. Dlhodobé účinky liečby bevacizumbom na fertilitu nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bevacizumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu boli pri užívaní bevacizumabu hlásené prípady somnolencie (nadmerná ospalosť) a straty vedomia (pozri Tabuľku 1 v časti 4.8). Ak sa u pacientov vyskytnú príznaky, ktoré ovplyvňujú ich zrak alebo koncentráciu, alebo ich schopnosť reagovať, musia byť upozornení na to, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým nedôjde k ustúpeniu príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil bevacizumabu sa zakladá na údajoch od viac ako 5. 700 pacientov s
rôznymi malignitami, ktorí boli v rámci klinických štúdií liečení prevažne bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou.

K najzávažnejším nežiaducim reakciám patrili:
• Gastrointestinálne perforácie (pozri časť 4.4).
• Krvácanie vrátane pľúcneho krvácania/hemoptýzy, ktorá je častejšia u pacientov

• s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pozri časť 4.4).
• Arteriálna tromboembólia (pozri časť 4.4).

K najčastejšie pozorovaným nežiaducim reakciám v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí dostávali
bevacizumab, patrila hypertenzia, únava alebo asténia, hnačka a bolesť brucha.

Analýzy údajov o klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt hypertenzie a proteinúrie pri liečbe
bevacizumabom je pravdepodobne závislý od dávky.

Súhrnný zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú zaradené do nasledovných kategórií frekvencií: veľmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľky 1 a 2 uvádzajú nežiaduce reakcie spojené s použitím bevacizumabu v kombinácii s rôznymi
chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách, podľa MedDRA triedy orgánových systémov.

Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie podľa frekvencie u ktorých bolo stanovené, že majú príčinnú
súvislosť s bevacizumabom:
• na základe porovnania frekvencie výskytu prípadov zaznamenaných medzi liečebnými skupinami klinických štúdií (s rozdielom aspoň 10 % v porovnaní s kontrolnou skupinou, stupeň 1-5 podľa NCI-CTCAE, alebo s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou, stupeň 3-5 podľa NCI-CTCAE),
• v štúdiách bezpečnosti po registrácii lieku,
• v spontánnych hláseniach,
• v epidemiologických štúdiách/neintervenčných alebo observačných štúdiách,
• alebo na základe hodnotenia jednotlivých hlásení.

Tabuľka 2 uvádza frekvenciu závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce udalosti stupňa 3-5 podľa NCI-CTCAE s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických štúdií. V tabuľke 2 sú tiež zahrnuté nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné.

Do obidvoch tabuliek 1 a 2, kde to bolo možné, boli zahrnuté nežiaduce reakcie po registrácii lieku. Bližšie informácie o nežiaducich rekciách po registrácii lieku sú uvedené v tabuľke 3.

V nižšie uvedených tabuľkách sú nežiaduce reakcie na liek doplnené do príslušnej kategórie frekvencie podľa najvyššieho výskytu pozorovaného pri niektorej indikácii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Niektoré nežiaduce reakcie sú reakcie často pozorované pri použití chemoterapie, avšak bevacizumab
v kombinácii s chemoterapeutikami môže tieto reakcie zhoršiť. To zahŕňa napríklad syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie pri podávaní pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu alebo kapecitabínu a periférnu senzorickú neuropatiu pri podávaní paklitaxelu alebo oxaliplatiny, poruchy nechtov alebo alopéciu pri podávaní paklitaxelu a paronychium pri podávaní erlotinibu.

Trieda orgánových systémov (TOS) Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáma frekvencia Infekcie a nákazy Sepsa Absces b,d Celulitída Infekcia Infekcia močových ciest Nekrotizujú- ca fasciitídaa Poruchy krvi a lymfatického systému Febrilná neutropénia Leukopénia Neutropénia b Trombocytopénia Anémia Lymfopénia Poruchy imunitného systému Precitlivenosť , Reakcia na infúziua,b,d Poruchy metabolizmu a výživy Anorexia Hypomagnezémia Hyponatriémia Dehydratácia Poruchy nervového systému Periferna senzorická neuropatia b Dyzartria, Bolesť hlavy, Porucha vnímania chuti Cievna mozgová príhoda Synkopa Somnolencia Posteriórny reverzibilný encefalopa- tický syndróma,b,d Hyperten- zná encefalopa- tiaa Poruchy oka Poruchy oka, Zvýšená lakrimácia Poruchy srdca Kongestívne zlyhanie srdcab,d Supraventriku -lárna tachykardia Poruchy ciev Hypertenziab,d, Tromboembo- lizmus (venózny)b,d Arteriálny tromboemboli -zmus b,d Krvácanieb,d Hĺbková žilová trombóza Renálna trombotická mikroan- giopatiaa,b, aneuryzmy a arteriálne disekcie Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dušnosť Rinitída Epistaxa Kašeľ Pľúcne krvácanie/ Hemoptýzab,d, Embólia pľúc, Hypoxia Dysfóniaa Pľúcna hypertenziaa, Perforácia nosového septaa Poruchy gastrointestinálne-ho traktu Krvácanie z konečníka, Stomatitída, Zápcha, Hnačka Nevoľnosť Vracanie Bolesť brucha Gastrointesti- nálna perforáciab,d Intestinálna perforácia Ileus Obštrukcia čreva Rektovagináln a fistula d, e Gastrointesti- nálne poruchy Proktalgia Gastroin- testinálny vreda Poruchy pečene a žlčových ciest Perforácia žlčníkaa,b

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa frekvencie výskytu

Trieda orgánových systémov (TOS)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáma frekvencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Komplikácie hojenia ránb,d, Exfoliatívna dermatitída, Suchá koža, Zmena sfarbenia kože	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestéz ie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť kĺbov Myalgia	Fistulab,d Svalová slabosť Bolesť chrbta				Osteonekróza čeľustea,b Osteonekróza iná než mandibulárnaf
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúriab,d
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Zlyhanie ovárií b,c,d	Bolesť v panvovej oblasti
Vrodené ochorenia v rodinnej anamnéze a genetické poruchy						Abnormality plodua,b
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia, Únava Horúčka, Bolesť, Zápal slizníc	Letargia
Vyšetrenia	Zníženie telesnej hmotnosti

Ak sa udalosti zaznamenali v klinických štúdiách vo všetkých frekvenciách i v stupňoch 3-5 nežiaducich reakcií, najvyššia frekvencia výskytu sa pozorovala u pacientov. Údaje nie sú upravené vzhľadom na rôznu dĺžku trvania liečby.
a  Ďalšie informácie si pozrite v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené z obdobia po registrácii lieku
b  Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré popisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities -slovník medicínskej terminológie pre regulačné
aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
c  Na základe podštúdie NSABP C-08 s 295 pacientmi.
d  Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v odseku „Popis vybraných závažných nežiaducich reakcií“.
e  Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl
f  Pozorované len v pediatrickej populácii

Trieda orgánových systémov (TOS) Veľmi časté Časté Menej časté Zriedka- vé Veľmi zriedkavé Neznáma frekvencia Infekcie a nákazy Sepsa, Celulitída Abscesa,b, Infekcia Infekcia močových ciest Nekrotizujíca fasciitida c Poruchy krvi a lymfatického systému Febrilná neutropénia, Leukopénia, Neutropéniaa, Trombocytopénia Anémia Lymfopénia Poruchy imunitného systému Precitlive- nosť Reakcia na infúziu a,b,c Poruchy metabolizmu a výživy Dehydratácia Hyponatriémia Poruchy nervového systému Periférna senzorická neuropatiaa Cerebrovaskulárna príhoda, Synkopa, Ospalosť, Bolesť hlavy Posteriórny reverzibilný encefalopa- tický syndrome a,b,c Hypertenzná encefalo- patiac Poruchy srdca a srdcovej činnosti Kongestívne zlyhanie srdcaa,b, Supraventrikulárna tachykardia Poruchy ciev Hypertenziaa,b Arteriálna tromboembóliaa,b, Krvácaniea,b, Venózna tromboembólia a,b, Hĺbková žilová trombóza Renálna trombotická mikroangio- patia b,c, aneuryzmy a arteriálne disekcie Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Pľúcne krvácanie/ Hemoptýzaa,b, Pľúcna embólia, Epistaxa, Dyspnoe, Hypoxia Pľúcna hypertenzia c, Perforácia nosového septac Poruchy gastrointestinálne-ho traktu Hnačka, Nauzea, Vracanie Bolesť brucha Intestinálna perforácia, Ileus, Obštrukcia čreva, Rekto-vaginálna fistula c,d Porucha gastrointestinál- neho traktu, Stomatitída Proktalgia Gastrointe- stinálna perforáciaa,b Gastrointe- stinálny vred c Krvácanie z konečníka Poruchy pečene a žlčových ciest Perforácia žlčníka b,c Poruchy kože a podkožného tkaniva Komplikácie hojenia rána,b, Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie

Tabuľka 2: Závažné nežiaduce reakcie podľa frekvencie výskytu

Trieda orgánových systémov (TOS)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedka- vé	Veľmi zriedkavé	Neznáma frekvencia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Fistula a,b, Myalgia, Artralgia, Svalová slabosť Bolesť chrbta				Osteonekróza čeľuste b,c
Poruchy obličiek a močových ciest		Proteinúriaa,b,
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Bolesť v panvovej oblasti				Zlyhanie ováriía,b
Vrodené ochorenia v rodinnej anamnéze a genetické poruchy						Abnormality plodua,c
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia, Únava	Bolesť, Letargia, Zápal slizníc

V tabuľke 2 sú uvedené frekvencie nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce udalosti stupňa 3-5 podľa
NCI-CTCAE s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických štúdií. V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné.
Tieto klinicky významné nežiaduce reakcie boli hlásené v klinických štúdiách, ale účinky stupne 3-5 nespĺňajú hranicu rozdielu aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou. Do tabuľky 2 sú zahrnuté klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa
pozorovali len v období po registrácii lieku, a preto frekvencia ani stupeň NCI-CTCAE nie sú známe. Tieto klinicky významné
nežiaduce reakcie sú preto uvedené tabuľke 2 v stĺpci označenom „Neznáma frekvencia“.
a  Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré popisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities -slovník medicínskej terminológie pre regulačné
aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne
tromboembolické reakcie).
b  Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v odseku „Popis vybraných závažných nežiaducich reakcií“.
c  Ďalšie informácie si prečítajte v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené z obdobia po registrácii lieku“.
d  Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl

Popis vybraných závažných nežiaducich reakcií:

Gastrointestinálne (GI) perforácie a fistuly (p ozri ča sť 4 .4 )
Liečba bevacizumabom bola spojená so závažnými prípadmi gastrointestinálnej perforácie.

