AVODART 0,5 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 30x0,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

o stanovení novej bazálnej hodnoty (pozri časť 5.1).

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu Avodartu. Ak lekári zvolia použitie bezpercentného PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú terapiu Avodartom, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa
Výsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko rakoviny prostaty, odhalili vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo. Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný. U mužov užívajúcich Avodart treba pravidelne vyhodnocovať riziko vzniku rakoviny prostaty, vrátane vyšetrovania PSA (pozri časť 5.1).
 
Vytekajúce kapsuly
Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a dospievajúci sa musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Porucha funkcie pečene
Dutasterid sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Dutasterid sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).

Neoplázia prsníkov
U mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh, bola hlásená rakovina prsníka. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek. V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

4.5 Liekové a iné interakcie

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:

Dutasterid je vylučovaný prevažne metabolizmom. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liekov, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový ustálený stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

V malej dvojtýždňovej štúdii (N=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie Avodartu je u žien kontraindikované.

Fertilita

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov (pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný žene, ktorá nosí mužský plod, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4). Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií jedincov užívajúcich Avodart 0,5 mg denne. Nie je známe, či bude mužský plod nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

Laktácia

Nie je známe, či sa u človeka dutasterid vylučuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamických vlastností dutasteridu sa neočakáva, že liečba dutasteridom naruší schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

AVODART AKO MONOTERAPIA

Nežiaduce účinky sa rozvinuli u približne 19% zo 2167 pacientov, ktorí užívali dutasterid v dvojročnej fáze III placebom kontrolovanej štúdie počas prvého roku liečby. Väčšina nežiaducich udalostí bola mierneho alebo stredne ťažkého stupňa a vyskytovala sa v reprodukčnom systéme. Počas ďalších 2 rokov sa v rozšírených otvorených štúdiách nepozorovala žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.

Nasledovná tabuľka uvádza nežiaduce účinky z kontrolovaných klinických štúdií a z postmarketingových skúseností. Uvedené nežiaduce účinky z klinických štúdií sú skúšajúcimi- posudzované udalosti súvisiace s liekom (s incidenciou väčšou alebo rovnakou ako 1%) s vyššou incidenciou u pacientov liečených dutasteridom oproti placebu počas prvého roku liečby. Nežiaduce udalosti po uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení, preto presná incidencia nie je známa.

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Orgánový systém	Nežiaduca reakcia	Incidencia z údajov klinickej štúdie
		Incidencia počas 1. roku liečby (n=2 167)	Incidencia počas 2. roku liečby (n=1 744)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia*	6,0 %	1,7 %
	Zmenené (znížené) libido*	3,7 %	0,6 %
	Poruchy ejakulácie*	1,8 %	0,5 %
	Ochorenia prsníkov+	1,3 %	1,3 %
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie zahŕňajúce ekzantém, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém	Incidencia odhadovaná z údajov po uvedení lieku na trh
		Neznáme
Psychické poruchy	Depresívna nálada	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza	Neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť a opuch semenníkov	Neznáme

^* Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.
⁺ zahŕňajú zväčšenie prsníkov a/alebo citlivosť prsníkov

AVODART V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Údaje zo štvorročnej štúdie CombAT porovnávajúcej dutasterid 0,5 mg (n=1623) a tamsulozín 0,4 mg (n=1611) jedenkrát denne podávaných samostatne a v kombinácii (n=1610) ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi - posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí, a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných v tejto skupine.

Nasledovné skúšajúcimi - posudzované nežiaduce udalosti súvisiace s liekom sa hlásili s incidenciou vyššou alebo rovnou 1% počas prvého roku liečby v štúdii CombAT; incidencia týchto udalostí počas štyroch rokov liečby je znázornená v tabuľke uvedenej nižšie:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Incidencia počas obdobia liečby
		1. rok	2. rok	3. rok	4. rok
	Kombináciaa (n)	(n=1 610)	(n=1 428)	(n=1 283)	(n=1 200)
	Dutasterid	(n=1 623)	(n=1 464)	(n=1 325)	(n=1 200)
	Tamsulozín	(n=1 611)	(n=1 468)	(n=1 281)	(n=1 112)
Poruchy nervového systému	Závraty
	Kombináciaa	1,4 %	0,1 %	< 0,1 %	0,2 %
	Dutasterid	0,7 %	0,1 %	< 0,1 %	< 0,1 %
	Tamsulozín	1,3 %	0,4 %	< 0,1 %	0 %
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Srdcové zlyhanie (kombinovaný termínb)
	Kombináciaa	0,2 %	0,4 %	0,2 %	0,2 %
	Dutasterid	< 0,1 %	0,1 %	< 0,1 %	0 %
	Tamsulozín	0,1 %	< 0,1 %	0,4 %	0,2 %
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov, Psychické poruchy, Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Impotenciac
	Kombináciaa	6,3 %	1,8 %	0,9 %	0,4 %
	Dutasterid	5,1 %	1,6 %	0,6 %	0,3 %
	Tamsulozín	3,3 %	1,0 %	0,6 %	1,1 %
	Zmenené (znížené libidoc
	Kombináciaa	5,3 %	0,8 %	0,2 %	0 %
	Dutasterid	3,8 %	1,0 %	0,2 %	0 %
	Tamsulozín	2,5 %	0,7 %	0,2 %	< 0,1 %
	Poruchy ejakuláciec
	Kombináciaa	9,0 %	1,0 %	0,5 %	< 0,1 %
	Dutasterid	1,5 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Tamsulozín	2,7 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Ochorenia prsníkovd
	Kombináciaa	2,1 %	0,8 %	0,9 %	0,6 %
	Dutasterid	1,7 %	1,2 %	0,5 %	0,7 %
	Tamsulozín	0,8 %	0,4 %	0,2 %	0 %

