ATORVASTATIN STADA 10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

cných látok uvedených v časti 6.1.
· s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových
transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt
· u gravidných a dojčiacich žien a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.6).
· liečených antivirotikami proti hepatitíde typu C glekaprevirom/pibrentasvirom

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyvy na pečeň
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby. Funkčné vyšetrenia pečene sa tiež majú vykonať u pacientov, u ktorých vzniknú akékoľvek prejavy alebo príznaky možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny transamináz, treba sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neznormalizujú. Pri pretrvávajúcom zvýšení hladín transamináz nad 3‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) sa má dávka atorvastatínu znížiť alebo liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má používať opatrne u pacientov, ktorí nadmerne požívajú alkohol a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post‑hoc analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu progredovať do rabdomyolýzy, čo je potenciálne fatálny stav charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínfosfokinázy (CK) (nad 10‑násobok ULN), do myoglobinémie a myoglobinúrie, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred začiatkom liečby
Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi na vznik rabdomyolýzy. Pred začatím liečby statínmi sa má hladina kreatínfosfokinázy stanoviť v nasledujúcich prípadoch:
· Porucha funkcie obličiek
· Hypotyreóza
· Pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení
· Pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi
· Pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo nadmerného požívania alkoholu
· Potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších pacientov (vek > 70 rokov), ak sú u nich prítomné iné predispozičné faktory na vznik rabdomyolýzy
· Stavy, kde sa môžu vyskytnúť zvýšené plazmatické koncentrácie, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a v osobitných skupinách pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2)

V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí starostlivo zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5‑násobok ULN), liečba sa nesmie začať.

Stanovenie hladín kreatínfosfokinázy
Hladiny kreatínfosfokinázy (CK) sa nemajú stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek možnej alternatívnej príčiny zvýšenia hladín CK, keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5‑násobok ULN), musí sa znovu stanoviť po 5 až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

Počas liečby
· Pacientov treba požiadať, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, najmä ak sú sprevádzané celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.
· Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa u neho stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (na viac ako 5‑násobok ULN), liečba sa musí ukončiť.
· Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené na £ 5‑násobok ULN.
· Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa znormalizujú, možno uvažovať o opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho statínu, a to za použitia najnižšej dávky a pri súčasnom dôkladnom sledovaní pacienta.
· Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky významnému zvýšeniu hodnôt CK (nad desaťnásobok ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi
Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje, keď sa atorvastatín podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú napríklad silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru, atď.). Riziko myopatie môže byť zvýšené aj pri súbežnom používaní gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, antivirotík na liečbu hepatitídy typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycínu, niacínu alebo ezetimibu. Ak je to možné, namiesto týchto liekov sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby.

Veľmi zriedkavo sa hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM) počas alebo po liečbe so statínmi, vrátane atorvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V prípadoch, keď je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Pre pacientov užívajúcich ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, sa odporúča nižšia počiatočná dávka atorvastatínu. V prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má podávať nižšia maximálna dávka atorvastatínu a u týchto pacientov sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je systémové použitie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, sa liečba statínmi má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kyselinu fusidovú so statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť v súvislosti s vývojom v pediatrickej populácii nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Intersticiálna choroba pľúc
Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). Medzi jej prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že u pacienta vznikla intersticiálna choroba pľúc, musí sa liečba statínmi ukončiť.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.
 
Pomocné látky
Atorvastatin STADA obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Atorvastatin STADA obsahuje sodík. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre proteín multiliekovej rezistencie 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) a proteín rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ktoré môžu limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens (pozri časť 5.2).Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko môže byť zvýšené aj pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré môžu potenciálne indukovať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časti 4.3 a 4.4).

Inhibítory cytochrómu CYP3A4
Ukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výraznému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie dole). Ak je to možné, nemajú sa súbežne podávať silné inhibítory CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol,niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV‑proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky a majú sa brať do úvahy maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie bolo pozorované pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie, ktoré hodnotili účinok amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín, neboli robené. Obidva lieky amiodarón i verapamil sú známymi inhibítormi CYP3A4 a súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenie expozície atorvastatínu. Preto by mala byť zvážená nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov pri súbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP3A4. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie po začatí liečby alebo pri úprave dávky inhibítora.

Induktory cytochrómu CYP 3A4
Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Kvôli duálnemu mechanizmu účinku rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra OATP1B1 hepatálneho vychytávania), odporúča sa súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom, keďže oneskorenie podania atorvastatínu po podaní rifampicínu je spojené so signifikantným znížením plazmatických koncentrácii atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a ak je súbežné podávanie nevyhnutné, u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť.