Gastrointestinálne perforácie boli hlásené v klinických skúšaniach s výskytom nižším ako 1 % u pacientov s alebo s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc s výskytom do 1,3% u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, s výskytom do 2,0 % u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek alebo u pacientov s ovariálnym karcinómom s výskytom do 2,7 % (vrátane gastrointestinálnej fistuly a abscesu) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
Z klinickej štúdie (štúdia GOG-0240) bolo u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice hlásených 3,2 % pacientov s GI perforáciami (všetkých stupňov), každý z nich mal v anamnéze predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti.

Výskyt týchto udalostí sa líšil v závislosti od druhu a závažnosti, od voľného vzduchu viditeľného na röntgenovom snímku brucha, ktorý vymizol bez liečby, až po perforáciu čreva s abdominálnym abscesom, ktorá sa skončila smrťou. V niektorých prípadoch bol prítomný základný intraabdominálny zápal zapríčinený buď gastrickým vredom, nekrózou nádoru, divertikulitídou alebo kolitídou spojenou s chemoterapiou.

Fatálny koniec bol hlásený približne v jednej tretine závažných prípadov gastrointestinálnych perforácií, čo predstavuje 0,2 % - 1 % všetkých pacientov liečených bevacizumabom.

V klinických skúšaniach s bevacizumabom boli hlásené gastrointestinálne fistuly (všetkých stupňov) s incidenciou do 2 % u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a karcinómom vaječníkov, menej často však boli hlásené u pacientov s inými typmi nádorov.

GI-vaginál ne fistuly v štú di i GOG -0240
V štúdii u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice bola incidencia GI-vaginálnych fistúl u pacientov liečených bevacizumabom 8,3 % a 0,9 % u pacientov v kontrolnej skupine, každý z nich mal v anamnéze predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti. Frekvencia GI –vaginálnych fistúl v skupine liečnej bevacizumabom + chemoterapiou bola vyššia u pacientov s rekurenciou v miestach, kde boli predtým ožarovaní (16,7 %), v porovnaní s pacientmibez predchádzajúceho ožarovania a/alebo bez rekurencie v mieste, kde boli predtým ožarovaní (3,6 %). V kontrolnej skupine, ktorá bola liečená iba chemoterapiou, bol výskyt v mieste ožiarenia 1,1 % oproti
0,8 % v mieste, ktoré nebolo ožiarené. U Pacientov, u ktorých sa vyvinula GI-vaginálna fistula, mohlo
tiež prísť k obštrukcii čriev a stav si vyžadoval chirurgický zákrok ako aj vytvorenie stómie.

Iné ako GI fistuly (p ozri ča sť 4 .4 )
Liečba bevacizumabom sa spájala so závažnými prípadmi fistúl vrátane reakcií, ktoré viedli k úmrtiu.

Z klinickej štúdie u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice (GOG- 0240) hlásilo 1,8% pacientov liečených bevacizumabom a 1,4% pacientov z kontrolnej skupiny iné ako gastrointestinálno-vaginálne, vezikálne fistuly alebo fistuly na ženskom pohlavnom ústrojenstve.

Menej časté (≥ 0,1 % až < 1 %) hlásenia fistúl, ktoré postihujú iné oblasti tela než gastrointestinálny trakt (napríklad bronchopleurálne, a biliárne fistuly) boli zaznamenané v celom rade indikácií. Fistuly boli hlásené tiež z post-marketingových skúseností.

Reakcie boli hlásené v rôznych časových obdobiach počas liečby v rozmedzí od jedného týždňa až po viac ako jeden rok od začiatku liečby bevacizumabom; väčšina reakcií sa prejavuje v prvých 6 mesiacoch liečby.

Hojenie rán (p ozri ča sť 4 .4)
Keďže bevacizumab môže mať nežiaduci vplyv na hojenie rán, pacienti do 28 dní po rozsiahlej operácii boli vylúčení z účasti v klinických skúšaniach fázy III.

V klinických skúšaniach metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu operáciu 28 až 60 dní pred začiatkom liečby bevacizumabom, nepozorovalo zvýšené riziko pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán. Zvýšený výskyt pooperačného
krvácania alebo komplikácií pri hojení rán vyskytujúcich sa v priebehu 60 dní po rozsiahlej operácii sa pozoroval, ak bol pacient liečený bevacizumabom v čase operácie. Výskyt sa pohyboval medzi 10 % (4/40) a 20 % (3/15).

Boli hlásené závažné komplikácie hojenia rán vrátane komplikácií v anastomóze, z ktorých niektoré
skončili fatálne.

V skúšaniach lokálne recidivujúceho a metastatického karcinómu prsníka sa komplikácie pri hojení rán
3.-5. stupňa pozorovali až u 1,1 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, v porovnaní s až 0,9 %
pacientov v kontrolných skupinách (NCI-CTCAE v.3).

V klinických skúšaniach s karcinómom vaječníkov sa pozorovali komplikácie hojenia rán 3. až 5. stupňa až u 1,8 % pacientov v skupine s bevacizumabom v porovnaní s 0,1 % v kontrolnej skupine
(NCI-CTCAE v.3).

Hypertenzia ( po zri  časť  4. 4)
V klinických skúšaniach sa, s výnimkou štúdie JO25567, pozoroval celkový výskyt hypertenzie (všetky stupne) až v 42,1 % v skupinách s bevacizumabom, v porovnaní s výskytom až v 14 % v kontrolných skupinách. Celková incidencia hypertenzie 3. a 4. stupňa v skupine NCI-CTC u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, bola v rozsahu od 0,4 % do 17,9 %. Hypertenzia 4. stupňa (hypertenzná kríza) sa vyskytla až u 1 % pacientov liečených bevacizumabom + chemoterapiou v porovnaní s až 0,2 % pacientov liečených samotnou rovnakou chemoterapiou.

V štúdii JO25567 boli všetky stupne hypertenzie pozorované u 77,3 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s erlotinibom ako prvolíniovú liečbu neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR, v porovnaní so 14,3 % pacientov, ktorí boli liečení samotným erlotinibom. Hyper- tenzia 3.stupňa sa vyskytla u 60 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s erlotinibom,
v porovnaní s 11,7 % pacientov liečených samotným erlotinibom. Hypertenzia 4. a 5. stupňa nebola
zaznamenaná.

Hypertenzia bola zvyčajne dostatočne zvládnutá perorálnymi antihypertenzívami, napríklad inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretikami a blokátormi kalciových kanálov. Hypertenzia v zriedkavých prípadoch viedla k ukončeniu liečby bevacizumabom alebo k hospitalizácii.

Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hypertenznej encefalopatie, niektoré z nich fatálne.

Riziko hypertenzie spojenej s bevacizumabom nekorelovalo so základnými charakteristikami pacienta,
so samotným ochorením alebo súčasne prebiehajúcou liečbou.

Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES) (p ozri časť 4 .4 )
U pacientov, ktorí sú liečení bevacizumabom, sa zaznamenali zriedkavé prípady rozvinutia prejavov
a príznakov, ktoré sú konzistentné s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou. Môže sa prejaviť ako záchvaty, bolesť hlavy, zmena mentálneho stavu, poruchy videnia alebo kortikálna slepota, spolu s hypertenziou alebo bez nej. Klinický prejav PRES je často nešpecifický a preto diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu, najlepšie MRI.

U pacientov s vyvinutým PRES sa odporúča včasné rozpoznanie symptómov s promptnou liečbou špecifických symptómov vrátane kontroly hypertenzie (ak súvisí so závažnou nekontrolovanou hypertenziou) súčasne s prerušením liečby bevacizumabom. Symptómy zvyčajne ustúpia alebo sa zlepšia v priebehu niekoľkých dní po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov sa vyskytovali niektoré neurologické následky. Bezpečnosť opakovanej liečby bevacizumabom u pacientov, ktorí mali v minulosti PRES, nie je známa.

V klinických skúšaniach sa zaznamenalo 8 prípadov PRES. Dva z ôsmych prípadov nemali rádiologické
potvrdenie MRI vyšetrením.

Proteinúria (po zri  časť  4. 4):
V klinických skúšaniach bola hlásená proteinúria u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v rozmedzí od 0,7 % do 54,7 %.

Závažnosť proteinúrie sa pohybovala od klinicky asymptomatickej, prechodnej, stopovej proteinúrie až po nefrotický syndróm, pričom vo väčšine prípadov išlo o proteinúriu 1. stupňa (NCI-CTCAE v.3). Proteinúria 3. stupňa bola hlásená až u 10,9 % liečených pacientov. Proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm) sa pozorovala až u 1,4 % liečených pacientov. Pred začiatkom liečby bevacizumabom sa odporúča vyšetrenie pacientov na proteinúriu. Vo väčšine klinických skúšaní viedli hodnoty proteínov
v moči ≥ 2 g/24 hod k pozastaveniu liečby bevacizumabom až do návratu hodnôt na < 2 g/24 hod.

Krvácanie (pozri časť 4.4)
V klinických skúšaniach sa pri všetkých indikáciách celkový výskyt udalostí spojených s krvácaním
3.-5. stupňa podľa (NCI-CTCAE v.3) pohyboval v rozmedzí od 0,4 % do 6,9 % u pacientov liečených
bevacizumabom v porovnaní s až 4,5 % pacientov v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Z klinického skúšania (GOG-0240) u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice boli hlásené reakcie krvácania 3. - 5. stupňa až u 8,3 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom, v porovnaní s mierou výskytu až do 4,6 %
u pacientov liečených paklitaxelom a topotekanom.

Hemoragické reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, v prvom rade súviseli s nádorovým
ochorením (pozri ďalej) a pozorovali sa tiež menšie krvácania do slizníc a kože (napr. epistaxa).

Krvácan ie spojené s nádorovým ochorením (p ozri ča sť 4 .4 )
Rozsiahle alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa pozorovalo predovšetkým v skúšaniach u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Možné rizikové faktory zahŕňajú histologický nález skvamóznych buniek, liečbu antireumatikami/protizápalovými substanciami, liečbu antikoagulanciami, predchádzajúcu rádioterapiu, liečbu bevacizumabom, aterosklerózu v predchádzajúcej anamnéze, lokalizáciu nádoru v centrálnej časti a kavitáciu nádorov pred alebo počas liečby. Jediné premenné, u ktorých sa dokázala štatisticky významná korelácia s krvácaním, boli liečba
bevacizumabom a histologický nález skvamóznych buniek. Pacienti s NSCLC so známym histologickým nálezom skvamóznych buniek alebo zmiešaného bunkového typu s histologickým nálezom prevažne skvamóznych buniek boli vylúčení z ďalších skúšaní, III. fázy, zatiaľ čo pacienti s neznámou histológiu boli do štúdií zaradení.