^a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg jedenkrát denne plus tamsulozín 0,4 mg jedenkrát denne.
^b Srdcové zlyhanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne zlyhanie srdca, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu
^c Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.

^d Zahŕňajú citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.

ĎALŠIE ÚDAJE

Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (pozri časť 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.

Pri používaní dutasteridu v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).

4.9. Predávkovanie

V štúdiách Avodartu boli dobrovoľníkom podávané jednorazové denné dávky dutasteridu až do
40 mg/deň (80-násobok terapeutickej dávky) po dobu 7 dní bez signifikantných znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne po dobu 6 mesiacov, neboli zaznamenané ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré boli pozorované pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre Avodart, a preto sa pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory testosterón-5-alfa-reduktázy.
ATC kód: G04C B02.

Dutasterid znižuje hladiny cirkulujúceho dihydrotestosterónu (DHT) inhibovaním izoenzýmov 5-alfa- reduktázy typu I aj typu II, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na DHT.

AVODART AKO MONOTERAPIA

Účinky na DHT/Testosterón:

Účinok denných dávok Avodartu na redukciu DHT je dávkovo-závislý a je pozorovaný do 1-2 týždňov (85% a 90% redukcia).

U pacientov s BPH liečených dutasteridom dávkou 0,5 mg/deň bolo priemerné zníženie v sérovom DHT 94% po 1 roku a 93% zníženie po 2 rokoch a priemerné zvýšenie v sérovom testosteróne bolo 19% po 1 aj po 2 rokoch.

Účinok na objem prostaty:

Signifikantné redukcie objemu prostaty boli detegované už po jednom mesiaci po zahájení liečby a redukcie pokračovali až do 24. mesiaca (p<0,001). Avodart viedol k priemernej redukcii celkového objemu prostaty o 23,6% (z bazálnych 54,9 ml na 42,1 ml) v 12. mesiaci v porovnaní s priemernou 0,5% redukciou (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Signifikantné (p<0,001) redukcie sa taktiež vyskytli v prechodnej zóne objemu prostaty už po jednom mesiaci a pokračovali až do 24. mesiaca, s priemernou redukciou v prechodnej zóne objemu prostaty o 17,8% (z bazálnych 26,8 ml na 21,4 ml) v skupine užívajúcej Avodart v porovnaní s priemerným zvýšením o 7,9% (z 26,8 mlna 27,5 ml) v skupine s placebom v 12. mesiaci. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých dvoch rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržiavalo aj počas ďalších 2 rokov otvorených predĺžených štúdií. Redukcia vo veľkosti prostaty viedla k zlepšeniu symptómov a znížila riziko AUR a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.

Klinické štúdie:

Avodart v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu ³30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5 – 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom-kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37% pacientov pôvodne randomizovaných k placebu a 40% pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71%) z 2 340 jedincov v predĺženej otvorenej štúdii dokončila ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov od Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Q_max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.
AUA-SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodov, zatiaľ čo skupina s Avodartom sa zlepšila o 3,2, 3,8 a 4,5 bodov. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Q_max (maximálny prietok moču):

Priemerná bazálna hodnota Q_max v štúdiách bola približne 10 ml/sekundu (normálny Q_max ³ 15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. a 1,7 a 2,0 ml/sek. v skupine s Avodartom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču a chirurgická intervencia

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2% oproti 1,8% v skupine s Avodartom (57% zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95% CI 30-73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR.

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1% v skupine s placebom a 2,2% v skupine s Avodartom (48% zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95% CI 33-109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Poruchy vlasov

Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy:

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné rozsahy TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5 – 5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné v liečbe placebom a aj v liečbe dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov:

V dvojročných klinických skúškach, ktoré poskytujú 3374 pacient-rokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4‑ročných klinických skúškach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacient‑rokov expozície dutasteridu a 5 027 pacient‑rokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka v žiadnej z liečebných skupín.

V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.