Inhibítory transportérov
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môže zvyšovať systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibítorov transportérov hepatálneho vychytávania na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa zníženie dávky a u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej
Použitie fibrátov v monoterapii je občas spojené s postihnutím svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť zvýšené súčasným užívaním derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie liečebného účinku a pacient musí byť starostlivo sledovaný (pozri časť 4.4).

Ezetimib
Použitie ezetimibu v monoterapii je spojené s postihnutím svalov, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť preto zvýšené súčasným užívaním ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta.

Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %) pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolestipolu väčší než pri podávaní oboch liečiv v monoterapii.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).

Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Kolchicín
Pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolchicínom boli hlásené prípady myopatie, hoci interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom zatiaľ neboli uskutočnené, preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní atorvastatínu spolu s kolchicínom.

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín
Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu mierne zvýšilo rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacientov užívajúcich digoxín treba náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva
Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretindrónu a etinylestradiolu.

Warfarín
V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo užívajúcich warfarín súbežné podanie 80 mg atorvastatínu denne spôsobilo malé skrátenie protrombínového času asi o 1,7 sekundy počas prvých 4 dní podávania, ktorý sa navrátil k norme do 15 dní po začatí liečby atorvastatínom. Aj napriek tomu, že boli hlásené iba ojedinelé prípady klinicky signifikantnej interakcie antikoagulačných látok, protrombínový čas má byť stanovený pred začatím liečby atorvastatínom u pacientov, ktorí užívajú antikoagulačné látky kumarínového typu a dostatočne často po začatí liečby na to, aby bolo zrejmé, že nedošlo k výraznej zmene protrombínového času. Po ustálení protrombínového času, môže byť protrombínový čas sledovaný v bežných intervaloch, ktoré sú odporučené u pacientov liečených antikoagulanciami kumarínového typu. Pri zmene dávky atorvastatínu alebo pri prerušení terapie sa má zopakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí nie sú liečení antikoagulanciami.

Pediatrická populácia
Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

Tabuľka 1: Účinok iných súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávané lieky a dávkovanie	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
Glekaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dní	10 mg OD, počas 7 dní	8,3	Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi glekaprevir alebo pibrentasvir je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 dní	10 mg SD	1,95	Pri súbežnom podávaní s liekmi obsahujúcimi elbasvir alebo grazoprevir dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg.
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (deň 14 až 21)	40 mg v deň 1, 10 mg v deň 20	↑ 9,4 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte dávku 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 dní	20 mg, SD	↑ 7,9‑násobok
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD na 28 dní	↑ 8,7 -násobne
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD na 4 dni	↑ 5,9 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržovacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu nad 20 mg, sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD na 8 dní	↑ 4,4 -násobne
Sachinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID od dňa 5-7, zvýšenie na 400 mg BID v deň 8), dni 4 -18, 30 min po podaní atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9 -násobne	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Ak sú dávky atorvastatínu vyššie než 40 mg, odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3-násobne
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3 -násobne
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,5 -násobne
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,3 -násobne
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dni	10 mg OD na 28 dní	↑ 1,7 -násobne ^	Žiadne špecifické odporúčania.
Grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37%	Neodporúča sa súbežné požívanie veľkého množstva grapefruitovej šťavy a atorvastatínu.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51%	Po začatí liečby alebo po zmene dávkovania diltiazemu sa odporúča vhodné klinické monitorovanie týchto pacientov.
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a vhodné klinické monitorovanie u týchto pacientov.
Amlodipín 10 mg, jednotlivá dávka	80 mg, SD	↑ 18%	Žiadne špecifické odporúčania.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD na 2 týždne	↓ menej ako 1%^	Žiadne špecifické odporúčania.
Suspenzia antacíd hydroxidu horečnatého a hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ 35%^	Žiadne špecifické odporúčania.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg na 3 dni	↓ 41%	Žiadne špecifické odporúčania.
Rifampín 600 mg OD, 7 dní (súbežne podávaný)	40 mg SD	↑ 30%	V prípadoch, keď je súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom nevyhnutné, sa odporúča klinické sledovanie.
Rifampín 600 mg OD, 5 dní (v oddelených dávkach)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35%	Odporúča sa nižšia iniciálna dávka a klinické monitorovanie u týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3%	Odporúča sa nižšia iniciálna dávka a klinické monitorovanie u týchto pacientov.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 2,3‑násobok	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov. Dávka atorvastatínu nesmie prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania bocepreviru.