U pacientov s NSCLC okrem prevládajúceho histologického nálezu skvamóznych buniek, boli reakcie všetkých stupňov s frekvenciou až do 9,3 %, keď sú pacienti liečení bevacizumabom s chemoterapiou v porovnaní s až 5 % u pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Reakcie 3.-5. stupňa sa pozorovali až u 2,3 % pacientov liečených bevacizumabom s chemoterapiou v porovnaní s < 1 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (NCI-CTCAE v.3). Väčšie alebo masívne pľúcne
krvácanie/hemoptýza sa môže objaviť náhle a až dve tretiny závažných pľúcnych krvácaní mali smrteľné
následky.

U pacientov s kolorektálnym karcinómom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie, zahŕňajúce krvácanie z konečníka a melénu, a zhodnotilo sa ako krvácanie spojené s nádorovým ochorením.

Krvácanie spojené s nádorovým ochorením sa vyskytlo tiež v zriedkavých prípadoch u iných typov a miest nádorov vrátane prípadov krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) u pacientov s metastázami do CNS (pozri časť 4.4).

Výskyt krvácania do CNS u pacientov s neliečenými metastázami do CNS, ktorí dostávali bevacizumab, sa v randomizovaných klinických skúšaniach prospektívne nehodnotil. V exploračnej retrospektívnej analýze údajov získaných z 13 ukončených randomizovaných skúšaní u pacientov s rôznymi typmi nádorov sa zistilo, že ku krvácaniu do CNS (vo všetkých prípadoch 4. stupňa) došlo u 3
z 91 pacientov (3,3 %) s metastázami mozgu liečených bevacizumabom, v porovnaní s 1 prípadom (5. stupňa) pripadajúcim na 96 pacientov (1 %), ktorí nedostávali bevacizumab. V dvoch ďalších klinických štúdiách u pacientov s liečenými metastázami do mozgu (ktoré zahŕňali okolo 800 pacientov), bol v čase priebežnej analýzy bezpečnosti hlásený jeden prípad krvácania do CNS 2. stupňa pripadajúci na 83 jedincov liečených bevacizumabom (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).

Vo všetkých klinických skúšaniach sa mukokutánne krvácanie vyskytlo až u 50 % pacientov liečených bevacizumabom. Tieto prípady väčšinou zahŕňali epistaxu 1. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3, ktorá trvala menej ako 5 minút a ustúpila bez lekárskeho zásahu, pričom sa nevyžadovali žiadne zmeny v liečebnom režime s bevacizumabom. Klinické údaje bezpečnosti ukazujú, že incidencia malých krvácaní zo slizníc (napr. epistaxa) môžu byť závislé od dávky.

Menej často sa vyskytovalo menšie mukokutánne krvácanie na iných miestach, napríklad krvácanie ďasien alebo vaginálne krvácanie.

Tromboembólia (pozričasť4.4)
Arteriálna tromboembólia: U pacientov liečených bevacizumabom sa pri všetkých indikáciách pozoroval zvýšený výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod, infarktu myokardu, prechodných ischemických atakov a ďalších arteriálnych tromboembolických reakcií.

V klinických štúdiách bol celkový výskyt tromboembolických reakcií v rozsahu do 3,8 % v skupinách s bevacizumabom v porovnaní s 2,1 % v kontrolných skupinách s chemoterapiou. Fatálny koniec bol hlásený u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, v porovnaní s 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu. Cerebrovaskulárne príhody (vrátane prechodných ischemických atakov) boli hlásené až u 2,7 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s až
0,5 % pacientov liečených len chemoterapiou. Infarkt myokardu bol hlásený až u 1,4 % pacientov

liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s až 0,7 % pacientov liečených len
chemoterapiou.

V jednom klinickom skúšaní, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou, AVF2192g, boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí neboli kandidátmi pre liečbu irinotekanom. V tomto skúšaní sa arteriálne tromboembolické reakcie pozorovali u
11 % (11/100) pacientov v porovnaní s 5,8 % (6/104) v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Venózna tromboembólia: V klinických skúšaniach bol výskyt venóznych tromboembolických reakcií u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotnú kontrolnú chemoterapiu, podobný. Venózne tromboembolické udalosti zahŕňajú hĺbkovú žilovú trombózu, pľúcnu embóliu a tromboflebitídu.

V klinických skúšaniach bol pri všetkých indikáciách celkový výskyt venóznych tromboembolických
reakcií v rozsahu od 2,8 % do 17,3 % pacientov liečených bevacizumabom v porovnaní s 3,2 % až
15,6 % pacientov v kontrolných skupinách.

Venózne tromboembolické reakcie so závažnosťou 3.-5. stupňa (NCI-CTCAE v.3) boli hlásené až u
7,8 % pacientov liečených chemoterapiou a bevacizumabom v porovnaní až s 4,9 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (pri všetkých indikáciách, s výnimkou pretrvávajúceho, rekurentného alebo metastatického karcinómu krčku maternice).

Z klinického skúšania (GOG-0240) u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým
karcinómom krčku maternice boli hlásené venózne tromboembolické reakcie so závažnosťou
3.-5. stupňa až u 15,6 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou
v porovnaní až s 7,0 % pacientov liečených paklitaxelom a cisplatinou.

Pacienti, u ktorých došlo k venóznej tromboembolickej reakcii, môžu byť vystavení zvýšenému riziku jej opakovaného výskytu, ak dostávajú bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou oproti samotnej chemoterapii.

Kongestívne zlyhávanie srdca (CHF)
V klinických skúšaniach s bevacizumabom sa kongestívne zlyhávanie srdca (CHF) pozorovalo pri všetkých doposiaľ skúmaných indikáciách týkajúcich sa karcinómov, ale vyskytovalo sa predovšetkým u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. V štyroch klinických skúšaniach III. fázy (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) CHF stupňa 3 (NCI-CTCAE v.3) alebo vyššieho. CHF bolo hlásené až do 3,5 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s kontrolnými skupinami, kde bol výskyt do 0,9 %. U pacientov v klinickom skúšaní AVF3694g, ktorí dostávali antracyklíny súbežne s bevacizumabom, incidencia CHF stupňa 3 alebo vyššieho pre príslušné skupiny s bevacizumabom a pre kontrolné skupiny bola podobná incidencii v iných klinických skúšaniach s metastatickým karcinómom prsníka: 2,9 % v skupine antracyklín + bevacizumab a 0 % v skupine antracyklín + placebo. Okrem toho v klinickom skúšaní AVF3694g incidencia CHF akéhokoľvek stupňa bola podobná medzi skupinami antracyklín + bevacizumab (6,2 %) a antracyklín + placebo (6,0 %).

Po primeranej liečbe sa u väčšiny pacientov s mBC, u ktorých došlo k rozvoju CHF počas klinických skúšaní zmiernili symptómy a/alebo sa zlepšila funkcia ľavej komory.

Z väčšiny klinických skúšaní s bevacizumabom boli pacienti s už existujúcim CHF triedy II-IV podľa NYHA (New York Heart Association) vylúčení, a preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o riziku CHF v tejto populácii.

Predošlá expozícia antracyklínom a/alebo predošlé ožarovanie hrudnej steny môžu byť možné rizikové
faktory vzniku CHF.

Zvýšený výskyt CHF sa pozoroval v klinickom skúšaní u pacientov s difúznym veľkobunkovým
B-lymfómom, keď dostávali bevacizumab s kumulatívnou dávkou doxorubicínu vyššou ako 300 mg/m2.

Toto klinické skúšanie fázy III porovnávalo rituximab/cyklofosfamid/doxorubicín/vinkristín/prednizón (R-CHOP) plus bevacizumab s R-CHOP bez bevacizumabu. Kým výskyt CHF bol u oboch skupín vyšší ako výskyt pozorovaný predtým v súvislosti s liečbou doxorubicínom, miera bola vyššia v skupine s R- CHOP plus bevacizumab. Tieto výsledky naznačujú, že starostlivé klinické sledovanie s primeraným hodnotením srdcových funkcií sa má zvážiť u pacientov vystavených kumulatívnym dávkam doxorubicínu vyšším ako 300 mg/m2 v kombinácii s bevacizumabom.

 Reakcie z p re citliveno sti/re akcie n a in fú ziu ( po zri časť 4. 4 a n ižšie uveden é Po stmarketing ové
skúsenosti)
V niektorých klinických skúšaniach u pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou boli v porovnaní so samotnou chemoterapiou častejšie hlásené anafylaktické a anafylaktoidné reakcie. V niektorých skúšaniach s bevacizumabom bol výskyt týchto reakcií častý (až
5% pacientov liečených bevacizumabom).

Infekcie
Z klinického skúšania (GOG-0240) u pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice boli hlásené infekcie 3.-5. stupňa závažnosti až u 24 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom v porovnaní saž 13 % pacientov liečených paklitaxelom a topotekanom.

Ovariálne zlyhanie/fertilita (pozričasti4.4a4.6)
V NSABP C-08, v klinickom skúšaní fázy III s bevacizumabom v adjuvantnej liečbe u pacientov s kolorektálnym karcinómom, sa u 295 premenopauzálnych žien hodnotil výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania, definovaného ako amenorea trvajúca 3 alebo viac mesiacov, FSH hladina
≥ 30 mIU/ml a negatívny tehotenský test sérového ß-HCG. Nové prípady ovariálneho zlyhania sa zaznamenali u 2,6 % pacientov v skupine s mFOLFOX-6 v porovnaní s 39 % v skupine mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení liečby bevacizumabom sa funkcia ovárií obnovila u 86,2 % týchto
hodnotených žien. Dlhodobé účinky liečby bevacizumabom na fertilitu nie sú známe.

Laboratórne odchýlky:
S liečbou bevacizumabom môže byť spojený znížený počet neutrofilov, bielych krviniek a prítomnosť bielkovín v moči.

Vo všetkých klinických skúšaniach sa nasledovné laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) vyskytli u pacientov liečených bevacizumabom s aspoň 2 % rozdielom v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami: hyperglykémia, znížená hladina hemoglobínu, hypokaliémia, hyponatriémia, znížený počet bielych krviniek, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Klinické skúšania preukázali, že dočasné zvýšenie hodnôt kreatinínu v sére (v rozmedzí 1,5-1,9 násobku oproti východiskovým hodnotám) s proteinúriou aj bez proteinúrie, je spojené s používaním bevacizumabu. Pozorované zvýšenie sérového kreatinínu nebolo spojené s vyššou incidenciou
klinických prejavov poruchy funkcie obličiek u pacientov liečených bevacizumabom.