Účinky na mužskú fertilitu

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 pre dutasterid, n=23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23%, v objeme spermy 26% a v motilite spermií 18%, po prepočte na zmeny od bazálnych hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23% nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30%), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte spermií vyššie ako 90% od bazálnych hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

AVODART V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM

Avodart 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia Avodartu 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorí mali prostatu >30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5-10 ng/ml v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (štúdia CombAT). Približne 53% jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s Avodartom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Qmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s Avodartom aj tamsulozínom.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní s monoterapiou Avodartom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri Avodarte.'

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o ³ 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, infekcia močových ciest (UTI) a renálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

Parameter	Časový ukazovateľ	Kombinácia	Avodart	Tamsulozín
AUR alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BPH	Incidencia v 48. mesiaci	4,2	5,2	11,9a
Klinická progresia* (%)	48. mesiac	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (ml/sec)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Objem prostaty (ml)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmeny oproti východiskovej hodnote)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#	[Východisková hodnota] 48. mesiac (% zmeny oproti východiskovej hodnote)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Index dopadu (BII) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS otázka 8 (BPH - súvisiaca so zdravotným stavom) (jednotky)	[Východisková hodnota] 48. mesiac (Zmena oproti východiskovej hodnote)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny.
* Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o ³ 4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia.
# Meraný vo vybraných miestach štúdie (13 % randomizovaných pacientov)
a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci
b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti Avodartu v 48. mesiaci

Srdcové zlyhanie:

V štvorročnej štúdii BPH s Avodartom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu v kombinovanej skupine (14/1 610; 0,9 %) vyššia než v skupine s monoterapiou: Avodart (4/1 623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611; 0,6 %).

V samostatnej 4‑ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali Avodart v dávke 0,5 mg jedenkrát denne (30/4 105, 0,7 %) v porovnaní s jedincami, ktorí užívali placebo (16/4 126, 0,4 %). Post‑hoc analýza tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov, ktorí užívali Avodart a alfa‑blokátor súbežne (12/1 152, 1,0 %), v porovnaní s jedincami, ktorí užívali Avodart a neužívali alfa‑blokátor (18/2 953, 0,6 %), ktorí užívali placebo a alfa‑blokátor (1/1 399, < 0,1 %), alebo ktorí užívali placebo a neužívali alfa‑blokátor (15/2 727, 0,6 %) (pozri časť 4.4).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4‑ročnom porovnaní placeba a Avodartu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli u 6 706 jedincov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 jedincov stanovila diagnóza rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5 ‑ 6, 70 %).

Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom (n = 29, 0,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. ‑ 2. roku liečby bol počet jedincov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom (n = 17, 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18, 0,5 %) podobný. V 3. ‑ 4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s Avodartom (n = 12, 0,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú údaje o vplyve Avodartu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku rakoviny prostaty. Percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. ‑ 2. rok a 3. ‑ 4. rok) zhodné v skupine s Avodartom (0,5 % v každom časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, nižšie v priebehu 3. - 4. roku ako v priebehu 1. ‑ 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7 ‑ 10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).

V 4‑ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžiadané biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 pri Avodarte (n = 8, 0,5 %), pri tamsulozíne (n = 11, 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5, 0,3 %).

Súvislosť medzi Avodartom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60%. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Distribúcia

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5%). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65% ustálenej sérovej koncentrácie po 1 mesiaci a približne 90% po 3 mesiacoch.
Ustálené sérové koncentrácie (C_SS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Oddelenie dutasteridu zo séra do spermií bolo v priemere 11,5%.

Eliminácia

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný in vivo. In vitro je dutasterid metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylové metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň do ustáleného stavu, sa 1,0% až 15,4% (5,4% priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39%, 21%, 7% a 7% látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý v hodnote menej ako 5%). V ľudskom moči sú detegované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1% dávky).

Eliminácia dutasteridu je dávkovo-závislá a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanej dávke 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3-5 týždňov.

Staršie osoby

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu boli hodnotené u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50-69-ročných so skupinou starších ako 70-ročných.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. Menej ako 0,1%
ustálenej 0,5 mg dávky dutasteridu je však izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť 4.3). Keďže dutasterid sa vylučuje hlavne cez metabolizmus, očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi zo samičích potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný v spermiách človeka. Nie je pravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo postihnutý po transfere dutasteridu spermiami.


6. FARMACEUTICKÉ informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Monoglyceridy a diglyceridy oktánovej/dekánovej kyseliny
butylhydroxytoluén (E321).

Obal kapsuly:

želatína
glycerol
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
stredne nasýtené triacylglyceroly
lecitín (môže obsahovať sójový olej).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z nepriehľadného PVC/PVDC/Al filmu obsahujú 10 mäkkých želatínových kapsúl balených v obale s 10, 30, 50, 60 a 90 kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ Rozhodnutia o registrácii

Glaxo Group Limited,
980 Great West Road,
Brentford, Middlesex, TW8 9GS,
Spojené kráľovstvo


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0286/04-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3.12.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2013