^& Údaje udané ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (napr. 1-násobne = žiadna zmena). Údaje udané ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (napr. 0% = žiadna zmena).

^# Pozri časť 4.4 a 4.5 pre klinický význam.

* Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy má taktiež za následok zníženie AUC o 20,4% pre aktívny ortohydroxy metabolit. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu 2,5- násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatín a metabolity).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie je vyznačené ako “↑”, zníženie ako “↓”
OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku iných súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovanie	Súbežne podávané lieky
	Liek/ dávkovanie (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD 10 dní	Digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15%	Pacienti užívajúci digoxín by mali byť vhodne sledovaní.
40 mg OD 22 dní	Perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg -etinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne špecifické odporúčania.
80 mg OD 15 dní	* Fenazón, 600 mg SD	↑ 3%	Žiadne špecifické odporúčania.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dní	Bez zmeny	Žiadne osobitné odporúčania.
10 mg, OD počas 4 dní	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	↓ 27 %	Žiadne osobitné odporúčania.
10 mg, OD počas 4 dní	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dní	Bez zmeny	Žiadne osobitné odporúčania.

& Údaje udané ako % zmeny predstavuje % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (napr. 0%
= žiadna zmena)
* Súbežné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu ukázalo malý alebo nezaznamenateľný
účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako “↑”, zníženie ako “↓”
OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodný typ antikoncepcie počas liečby (pozri časť 4.3).

Gravidita
Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť počas gravidity nebola preukázaná (pozri časť 4.3). Neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie s atorvastatínom u gravidných žien. Vyskytli sa ojedinelé hlásenia kongenitálnych anomálii pri intrauterínnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Testy na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba atorvastatínom u matky môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi hladinu tukov počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Preto sa atorvastatín nemá používať u tehotných žien, u žien, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné. Liečba atorvastatínom má byť prerušená počas tehotenstva alebo pokým nie je stanovené, či žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sú atorvastatín alebo jeho metabolity vylučované do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho metabolitov podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich účinkov ženy užívajúce atorvastatín nesmú dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiách na zvieratách atorvastatín nemal vplyv na mužskú ani ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní atorvastatínu u 16 066 pacientov (8 755 liečených atorvastatínom a 7 311 v skupine s placebom) liečených priemerne 53 týždňov, 5,2% pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s 4,0% pacientov liečených placebom.

Na základe údajov z klinických štúdii a rozsiahlej skúsenosti po uvedení lieku na trh nasledovná tabuľka udáva profil nežiaducich účinkov atorvastatínu.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú zoradené podľa nasledovnej konvencie:
Veľmi časté (³ 1/10)
Časté (³ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia
Menej časté: hypoglykémia, zvýšenie telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Menej časté: závrat, parestézia, hypestézia, dysgeúzia, amnézia
Zriedkavé: periférna neuropatia

Poruchy oka
Menej časté: nejasné videnie
Zriedkavé: porucha videnia

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus
Veľmi zriedkavé: strata sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída
Zriedkavé: cholestáza
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému,
Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch svalov, bolesť
chrbta
Menej časté: bolesť šije, svalová únava
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, natrhnutie svalu, tendinopatia niekedy skomplikovaná pretrhnutím šľachy.
Veľmi zriedkavé: syndróm podobný lupusu
Neznáme: imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit nepohodlia, asténia, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne pečeňové testy, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi
Menej časté: prítomnosť bielych krviniek v moči.

Tak ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, bol aj u pacientov užívajúcich atorvastatín hlásený vzostup hladín sérových transamináz. Tieto zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínfosfokinázy (CK) nad 3‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom 80 mg filmom obalené tablety, podobne ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy v klinických štúdiách. K zvýšeniu hodnôt nad 10‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa bezpečnostné údaje u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov bolo mladších ako 6 rokov, 14 pacientov bolo vo veku medzi 6 a 9 rokmi a 228 pacientov vo veku medzi 10 a 17 rokmi.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov, častosť, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u detí sa očakáva, že budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s dlhodobou bezpečnosťou v pediatrickej populácii.

Nasledovné nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· sexuálna dysfunkcia
· depresia
· výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)
· diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Špecifická liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a treba monitorovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza zrejme významne nezvýši vylučovanie atorvastatínu z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a primárne sú katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s priaznivou zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá zvyčajne neodpovedá na liečbu hypolipidemikami.