Ďalšie osobitné skupiny populácie

 St arší  p acien ti
V randomizovaných klinických skúšaniach bol vek > 65 rokov spojený so zvýšeným rizikom výskytu arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod (CVA), prechodných ischemických atakov (TIA) a infarktu myokardu (MI). Ďalšie reakcie, ktoré sa pozorovali s vyššou frekvenciou u pacientov nad 65 rokov boli leukopénia a trombocytopénia; 3.-4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) a všetky stupne neutropénie, hnačky, nevoľnosť, bolesti hlavy a únava v porovnaní s pacientmi vo
veku ≤ 65 rokov, keď boli títo pacienti liečení bevacizumabom (pozri časti 4.4 a 4.8, Tromboembólia). V
jednom klinickom skúšaní bol výskyt hypertenzie ≥ 3. stupňa dvojnásobne vyšší u pacientov vo veku
> 65 rokov ako v mladšej skupine (< 65 rokov). V štúdii u pacientov s rekurentným karcinómom vaječníkov rezistentným na platinu bola tiež hlásená alopécia, zápal sliznice, periférna senzorická neuropatia, proteinúria a hypertenzia a ich výskyt bol minimálne o 5 % vyšší v skupine CT+BV u

pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených bevacizumabom v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 65 rokov
liečených bevacizumabom.
U starších pacientov (> 65 rokov) liečených bevacizumabom sa nepozorovalo zvýšenie výskytu iných reakcií vrátane gastrointestinálnej perforácie, komplikácií pri hojení rán, kongestívneho zlyhávania srdca a krvácania v porovnaní s pacientami vo veku ≤ 65 rokov, liečenými bevacizumabom.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu nebola u detí mladších ako 18 rokov stanovená.

V štúdii BO25041, v ktorej bol bevacizumab pridaný k pooperačnej rádioterapii (RT) so súbežne a adjuvantne podávaným temozolomidom u pediatrických pacientov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym, infratentoriálnym, cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (high-grade glióm), bol jeho bezpečnostný profil porovnateľný s profilom u dospelých pacientov s inými typmi nádorov liečených bevacizumabom.

V štúdii BO20924, kde bol bevacizumab podávaný súbežne so štandardnou liečbou v liečbe metastatického rabdomyosarkómu a sarkómu mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu, bol bezpečnostný profil u detí liečených bevacizumabom porovnateľný s profilom u dospelých liečených bevacizumabom.

Bevacizumab nie je schválený na použitie u pacientov mladších než 18 rokov. V správach z publikovanej literatúry boli u pacientov mladších než 18 rokov liečených bevacizumabom hlásené prípady osteonekrózy v inej lokalizácii než mandibulárnej.

Postmarketingová skúsenosť

Trieda orgánových systémov (TOS) Reakcie (frekvencia*) Infekcie a nákazy Nekrotizujúca fasciitída, zvyčajne sekundárna pri komplikáciách hojenia rán, pri gastrointestinálnej perforácii alebo pri vytvorení fistuly (zriedkavo) (pozri tiež časť 4.4) Poruchy imunitného systému Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu (nie je známa); súbežne s ďalšími možnými príznakmi: dyspnoe/ťažkosti s dýchaním, návaly horúčavy/sčervenanie/vyrážka, hypotenzia alebo hypertenzia, znížené nasýtenie krvi kyslíkom, bolesť na hrudníku, stuhnutosť a nauzea/vracanie (pozri tiež časť 4.4 Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu) Poruchy nervového systému Hypertenzná encefalopatia (veľmi zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4 a Hypertenzia v časti 4.8) Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES) (zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4) Poruchy ciev Renálna trombotická mikroangiopatia, ktorá sa môže klinicky prejavovať ako proteinúria (nie je známa) a alebo bez súbežného použitia sunitinibu. Ďalšie informácie o proteinúrii pozri v časti 4.4 a Proteinúria v časti 4.8. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Perforácia nosového septa (nie je známa) Pľúcna hypertenzia (nie je známa) Dysfónia (časté)

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené z obdobia po registrácii lieku

Trieda orgánových systémov (TOS)	Reakcie (frekvencia*)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálny vred (nie je známa)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Perforácia žlčníka (nie je známa)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Prípady osteonekrózy čeľuste (ONJ) boli hlásené u pacientov liečených bevacizumabom, z ktorých väčšina sa vyskytla u pacientov, ktorí mali zistené rizikové faktory pre ONJ, zvlášť u pacientov, ktorí boli liečení intravenóznymi bisfosfonátmi a/alebo mali v anamnéze zubné ochorenie, ktoré vyžaduje invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4)
	Prípady osteonekrózy v inej lokalizácii než mandibulárnej boli pozorované v pediatrickej populácii liečenej bevacizumabom (pozri časť 4.8. Pediatrická populácia).
Vrodené pozuchy, ochorenia v rodinnej anamnéze a genetické poruchy	Prípady abnormálít plodu u žien liečených bevacizumabom samotným alebo v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.6.)

* ak je uvedená, frekvencia pochádza z údajov z klinickej štúdie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia testovaná dávka u ľudí (20 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenózne každé 2 týždne) bola u
niekoľkých pacientov spojená so silnou migrénou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C07

Aybintio je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmusúčinku
Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor vaskulogenézy a angiogenézy, čím inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamické ú činky
Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatickej choroby bola
inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

 Meta stat ick ý karcinó m h rub ého  čreva  al ebo  kon ečníka (mCRC)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade
metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluoropyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi režimami chemoterapie:

• AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas 4
týždňov 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).
• AVF0780g: V kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas 6 týždňov
8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).
• AVF2192g: V kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas 6 týždňov 8-týždňového cyklu
(Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie
irinotekanom.

Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích schémach v kombinácii s FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan
a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom
5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov neliečených bevacizumabom.

• ML18147: Bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie chemoterapie obsahujúcej irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia oxaliplatiny alebo irinotekanu v prvej línii liečby.

AVF2107g
Toto bola III. fáza randomizovanej, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka.
813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientami dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Výber pacientov bol v skupine 3 ukončený, pretože ako bolo vopred špecifikované, bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL už bola stanovená a posúdená ako prijateľná. Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov; celkový stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov hodnota

1 a u 0,4 % pacientov hodnota 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie bevacizumabu k IFL viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na celkovú dobu prežitia sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane pacientov, u ktorých bol definovaný vek, pohlavie, stav výkonnosti, miesto primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a dĺžka metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g

	AVF2107g
	Skupina 1 IFL + Placebo	Skupina 2 IFL + bevacizumaba
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	15,6	20,3
95 % IS	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Hazard ratiob	0,660 p-hodnota = 0,00004
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	6,2	10,6
Hazard ratio	0,54 p-hodnota < 0,0001
Celková miera odpovede
Pomer (%)	34,8	44,8
	p-hodnota = 0,0036

a 5 mg/kg, každé 2 týždne
b  Vzhľadom na kontrolnú skupinu

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bola stredná hodnota celkového prežívania 18,3 mesiacov a stredná hodnota prežívania bez progresie ochorenia bola 8,8 mesiacov.

AVF2192g
Toto bola II. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri
ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5- FU/FA + placebo
a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne). Liečba pokračovala až
do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou.

AVF0780g
Toto bola II. fáza randomizovaného kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo
bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu.
71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab
(5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientami dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab
(10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. Primárnym výsledkom

skúšania bola miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu
5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g, skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s
5-FU/FA-chemoterapiou, sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Výsledky účinnosti skúšaní AVF0780g a AVF2192g

	AVF0780g			AVF2192g
	5- FU/FA	5-FU/FA + bevacizumaba	5-FU/FA + bevacizumaba	5-FU/FA + placebo	5-FU/FA + bevacizumab
Počet pacientov	36	35	33	105	104
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95 % IS				10,35 – 16,95	13,63 – 19,32
Hazard ratioc	-	0,52	1,01		0,79
p-hodnota		0,073	0,978		0,16
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Hazard ratio		0,44	0,69		0,5
p-hodnota	-	0,0049	0,217		0,0002
Celková miera odpovede
Pomer (percentá)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95 % IS	7,0 − 33,5	24,4 − 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
p-hodnota		0,029	0,43		0,055
Dĺžka odpovede
Medián (mesiace)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
25–75 percent (mesiace)	5,5 − NR	6,1 − NR	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

a  5 mg/kg každé 2 týždne
b  10 mg/kg každé 2 týždne
c  Vzhľadom na kontrolnú skupinu
NR = Nedosiahlo sa

NO16966
Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a i.v. oxaliplatinou (XELOX), alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5- fluóruracilu a i.v. oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (časť I), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4) a z následnej časti s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 so 4 skupinami (časť II), v ktorej boli pacienti náhodne zaradení do štyroch liečebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V časti II bola liečba pridelená dvojito
zaslepeným spôsobom vzhľadom k bevacizumabu.

V časti II skúšania bolo do každej zo 4 liečebných skupín randomizovaných približne 350 pacientov.

Tabuľka 6. Liečebné režimy v skúšaní N016966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Dávkovacia schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	oxaliplatina leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h	oxaliplatina v 1. deň leukovorín v 1. a 2. deň 5-fluóruracil i.v. bolus/ infúzia, vždy v 1. a 2. deň
	placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne
XELOX alebo XELOX + bevacizumab	oxaliplatina kapecitabín	130 mg/m2 i.v. 2 h 1000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	oxaliplatina v 1. deň kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasleduje 1 týždeň bez liečby)
	placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolusová injekcia podaná ihneď po leukovoríne

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka prežívania bez progresie ochorenia. V tomto
skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba s FOLFOX-4 a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX-4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele boli splnené:

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní pre zaradenie do štúdie.

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat, ITT) pacientov (tabuľka 7).

Sekundárne analýzy prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS), ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), ktorý sa zhoduje so štatisticky významným prínosom zisteným v súhrnnej analýze.

Tabuľka 7. Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT
populácia, skúšanie NO16966)

Cieľový ukazovateľ (mesiace)	FOLFOX-4 alebo XELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 alebo XELOX + bevacizumab (n = 699)	p-hodnota
Primárny cieľový ukazovateľ
Medián PFS**	8,0	9,4	0,0023
Hazard ratio (97,5 % IS)a	0,83 (0,72-0,95)
Sekundárne cieľové ukazovatele
Medián PFS (počas liečby)**	7,9	10,4	< 0,0001
Hazard ratio (97,5 % IS)	0,63 (0,52-0,75)
Celková miera odpovede (posúdenie skúšajúcim lekárom)**	49,2 %	46,5 %
Medián celkového prežívania*	19,9	21,2	0,0769
Hazard ratio (97,5 % IS)	0,89 (0,76-1,03)

* Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007
** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006
a  Vzhľadom na kontrolnú skupinu

V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4 bol medián prežívania bez progresie 8,6 mesiacov u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiacov u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89; 97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s
XELOX, 7,4 mesiacov oproti 9,3 mesiacom, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.

Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiacov u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiacov u
pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4, HR = 0,94;
97,5 % SI = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s
XELOX, 19,2 mesiacov oproti 21,4 mesiacom, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-hodnota = 0,0698.

ECOG E3200
Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5- fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a i.v. oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách,
ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovacia schéma ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii). Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní bez progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + b e vacizumab a
Počet pacientov	292	293
Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	10,8	13,0
95 % IS	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
Hazard ratiob	0,751 (p-hodnota = 0,0012)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,5	7,5
Hazard ratio	0,518 (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Miera	8,6 %	22,2 %
	(p-hodnota < 0,0001)

a 10 mg/kg raz za 2 týždne
b vzhľadom na kontrolnú skupinu

Nezistil sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie bez progresie ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

ML18147
Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po chemoterapii obsahujúcej bevacizumab v prvej línii.

Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1:1 v priebehu 3 mesiacov po ukončení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Randomizovaných bolo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).

ML18147 chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu + bevacizumaba Počet pacientov 410 409

Tabuľka 9. Výsledky účinnosti zo skúšania ML18147 (ITT populácia)

Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	9,8	11,2
Hazard ratiob (95 % interval spoľahlivosti)	0,81(0,69, 0,94) (p-hodnota = 0,0062)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,1	5,7
Hazard ratio (95 % interval spoľahlivosti)	0,68 (0,59, 0,78) (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede
Pacienti zahrnutí do analýzy	406	404
Miera	3,9 %	5,4 %
	(p-hodnota < 0,3113)

a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne

Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie. Miera objektívnej odpovede
bola nízka v obidvoch terapeutických skupinách a rozdiel nebol významný.

V štúdii E3200 sa podávala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg u pacientov, ktorí nedostávali predtým bevacizumab, zatiaľ čo v štúdii ML 18147 sa podávala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli preliečení bevacizumabom. Porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti z týchto 2 štúdií je limitované rozdielmi v oboch štúdiách, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom podávaní bevacizumabu a režimoch chemoterapie. Dávka ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázala štatisticky významný prínos na OS (HR
0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68 v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov stupňa 3-5 v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

Metastatický karcinóm prsníka (mBC)

Na preskúmanie liečebného účinku bevacizumab podľa merania primárneho „endpointu“ PFS
v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické
skúšania III. fázy. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo v obidvoch
klinických skúšaniach.

Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie:

• Štúdia E2100 (paklitaxel)
• Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516)
• Štúdia AVF3694g (kapecitabín)
• Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84).

Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie.

ECOG E2100
Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne recidivujúceho alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre lokálne recidivujúce alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m2 podávaných 1 hodinu formou i.v. infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných formou i.v. infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia.

Adjuvantná terapia taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny stav (2 %), a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom, alebo sa u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení.

V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné prerušenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci štúdie. Primárnym „endpointom“ tomto skúšaní bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho bolo vykonané aj nezávislé hodnotenie primárneho „endpointu“. Výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10  Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

Prežívanie bez progresie
	Hodnotenie skúšajúcim*		Nezávislé hodnotenie
	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/bevacizu mab (n = 368)	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/bevacizu mab (n = 368)
Medián PFS (mesiace)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95 % IS)	0,421 (0,343; 0,516)		0,483 (0,385; 0,607)
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)
	Hodnotenie skúšajúcim		Nezávislé hodnotenie
	paklitaxel (n = 273)	paklitaxel/bevacizu mab (n = 252)	paklitaxel (n = 243)	paklitaxel/bevacizu mab (n = 229)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	23,4	48,0	22,2	49,8
p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001

* primárna analýza

Celkové prežívanie (Overall Survival, OS)
	paklitaxel (n = 354)	paklitaxel/bevacizumab (n = 368)
Medián OS (mesiace)	24,8	26,5
HR (95 % IS)	0,869 (0,722; 1,046)
p-hodnota	0,1374

Klinická prospešnosť bevacizumabu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných vopred
špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov(ER)).

AVF3694g
Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou plus placebom ako liečby prvej línie u pacientov s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka.

Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacienti dostávali buď chemoterapiu plus bevacizumab alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel), liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín / cyklofosfamid, epirubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil /doxorubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil / epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. bevacizumab alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne.

Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a liek (bevacizumab alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní bevacizumab spolu so širokým spektrom liekov druhej línie.

Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom; 2) u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom.
Primárnym “endpointom” klinického skúšania bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny “endpoint“ bol hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC).

Výsledky štúdie AVF3694g z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska času prežívania bez progresie ochorenia a miery odpovede pre skupiny kapecitabínu s placebom alebo Aybintiom sú uvedené v tabuľke 11. Výsledky z exploračnej analýzy celkového prežívania, do ktorých je zaradených aj ďalších 7 mesiacov predĺženého sledovania (približne 46% pacientov zomrelo), sú tiež uvedené. Percento pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + bevacizumab.

Tabuľka 11  Výsledky účinnosti v štúdii AVF3694g: kapecitabína a bevacizumab/placebo (kap +

Čas prežívania bez progresie ochoreniab Hodnotenie skúšajúceho lekára Hodnotenie nezávislej komisie(IRC) kap + pl (n = 206) kap + bevacizumab (n = 409) kap + pl (n = 206) kap + bevacizumab (n = 409) Medián PFS (mesiace) 5,7 8,6 6,2 9,8 Hazard ratio oproti skupine s placebom (95 % IS) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) p-hodnota 0,0002 0,0011 Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)b kap + pl (n = 161) kap + bevacizumab (n = 325) % pacientov s objektívnou odpoveďou 23,6 35,4 p-hodnota 0,0097

bevacizumab/pl)

Celkové prežívanieb
HR (95 % IS)	0,88 (0,69, 1,13)
p-hodnota (exploračná)	0,33

a  1 000 g/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé tri týždne
b  Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto
pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.

V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje pre liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli takmer zhodné s výsledkami primárneho PFS.

 Nemalo bu nkový  karcin óm  pľ úc  ( NSCL C)

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovali v skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599 s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704 preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne a 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za
3 týždne, zvýšili prežívanie bez progresie ochorenia a mieru celkovej odpovede.

E4599
Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré sledovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala bevacizumab pridaný k chemoterapii na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m2 a karboplatinu AUC=6,0; oba intravenóznou infúziou) (PC) v deň 1 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenóznou infúziou deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení bevacizumabom +karboplatinou + paklitaxelom pokračovali v liečbe bevacizumabom v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do dvoch ramien.

Z pacientov, ktorí dostávali liečbu počas skúšania, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7-12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu.

Primárny cieľ skúšania bola dĺžka prežívania. Výsledky sú v tabuľke 12.

Skupina 1 karboplatina/ paklitaxel Skupina 2 karboplatina/ paklitaxel + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týždne Počet pacientov 444 434

Tabuľka 12  Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

Celkové prežívanie
Medián (mesiace)	10,3	12,3
Hazard ratio	0,80 (p = 0,003) 95 % IS (0,69; 0,93)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace)	4,8	6,4
Hazard ratio	0,65 (p< 0,0001) 95 % IS (0,56; 0,76)
Celková miera odpovede
Miera (percentá)	12,9	29,0 (p< 0,0001)

V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu na celkové prežívanie menej výrazná v
podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704
Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie bevacizumabu III. fázy, kde bol bevacizumab pridaný k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu
80 mg/m2 intravenóznou infúziou v deň 1 a gemcitabín 1 250 mg/m2 intravenóznou infúziou v deň 1 a
8 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti i.v. infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v skupinách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukázali, že 94 % (277 / 296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov
(približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protinádorovými liekmi nešpecifikovanými v
protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13  Výsledky účinnosti v skúšaní BO17704

	cisplatina/gemcitabí n + placebo	cisplatina/gemcitabín + bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týždne	cisplatina/gemcita bín + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týždne
Počet pacientov	347	345	351
Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) Hazard ratio	6,1	6,7 (p = 0,0026) 0,75 [0,62;0,91]	6,5 (p = 0,0301) 0,82 [0,68;0,98]
Najlepšia celková miera odpovedea	20,1 %	34,1 % (p< 0,0001)	30,4 % (p=0,0023)

a  pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie

Celkové prežívanie
Medián (mesiace) Hazard ratio	13,1	13,6 (p = 0,4203) 0,93 [0,78; 1,11]	13,4 (p = 0,7613) 1,03 [0,86; 1,23]

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR v kombinácii s erlotinibom

JO25567
Štúdia JO25567 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy II, uskutočnená v Japonsku s cieľom posúdiť účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu pridaného k erlotinibu u pacientov s neskvamóznym NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR (delécia v exone 19 alebo mutácia L858R v exone 21), ktorí nedostali predtým systémovú liečbu na toto ochorenie, ak bolo v štádiu IIIB/IV alebo pri jeho recidíve.

Primárnym sledovaným parametrom bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival = PFS), ktoré sa hodnotilo nezávislým posúdením. Medzi sekundárne sledované parametre boli zahrnuté celkové prežívanie, podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu, podiel pacientov, u ktorých neprišlo k progresii (disease control rate), trvanie odpovede na liečbu a bezpečnosť.

Hodnotenie stavu mutácie EGFR bolo stanovené u každého pacienta pred jeho skríningovým vyšetrením,
154 pacientov bolo randomizovaných do skupín, ktoré dostávali buď erlotinib + bevacizumab (erlotinib
150 mg perorálne denne + bevacizumab 15 mg/kg i.v. každé 3 týždne) alebo erlotinib v monoterapii (150 mg perorálne denne) až do progresie ochorenia (PD) alebo neakceptovateľnej toxicity. V prípade, že neprišlo k progresii ochorenia, prerušenie jednej zložky študijnej liečby v skupine s erlotinibom + bevacizumabom neviedlo k prerušeniu ďalšej zložky študijnej liečby, tak ako to bolo stanovené v protokole.

Výsledky účinnosti v štúdii sú uvedené v Tabuľke 14.

Tabuľka 14 Výsledky účinnosti v štúdii JO25567

	Erlotinib N = 77#	erlotinib + bevacizumab N = 75#
PFS^ (mesiace) medián HR (95 % IS) p-hodnota	9,7	16,0
	0,54 (0,36; 0,79) 0,0015
Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu Podiel (n) p-hodnota	63,6 % (49)	69,3 % (52)
	0,4951
Celkové prežívanie* (mesiace) medián HR (95 % IS) p-hodnota	47,4	47,0
	0,81 (0,53;1,23) 0,3267

#  celkovo bolo randomizovaných 154 pacientov (stav spôsobilosti 0 alebo 1 hodnotený podľa škály ECOG). Napriek tomu 2 z randomizovaných pacientov ukončili účasť v štúdii pred užitím ktorejkoľvek študijnej liečby
^  zaslepené nezávislé hodnotenie (primárna analýza stanovená protokolom)
*  exploračná analýza: finálna analýza OS pri zbere údajov k 31. októbru 2017, približne 59 % pacientov zomrelo
IS: interval spoľahlivosti; HR: Hazard ratio/pomer rizika z nestratifikovanej Cox analýzy regresie; NR: (not reached)
=nedosiahnuté.