V klinickej štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky sa preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % ‑ 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % ‑ 61 %), apolipoproteínu B (34 % ‑ 50 %) a triglyceridov (14 % ‑ 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V multicentrickej 8 týždňovej nezaslepenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou s rôznym trvaním bolo zaradených 335 pacientov, u 89 pacientov bola diagnostikovaná homozygotná familiárna hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov, priemerné percento zníženia LDL-C bolo približne 20%. Atorvastatín bol podávaní v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania ‑ 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne koncové ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne koncové ukazovatele nebol zisťovaný v tejto štúdii. Preto klinický význam týchto výsledkov s ohľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod je neznámy.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárneho sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne koncové ukazovatele nedosiahli samy o sebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).'

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov ischemickej choroby srdca bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA („Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“ = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacientom sa podávala antihypertenzná liečba (buď amlodipín, alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 5 168), alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	P‑hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36 %	100 oproti 154	1,1 %	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20 %	389 oproti 483	1,9 %	0,0008
Všetky koronárne príhody	29 %	178 oproti 247	1,4 %	0,0006

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa významná interakcia s liečbou vyvolaná základnou antihypertenznou liečbou. Výskyt primárneho cieľového ukazovateľa (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa pri užívaní atorvastatínu významne znížil u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 ‑ 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 ‑ 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov kardiovaskulárnych chorôb sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetom mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s hodnotou LDL‑cholesterolu ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a s hodnotou triglyceridov (TG) ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom v dávke 10 mg denne (n = 1 428), alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	P‑hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, náhla cievna mozgová príhoda)	37 %	83 oproti 127	3,2 %	0,0010
IM (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM)	42 %	38 oproti 64	1,9 %	0,0070
Náhla cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna)	48 %	21 oproti 39	1,3 %	0,0163

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiaden rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo východiskovej hodnoty LDL‑cholesterolu. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v skupine užívajúcej placebo oproti 61 úmrtiam v skupine užívajúcej atorvastatín, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na výskyt náhlej cievnej mozgovej príhody u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 ‑ 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná východisková hodnota LDL‑cholesterolu bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL‑cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl 1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Medián sledovania bol 4,9 rokov.

Atorvastatín v dávke 80 mg znižoval riziko primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol výskyt fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody, o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 ‑ 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 ‑ 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri podávaní atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V post‑hoc analýze znižoval atorvastatín v dávke 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu v anamnéze (7/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 ‑ 19,57) a riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 ‑ 9,82).

Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze lakunárny mozgový infarkt (20/708 pri atorvastatíne oproti 4/701 pri placebe; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 ‑ 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 pri atorvastatíne oproti 102/701 pri placebe; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 ‑ 1,02). Je možné, že výsledné riziko vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze, ktorí užívajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia
Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6‑17 rokov

Osem týždňová nezaslepená štúdia na zhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerability atorvastatínu bola vykonaná u detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovými hodnotami LDL‑C ³ 4 mmol/l. Celkovo bolo zaradených 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku od 6 do 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku od 10 do 17 rokov a v Tannerovom štádiu ³ 2.

Počiatočná dávka atorvastatínu bola 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet v skupine A a 10 mg denne vo forme tablety v skupine B. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak jedinec nedosiahol cieľové hodnoty LDL‑C < 3,35 mmol/l v 4. týždni a ak bol atorvastatín dobre tolerovaný.

Priemerné hodnoty LDL‑C, celkového cholesterolu, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých jedincov. U jedincov, u ktorých bola dávka zdvojnásobená, bolo pozorované ešte výraznejšie zníženie už po 2 týždňoch pri prvom meraní po zvýšení dávky. Priemerné percento zníženia lipidových parametrov bolo podobné v obidvoch skupinách bez ohľadu na to, či jedinec dostával pôvodnú iniciálnu dávku alebo zdvojnásobenú dávku. V 8. týždni, percento zmeny s ohľadom na východiskovú hodnotu LDL‑C a celkového cholesterolu bolo v priemere približne 40% a 30%, v rozmedzí expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10‑17 rokov
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou nezaslepenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchiálnych dievčat vo veku od 10 do 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou randomizovaných na skupinu, ktorá dostávala atorvastatín (n=140) alebo placebo (n=47) 26 týždňov a potom dostávali atorvastatín 26 týždňov. Dávkovanie atorvastatínu (jedenkrát denne) bolo 10 mg prvé 4 týždne a titrovaná až na 20 mg, ak hladiny LDL‑C boli > 3,36 mmol/l. Atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triglyceridov a apolipoproteínu B počas 26 týždňovej dvojito zaslepenej fázy. Priemerné dosiahnuté hodnoty LDL‑C boli 3,38 mmol/l (v rozmedzí: 1,81‑6,26 mmol/l) v skupine liečenej atorvastatínom v porovnaní s 5,91 mmol/l (v rozmedzí: 3,93‑9,96 mmol/l) v skupine dostávajúcej placebo počas 26 týždňovej dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia pediatrická štúdia atorvastatín verzus kolestipol u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10‑18 rokov ukázala, že atorvastatín (N=25) spôsobil signifikantné zníženie LDL‑C v 26. týždni (p<0,05) v porovnaní s kolestipolom (N=31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou (vrátane homozygótnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 pediatrických pacientov liečených atorvastatínom a titrovaných podľa odpovede (niektorí jedinci dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL‑cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhodobá účinnosť liečby atorvastatínom u detí na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s atorvastatínom u detí vo veku od 0 do 6 rokov v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie a u detí od 0 do 18 rokov v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosiahnu do 1 až 2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 ‑ 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG‑CoA reduktáze je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri prvom prechode liečiva pečeňou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže na plazmatické bielkoviny z ³ 98 %.