B ev acizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a v prvej línii liečby pokročilého a/alebo metastatického karcinómu obličiek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie III. fázy, zamerané na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-2a v prvej línii liečby mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo
stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. U pacientov s primárnym karcinómom obličky bola vykonaná nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej
počiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na 3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru na liečbu. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania, ako primárneho cieľového ukazovateľa,
o 2 mesiace však nebolo významné (HR=0,91). Vysoký podiel pacientov (približne 63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15  Výsledky účinnosti v skúšaní BO17705

	BO17705
	placebo + IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientov	322 327
Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) Hazard ratio 95 % IS	5,4 10,2 0,63 0,52; 0,75 (p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede (%) u pacientov s merateľným ochorením N Miera odpovede	289 306 12,8 % 31,4 % (p-hodnota < 0,0001)

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne
b  bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne

Celkovéprežívanie
Medián (mesiace)	21,3		23,3
Hazard ratio		0,91
95 % IS		0,76; 1,10
		(p-hodnota 0,3360)

Exploračný multivariantný Coxov regresný model využívajúci spätnú selekciu premenných naznačil
silnú súvislosť medzi nasledujúcimi východiskovými prognostickými faktormi a prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti

v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických miest, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k hodnote hazard ratio 0,78 (95 % IS [0,63;0,96], p = 0,0219), ktorá svedčí o 22 % znížení rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a založenej na miere prežívania bez progresie ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. U 131 pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU, bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po 18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938
Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie II. fázy skúmajúce bevacizumab
10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumab;u v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. Celkovo bolo randomizovaných na liečbu
104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za
2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom 150 mg denne. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS
8,5 oproti 9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom) alebo času do progresie ochorenia príznakov (HR = 1,172; p =
0,5076).

AVF0890
Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie II. fázy zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n=39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (n=37) alebo placebom
(n=40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (Hazard ratio, 2,55; p< 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie
ochorenia (Hazard ratio, 1,26; p=0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom
všetci dostávali bevacizumab v dávke 10 mg/kg; celková miera odpovede (overall response rate, ORR)
pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

 Ep iteliá ln y karcinó m vaječ ní kov, ka rcinó m fa llo piovej trub ice a primárn y perito neá ln y karcinó m

Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom.

GOG-0218
Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania bevacizumabu k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (štádiá IIIB, IIIC a IV podľa klasifikácie FIGO, verzia z roku1988) epiteliálnym karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom Fallopiovej trubice (FTC) alebo primárnym peritoneálnym karcinómom (PPC).

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami,

liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha
alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich troch skupín:

• Skupina CPP: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB15: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby
• Skupina CPB15+: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním bevacizumabu v monoterapii (15 mg/kg každé 3 týždne) až do 15 mesiacov liečby.

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku
bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne 50 % pacientov malo východiskové skóre GOG PS 0, 43 % malo GOG PS skóre 1 a 7 % malo GOG PS skóre 2. Väčšina pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP,'
15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Väčšina pacientov
mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15, 86 % v CPB15+). Celkovo približne
34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s výrazným reziduálnym ochorením, 40 % vo FIGO štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 % pacientov bolo v štádiu IV.

Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA 125 alebo symptomatického ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS.

U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16.

Prežívanie bez progresie 1 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623) Medián PFS (mesiace) 10,6 11,6 14,7 Hazard Ratio (95 % IS) 2 0,89 (0,78; 1,02) 0,70 (0,61; 0,81) p-hodnota 3, 4 0,0437 < 0,0001 Miera objektívnej odpovede 5 CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403) % pacientov s objektívnou odpoveďou 63,4 66,2 66,0

Tabuľka 16  Výsledky účinnosti z klinickej štúdie GOG-0218

p-hodnota		0,2341	0,2041
Celkové prežívanie 6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Medián OS (mesiace)	40,6	38,8	43,8
Hazard Ratio (95 % IS) 2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
p-hodnota 3		0,2197	0,0641

1  Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred
progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2  Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaný pomer rizika.
3  Jednostranná log-rank p-hodnota
4  Za podmienky hranice p-hodnoty 0,0116.
5  Pacienti s merateľným ochorením na začiatku.
6  Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov.

Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné:

• Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu
CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,71 (95 % IS:
0,61-0,83, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s
mediánom PFS 10,4 mesiacov v CPP skupine a 14,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT)
preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,52-0,75, jednostranná long-rank hodnota
< 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12 mesiacov v CPP skupine a 18,2
mesiacov v CPB15+ skupine.

• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,50-0,77, jednostranná long-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 v CPP skupine a 19,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované
v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 17  Výsledky PFS1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3 CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216) Medián PFS (mesiace) 12,4 14,3 17,5 Hazard Ratio (95 % IS)4 0,81 (0,62; 1,05) 0,66 (0,50; 0,86) Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3 CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242) Medián PFS (mesiace) 10,1 10,9 13,9 Hazard Ratio (95 % IS)4 0,93 (0,77; 1,14) 0,78 (0,63; 0,96) Randomizovaní pacienti v štádiu IV CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165) Medián PFS (mesiace) 9,5 10,4 12,8

GOG-0218

Hazard Ratio (95 % IS)4

0,90 (0,70; 1,16)

0,64 (0,49; 0,82)

1  Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred
progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.
2  S výrazným reziduálnym ochorením.
3  3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4  Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

BO17707 (ICON7)
Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález svetlých buniek;
n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy, n = 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3). V tejto štúdii bola použitá klasifikácia štádií FIGO, verzia z roku1988.

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich dvoch skupín:

• Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne
• Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3
týždne spolu s bevacizumabom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) po dobu 12 mesiacov (bevacizumab sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak liečba začala v priebehu 4 týždňov od chirurgického zákroku alebo v prvom cykle, ak liečba začala neskôr ako 4 týždne po chirurgickom zákroku).

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo viac a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG PS 2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), po ktorom nasleduje PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium I (9 %
a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinickej štúdie slabo diferencované (stupeň 3) (NCI-CTCAE v.3) primárne nádory. Incidencia každého histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej liečenej skupine mala serózny adenokarcinóm histologického typu.

Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu po dobu 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS.

Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18.

Prežívanie bez progresie Medián PFS (mesiace)2 CP (n= 764) 16,9 CPB7,5+ (n = 764) 19,3

Tabuľka 18  Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)

Hazard Ratio (95 % IS)2	0,86 [0,75; 0,98] (p-hodnota = 0,0185)
Miera objektívnej odpovede1
	CP (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Miera odpovede	54,9 %	64,7 %
	(p-hodnota = 0,0188)
Celkové prežívanie3
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Medián (mesiace)	58,0	57,4
Hazard Ratio (95 % IS)	0,99 [0,85; 1,15] (p-hodnota = 0,8910)

1  U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie
2  Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
3  Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,7 % pacientov s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov
31. marec 2013.

Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov február
2010 preukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95 % IS: 0,68-0,91, dvojstranná long-rank hodnota
0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiacov v CP skupine a 18,3 mesiacov v CPB7,5+ skupine.

Analýzy podskupiny PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 19. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 19  Výsledky PFS1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie
BO17707 (ICON7)

Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3
	CP (n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Medián PFS (mesiace)	17,7	19,3
Hazard Ratio (95 % IS)4		0,89 (0,74; 1,07)
Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3
	CP (n = 154	CPB7,5+ (n = 140)
Medián PFS (mesiace)	10,1	16,9
Hazard Ratio (95 % IS)4		0,67 (0,52; 0,87)
Randomizovaní pacienti v štádiu IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Medián PFS (mesiace)	10,1	13,5
Hazard Ratio (95 % IS)4		0,74 (0,55; 1,01)

1  Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.
2  S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho.
3  5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.
4  Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Recidivujúci karcinóm vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu sa sledovali v troch klinických skúšaniach fázy III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) s rôznymi populáciami pacientov
a chemoterapeutickými režimami.

• AVF4095g hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.
• GOG-0213 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.
• MO22224 hodnotilo účinnosť bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu.

AVF4095g
Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania bevacizumabu
k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii bevacizumabom až
do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom.

Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov, primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou > 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu a ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Celkovo bolo 484 pacientov s merateľným ochorením randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie:
• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s placebom každé
3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity
• karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s bevacizumabom
(15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity

Primárny koncový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie vychádzajúce z posúdenia skúšajúceho pomocou modifikácie RECIST 1,0. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, celkové prežívanie a bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa.

Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 20.

Prežívanie bez progresie Posúdenie skúšajúceho posúdenie IRC Placebo+ C/G (n = 242) Bevacizumab + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) Bevacizumab + C/G (n = 242) Cenzurované pre NPT Medián PFS (mesiace) 8,4 12,4 8,6 12,3 Hazard Ratio (95 % IS) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613] p –hodnota <0,0001 <0,0001

Tabuľka 20  Výsledky účinnosti z klinickej štúdie AVF4095

Necenzurované pre NPT
Medián PFS (mesiace)	8,4*	12,4*	8,6	12,3
Hazard Ratio (95 % IS)	0,484 [0,388, 0,605]*		0,451 [0,351, 0,580]
p –hodnota	<0,0001*		<0,0001
Miera objektívnej odpovede
	Posúdenie skúšajúceho		posúdenie IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
% pacientov s objektívnou odpoveďou	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
p –hodnota	<0,0001		<0,0001
Celkové prežívanie**
	Placebo+ C/G (n = 242)		Bevacizumab + C/G (n = 242)
Medián OS (mesiace)	32,9		33,6
Hazard Ratio (95 % IS)	0,952 [0,771; 1,176]
p-hodnota	0,6479

Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná
v tabuľke 21.

Tabuľka 21  Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy

	Posúdenie skúšajúceho
Čas od poslednej liečby platinou do recidívy	Placebo+ C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
6- 12 mesiacov (n=202)
Medián	8,0	11,9
Hazard Ratio (95 % IS)	0,41 (0,29 -0,58)
> 12 mesiacov (n=282)
Medián	9,7	12,4
Hazard Ratio (95 % IS)	0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213
Štúdia GOG-0213 bolo randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy III, v ktorom sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu bez predchádzajúcej chemoterapie v liečbe recidívy. Neboli aplikované žiadne exklúzne kritériá pre predchádzajúcu anti-angiogénnu liečbu. Štúdia hodnotila účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine + paklitaxelu a následné podávanie bevacizumabu ako samostatnej liečby až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity v porovnaní s liečbou karboplatina + paklitaxel.

Celkovo bolo 673 pacientov randomizovaných rovnakým pomerom do dvoch nasledujúcich skupín
liečby:

• Skupina s CP: karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 i.v.) každé 3 týždne počas 6 až
8 cyklov.
• Skupina CPB: karboplatina (AUC5), paklitaxel (175 mg/m2 i.v.) a súbežne podávaný bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týždne) podávaný samostatne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Väčšina pacientov v oboch skupinách s CP (80,4 %) a v skupine s CPB (78,9 %) boli belosi. Medián
veku bol v skupine s CP 60,0 roka a v skupine s CPB 59,0 roka. Väčšina pacientov (CP: 64,6 %;
CPB: 68,8 %) bola vo veku < 65 rokov. Väčšina pacientov v oboch skupinách liečby mala východiskové skóre GOG PS 0 (82,4 % v CP; 80,7 % v CPB) alebo 1 (16,7 % v CP; 18,1 % v CPB). Východiskové skóre GOG PS 2 bolo hlásené u 0,9 % pacientov v skupine CP a u 1,2 % pacientov v skupine s CPB.

Primárny cieľový ukazovateľ bolo celkové prežívanie (OS). Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky sú uvedené v tabuľke 22.

Tabuľka 22  Výsledky účinnosti 1,2 zo štúdie GOG-0213

Primárny cieľový ukazovateľ
Celkové prežívanie (OS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
Medián OS (mesiace)	37,3	42,6
Hazard ratio (95 % IS) (eCRF)a	0,823 [IS: 0,680; 0,996]
p-hodnota	0,0447
Hazard ratio (95 % IS) (registračný formulár)b	0,838 [IS: 0,693; 1,014]
p-hodnota	0,0683
Sekundárny cieľový ukazovateľ
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
Medián PFS (mesiace)	10,2	13,8
Hazard ratio (95 % IS)	0,613 [IS: 0,521; 0,721]
p-hodnota	<0,0001

1 Finálna analýza 2 Hodnotenie tumoru a odpovede na liečbu stanovili skúšajúci použitím kritérií GOG RECIST (Revidovaná verzia odporúčaní na hodnotenie tumorov RECIST (verzia 1.1). Eur J Cancer. 2009;45: 228Y247).

a Hazard ratio sa odhadovalo pomocou Coxového modelu proporčného rizika stratifikovaného podľa dĺžky obdobia bez liečby platinou pred zaradením do štúdie, podľa eCRF (elektronická verzia Case Report Form) a sekundárne podľa chirurgického debulkingu nádoru s odpoveďou Áno/Nie (Áno=randomizovaný podstúpiť cytoredukciu alebo randomizovaný nepodstúpiť cytoredukciu; Nie= nevhodný adept alebo nesúhlasil s cytoredukciou). b stratifikovaný podľa trvania obdobia bez liečby pred zaradením do tejto štúdie podľa registračného formulára a stavu sekundárneho chirurgického debulkingu Áno/Nie.

Skúšanie dosiahlo primárny cieľ zlepšenia OS. Liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumabom do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity znamenala, podľa údajov získaných z eCRF, klinicky a štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s liečbou karboplatinou a paklitaxelom samotným.

MO22224
Štúdia MO22224 hodnotila bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Táto štúdia bola dizajnovaná ako otvorená, randomizovaná štúdia fázy III s dvoma skupinami hodnotiaca bevacizumab plus chemoterapiu (CT+BV) oproti samotnej chemoterapii (CT).
Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 361 pacientov a bola im podávaná chemoterapia (paklitaxel, topotekan alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)) buď samotná, alebo v kombinácii s bevacizumabom:

• Skupina s CT (samotná chemoterapia):

• Paklitaxel 80 mg/m2 vo forme 1 hodinu trvajúcej i.v. infúzie v 1., 8., 15. a 22. deň každé
4 týždne.
• Topotekan 4 mg/m2 vo forme 30 minút trvajúcej i.v. infúzie v 1., 8. a 15. deň každé 4
týždne. Alternatívne sa mohla podať dávka 1,25 mg/m2 počas 30 minút v 1. - 5. deň každé
3 týždne.
• PLD 40 mg/m2 vo forme i.v. infúzie s rýchlosťou 1 mg/min iba v 1. deň každé 4 týždne. Po
1. cykle sa liečivo mohlo podávať vo forme 1 hodinu trvajúcej infúzie.
• Skupina s CT+BV (chemoterapia plus bevacizumab):
• Zvolená chemoterapia bola kombinovaná s bevacizumabom 10 mg/kg i.v. raz za 2 týždne (alebo s bevacizumabom 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa použil v kombinácii s topotekanom 1,25 mg/m2 v 1. - 5. deň každé 3 týždne).

Pacienti vhodní pre zaradenie do štúdie mali epiteliálny karcinóm vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárny peritoneálny karcinóm, ktorý progredoval v priebehu < 6 mesiacov od predchádzajúcej liečby platinou pozostávajúcej z minimálne 4 cyklov liečby s platinou. Pacienti mali mať očakávané prežitie
≥ 12 týždňov a pred zaradením do štúdie nesmeli mať rádioterapiu panvy alebo brucha.
Väčšina pacientov mala štádium ochorenia FIGO IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch skupinách mala stav výkonnosti (performance status-ECOG PS) 0 (CT: 56,4 % oproti CT+BV: 61,2 %). Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7 % a 5,0% v skupine CT, a 29,8 % a 9,0 % v skupine CT+BV. Informácie o rase sú k dispozícii u 29,3 % pacientov a takmer všetci sú belosi. Medián veku pacientov bol 61,0 (rozsah 25–84) rokov. Celkovo 16 (4,4 %) pacientov bolo vo veku > 75 rokov. Pomer prerušenia liečby vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 % v skupine CT a 43,6 % v skupine CT+BV (väčšina nežiaducich účinkov bola 2. alebo 3. stupňa) a medián času do ukončenia liečby bol
5,2 mesiaca v skupine CT+BV v porovnaní s 2,4 mesiacom v skupine CT.
Pomer prerušenia liečby pacientov vo veku ≥ 65 rokov vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 % v skupine CT a 50 % v skupine CT+BV. Hazard Ratio pre prežívanie bez progresie bol 0,47 (95 % IS:
0,35, 0,62) v skupine pacientov < 65 rokov a 0,45 (95 % IS: 0,31, 0,67) v skupine pacientov vo veku
≥ 65 rokov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia a sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali počet objektívnych odpovedí na liečbu a celkové prežívanie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 23.

Primárny cieľový ukazovateľ Prežívanie bez progresie ochorenia* CT (n = 182) CT+BV (n = 179) Medián (mesiace) 3,4 6,7 Hazard ratio (95 % IS) 0,379 [0,296; 0,485] p-hodnota < 0,0001 Sekundárne cieľové ukazovatele Počet objektívnych odpovedí na liečbu** CT (n = 144) CT+BV (n = 142) % pacientov s objektívnou odpoveďou na liečbu 18 (12,5 %) 40 (28,2 %) p-hodnota 0,0007 Celkové prežívanie (záverečná analýza)*** CT (n = 182) CT+BV (n = 179) Medián OS (mesiace) 13,3 16,6 Hazard Ratio (95 % IS) 0,870 [0,678; 1,116]

Tabuľka 23  Výsledky účinnosti zo štúdie MO22224

p-hodnota 0,2711
Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy.
* Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 14. november 2011.
** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.
*** Záverečná analýza celkového prežívania sa uskutočnila po zaznamenaní 266 úmrtí, čo predstavuje 73,7 % zaradených pacientov.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi s recidivujúcim ochorením rezistentným na platinu, ktorí boli liečení samotnou chemoterapiou (paklitaxel, topotekan alebo PLD), sa u pacientov, ktorí boli liečení bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za
2 týždne (alebo 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa používal v kombinácii s topotekanom v dávke
1,25 mg/m2 v 1. - 5. deň každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v liečbe bevacizumabom až do progresie ochorenia alebo do prejavov neprijateľnej toxicity, dosiahlo štatisticky významné zlepšenie PFS. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie a OS analýzy v jednotlivých kohortách podľa chemoterapie (paklitaxel, topotekan alebo PLD) sú zhrnuté v tabuľke 24.

Tabulka 24:  Exploratívne analýzy prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) podľa
kohort chemoterapie

	Chemoterapia	Chemoterapia+ bevacizumab
Paklitaxel	n=115
Medián PFS (mesiace)	3,9	9,2
Hazard ratio (95 % IS)	0,47 [0,31; 0,72]
Medián OS (mesiace)	13,2	22,4
Hazard ratio (95 % IS)	0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan	n=120
Medián PFS (mesiace)	2,1	6,2
Hazard Ratio (95 % IS)	0,28 [0,18; 0,44]
Medián OS (mesiace)	13,3	13,8
Hazard Ratio (95 % IS)	1,07 [0,70; 1,63]
PLD	n=126
Medián PFS (mesiace)	3,5	5,1
Hazard Ratio (95 % IS)	0,53 [0,36; 0,77]
Medián OS (mesiace)	14,1	13,7
Hazard Ratio (95 % IS)	0,91 [0,61; 1,35]

 Karcin óm  krčku ma ternice

GOG-0240
Účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekan) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice sa hodnotila v randomizovanej, 4-skupinovej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy III GOG-0240.

Celkovo bolo randomizovaných do skupín 452 pacientov, kde dostávali:

• Paklitaxel 135 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo
forme i.v. infúzie v 2. deň, každé 3 týždňe; alebo
Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme
i.v. infúzie v 2. deň; alebo
Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodín v 1.deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme
i.v. infúzie v 1.deň

• Paklitaxel 135 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 24 hodín v 1.deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme
i.v. infúzie v 2.deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme i.v. infúzie v 2.deň; alebo
Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodín v 1.deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme i.v. infúzie v 2.deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme i.v. infúzie v 2.deň 2; alebo
Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodín v 1.deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme
i.v. infúzie v 1.deň 1 plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme i.v. infúzie v 1. deň

• Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan 0,75mg/m2 vo
forme i.v. infúzie počas 30 minút v 1.-3. deň

• Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme i.v. infúzie počas 3 hodím v 1.deň a topotekan 0,75mg/m2vo vo
forme i.v. infúzie počas 30 minút v 1.-3.deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme i.v.infúzie v
1.deň

Pacienti, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčku maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú terapiu a tiež nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Priemerný vek v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu bol 46,0 rokov (rozpätie: 20-83) a 48,0 rokov (rozpätie : 22-85) v skupine užívajúcej chemoterapiu + bevacizumab; s 9,3 % pacientov v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 7,5 % pacientov v skupine užívajúcej chemoterapiu+ bevacizumab, ktoré boli vo veku nad 65 rokov.

Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belochov (80,0 %
v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 75,3 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine samotnej chemoterapie a 69,6 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab), mala pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6 % v skupine samotnej chemoterapie a
82,8 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab), mala 1-2 metastatické ložiská (72 % skupine samotnej chemoterapie a 76,2 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2
% v skupine samotnej chemoterapie a 56,4 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab) a neužívali platinu v období ≥ 6 mesiacov (72,5 % v skupine samotnej chemoterapie a 64,4 % v skupine chemoterapia+ bevacizumab).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Sekundárny cieľový ukazovateľ zahŕňal prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej a následnej analýzy liečby bevacizumabom a porovnanie druhov liečby v štúdii sú zobrazené v uvedenom poradí v Tabuľke 25 a Tabuľke 26.