Biotransformácia
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta‑oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. V podmienkach in vitro je inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovanými metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Atorvastatín však zrejme nepodlieha významnej enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze je približne 20 až 30 hodín vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Atorvastatín je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre efluxné transportéry proteín multiliekovej rezistencie 1 (MDR1) a proteín rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), ktoré môžu limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na hladiny lipidov boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia
V nezaslepenej 8‑týždňovej štúdii, v Tannerovom štádiu 1 (N=15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (N=24) boli pediatrickí pacienti (vo veku 6‑17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovým LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečení 5 alebo 10 mg žuvacími tabletami atorvastatínu alebo 10 alebo 20 mg filmom obalenými tabletami atorvastatínu jedenkrát denne. Jedinou signifikantnou premennou vo farmakokinetickom modele populácie, ktorá dostávala atorvastatín, bola telesná hmotnosť. Zdanlivý klírens atorvastatínu podaného perorálne u detí sa ukázal byť podobný ako u dospelých pri prepočítaní vzhľadom na telesnú hmotnosť. Rovnaké zníženie LDL‑C a celkového cholesterolu bolo pozorované pri expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie C_max a približne o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na hladiny lipidov medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie atorvastatínu alebo jeho aktívnych metabolitov ani na ich účinok na hladiny lipidov.

Porucha funkcie pečene
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (hodnota C_max približne 16‑násobne a hodnota AUC približne 11‑násobne) u pacientov s chronickým ochorením pečene zapríčineným konzumáciou alkoholu (stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie).

SLCO1B1 polymorfizmus
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy v pečeni vrátane atorvastatínu sa podieľa OATP1B1 transportér. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku vzniku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne, ktorý kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tejto genotypovej varianty (c.521TT). U týchto pacientov je takisto možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu v pečeni. Možné následky na účinnosť sú neznáme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nevykazoval mutagénny a klastogénny potenciál v 4 testoch in vitro a 1 in vivo teste. Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny, avšak vysoké dávky u myší (vedúce k 6 až 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyšších odporúčaných dávkach) ukázali vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samičiek.

V experimentálnych testoch na zvieratách sa ukázalo, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu vplývať na vývoj embrya alebo plodu. U potkanov, králikov a psov atorvastatín nemal žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri dávkach toxických pre matku bola pozorovaná toxicita pre plod u potkanov a králikov. Vývoj mláďat potkanov bol oneskorený a ich postnatálne prežívanie bolo skrátené počas expozície mláďat vysokým dávkam atorvastatínu. U potkanov bol zaznamenaný prechod lieku placentou. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné ako v materskom mlieku. Nie je známe, či sú atorvastatín alebo jeho metabolity vylučované do materského mlieka u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
laktóza, monohydrát
celulóza, práškovaná
uhličitan vápenatý
škrob, predželatinovaný
kroskarmelóza, sodná soľ
stearát horečnatý

Filmotvorná vrstva
hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E 171)
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/ALU/PVC-ALU blistre obsahujúce 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (klinické blistrové balenie), 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 180 a 500 filmom obalených tabliet.
alebo
OPA/ALU/PVC-ALU blistre obsahujúce 4x1, 7x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1 (klinické blistrové balenie), 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1, 112x1, 120x1, 180x1 a 500x1 filmom obalenú tabletu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin STADA 10 mg: 31/0118/16-S
Atorvastatin STADA 20 mg: 31/0119/16-S
Atorvastatin STADA 40 mg: 31/0120/16-S
Atorvastatin STADA 80 mg: 31/0121/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. marca 2016


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2020