Chemotherapia (n=225) Chemotherapia + bevacizumab (n=227) Primárny cieľový ukazovateľ Celkové prežívanie– primárna analýza6 Medián (mesiace)1 12,9 16,8 Hazard ratio [95 % IS] 0,74 [0,58; 0,94] (p-hodnota5 = 0,0132) Celkové prežívanie– následná analýza7 Medián (mesiace)1 13,3 16,8 Hazard ratio [95 % IS] 0,76 [0,62, 0,94] (p-hodnota5,8 = 0.0126)

Tabuľka 25  Výsledky účinnosti liečby bevacizumabom zo štúdie GOG-0240

Sekundárny cieľový ukazovateľ
Prežívanie bez progresie– primárna analýza6
Medián PFS (mesiace)1	6,0	8,3
Hazard ratio [95 % IS]	0,66 [0,54; 0,81] (p-hodnota5 <0,0001)
Najlepšia celková odpoveď– primárna analýza6
Miera odpovede2	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
95 % IS pre mieru odpovede3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8 %; 52,1 %]
Rozdiel v miere odpovede	11,60 %
95 % IS pre rozdiel v miere odpovede4	[2,4 %; 20,8 %]
p-hodnota (Chi-kvadrát Test)	0,0117

1  Kaplan-Meierov odhad
2  Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR alebo PR; percento bolo
vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie
3  95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearson-Clopper
4  Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt za použitia metódy Hauck-Anderson
5  log-rank test (stratifikovaný)
6  Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú
7  Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7.marec 2014
8  zobrazené p-hodnoty majú výlučne popisný charakter

Tabuľka 26  Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa druhu liečby

Porovnanie liečby	Iný faktor	Celkové prežívanie – primárna analýza1 Hazard Ratio (95 % IS)	Celkové prežívanie – následná analýza2 Hazard Ratio (95 % IS)
bevacizumab vs. bez bevacizumabu	Cisplatina+paklitaxel	0,72 (0,51; 1,02) (17,5 vs. 14,3 mesiacov; p = 0,0609)	0,75 (0,55; 1,01) (17,5 vs. 15,0 mesiacov; p = 0,0584)
	Topotekan+paklitaxel	0,76 (0,55; 1,06) (14,9 vs. 11,9 mesiacov; p = 0,1061)	0,79 (0,59; 1,07) (16,2 vs.12,0 mesiacov; p = 0,1342)
Topotekan+paklitaxel vs. cisplatina+ paklitaxel	bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61) (14,9 vs. 17,5 mesiacov; p = 0,4146)	1,15 (0,85; 1,56) (16,2 vs. 17,5 mesiacov; p = 0,3769)
	bez bevacizumabu	1,13 (0,81; 1,57) (11,9 vs. 14,3 mesiacov; p = 0,4825)	1,08 (0,80; 1,45) (12,0 vs. 15,0 mesiacov; p = 0,6267)

1  Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12.december 2012 a bola považovaná za konečnú.
2  Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7.marec 2014 a všetky zobrazené p-hodnoty
majú výlučne popisný charakter

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bevacizumabom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdoidného tumoru a tumorov zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu tumoru a tumorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov), karcinómu krčku maternice a tela maternice.

Glióm vysokého stupňa malignity (High-grade glióm)
Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách u celkovo 30 detí vo veku
> 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity.

V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytómom [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom [stupeň III]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) dva týždne a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125-
350 mg/m2) jedenkrát každé dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu rovnako ako ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 s WHO stupňom IV, 9 so stupňom III) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom (125 mg/m²) každé 2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a 2 čiastočné odpovede (MacDonaldove kritériá).

V randomizovanej štúdii II. fázy (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku
≥ 3 roky do <18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho, v dávke 10mg/kg i.v. každé
dva týždne.

Štúdia nedosiahla primárny cieľový ukazovateľ preukázať významné predĺženie EFS (prežívanie bez udalostí) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T alebo so samostatným RT/T (HR = 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (investigátormi hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samotným RT/T.

Pridanie bevacizumabu k RT/T nepreukázalo v štúdii BO25041 klinický prínos u 60 hodnotiteľných pacientov v detskom veku s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG). (Pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Sarkóm mäkkého tkaniva
V randomizovanej štúdii II. fázy (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov, vo veku viac ako 6 mesiacov a menej ako 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu, liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba IVADO /IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom a cyklofosfamidom) a bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne
18 mesiacov. V čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny cieľový ukazovateľ EFS (prežívanie bez udalostí), podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel medzi dvoma skupinami liečby s HR (Hazard Ratio) 0,93 (95 % IS : 0,61; 1,41; p-hodnota = 0,72). Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR (miera odpovede cieľového ukazovateľa) 18 % (IS: 0,6 %; 35,3 %) medzi dvoma skupinami liečby v malom počte pacientov s hodnotiteľným tumorom
na začiatku liečby, ktorí mali potvrdenú odpoveď na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby a to
nasledovne: 27/75 pacientov (36,0 %; 95 % IS: 25 %, 47,9 %) v skupine s chemoterapiou a
34/63 pacientov (54,0 %; 95 % IS: 40,9 %; 66, 6 %) v skupine s bevacizumabom a chemoterapiou. Pre sekundárny cieľový ukazovateľ celkového prežívania (OS) nebol dostupný dostatočný počet údajov na vyhodnotenie. Definitívne závery o pomere prínosu a rizika nemôžu byť vyvodené.

Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných pacientov v detskom veku (vek od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s

metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu (informácie
o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

Výskyt nežiaducich udalostí, vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa, bol podobný v oboch skupinách liečby. V žiadnej skupine sa nevyskytol nežiaduci účinok, ktorý by viedol k úmrtiu; všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandarnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako i.v. infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou úvodnej infúzie 90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg.

Distribúcia
Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je v rozmedzí udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho objemu (Vp) bola
1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne s antineoplastickými
liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc (+ 20 %) ako pacientky.

Biotransformácia
Stanovenie metabolizmu bevacizumabu u králikov po jednej i.v. dávke 125I-bevacizumabu naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva u IgG molekuly, ktorá sa neviaže VEGF.
Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, to je hlavne proteolytický
telový katabolizmus, vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne na eliminácii obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia
Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky. Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž zvyčajne svedčia o závažnosti ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s priemernými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetikauzvláštnychskupínpacientov
Farmakokinetika u dospelých a pediatrických pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie vplyvu demografických charakteristík. U dospelých výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo farmakokinetike bevacizumabu vzhľadom na vek.

 Po ruch a  funkcie  ob ličiek
Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

 Po ruch a  funkcie  pečene
Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika bevacizumabu bola hodnotená u 152 detí, adolescentov a mladých dospelých (vo veku
7 mesiacov až 21 rokov, s hmotnosťou 5,9 kg až 125 kg) v 4 klinických štúdiách s použitím populačného farmakokinetického modelu. Farmakokinetické výsledky preukazujú, že klírens a distribučný objem bevacizumabu, ak sa štandardizujú podľa telesnej hmotnosti, pri znižujúcej sa expozícii s poklesom telesnej hmotnosti, je porovnateľný medzi pediatrickými a mladými dospelými pacientmi. Vek nebol pri farmakokinetike bevacizumabu dávaný do súvislosti pri posudzovaní telesnej hmotnosti.

Farmakokinetika bevacizumabu bola v štúdii BO20924 dobre popísaná populačným PK modelom
u 70 pediatrických pacientov (vo veku 1,4 až 17,6 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,6 kg až 77,5kg) a u 59 pacientov v štúdii BO25041 (vo veku 1 až 17 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,2 až 82,3kg). V štúdii BO20924 bola vo všeobecnosti expozícia bevacizumabu nižšia v porovnaní s typickými dospelými pacientmi pri rovnakej dávke. V štúdii BO25041 bola expozícia bevacizumabu v porovnaní
s typickými dospelými pri rovnakej dávke podobná. V oboch štúdiách sa expozícia bevacizumabu znižovala s poklesom telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách u opíc cynomolgus, ktoré trvali 26 týždňov, sa pozorovala dysplázia rastovej platničky u mladých zvierat s otvorenými rastovými platničkami, pri priemerných sérových koncentráciách bevacizumabu nižších ako sú očakávané terapeutické priemerné sérové koncentrácie u ľudí. U králikov bevacizumab inhiboval hojenie rán v dávkach nižších ako bola predpokladaná klinická dávka. Ukázalo sa, že účinky na hojenie rán sú úplne reverzibilné.
Štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu bevacizumabu neboli uskutočnené. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u zvierat na vyhodnotenie účinku na plodnosť. Avšak môže sa
očakávať nežiaduci účinok na plodnosť žien, pretože štúdie toxicity opakovanej dávky u zvierat dokázali inhibíciu dozrievania ovariálnych folikulov a pokles/absenciu žltého telieska a s tým spojený pokles hmotnosti vaječníkov a maternice, ako aj pokles počtu menštruačných cyklov.

Dokázalo sa, že bevacizumab je embryotoxický a teratogénny, keď sa podáva králikom. Pozorované účinky zahŕňali pokles v hmotnosti tela matky i plodu, zvýšený počet rezorpcií plodu a zvýšený výskyt špecifických celkových a skeletálnych malformácií plodu. Nežiaduci vplyv na plod sa pozoroval pri všetkých testovaných dávkach, pričom najnižšia dávka viedla k priemerným sérovým koncentráciám približne 3-krát vyšším ako u ľudí, ktorí dostávali 5 mg/kg každé 2 týždne. Informácie o malformáciách plodu pozorované v post-registračných sledovaniach sú uvedené v časti 4.6. Fertilita, gravidita a laktácia a 4.8. Nežiaduce účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trehalóza, dihydrát octan sodný, trihydrát kyselina octová polysorbát 20
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil roztokmi
glukózy (5 %).

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného produktu sa dokázala počas 48 hodín pri teplote od 2 °C do
30 °C v 0,9 % roztoku chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska treba produkt použiť ihneď. Ak sa produkt nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný užívateľ a za normálnych okolností by takéto uchovávanie nemalo prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C - 8 °C.
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 100 mg bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Aybintio má pripravovať zdravotník použitím aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita
pripravovaného roztoku.

Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť s injekčným roztokom chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku bevacizumabu sa má pohybovať v rozmedzí
1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Vo väčšine prípadov sa požadované množstvo Aybintia riedi s injekčným
roztokom 0,9 % chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo či
nezmenili farbu.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Aybintiom a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

Aybintio je iba na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10
2616 LR Delft
Holandsko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1454/001 – 100 mg/4 ml injekčná liekovka
EU/1/20/1454/002 – 400 mg/16 ml injekčná liekovka



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.