ARMISARTE 25 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x20 ml/500 mg (liek.inj.skl.)

Mukozitída 3. a 4. stupňa 50 % predchádzajúcej dávky

100 % predchádzajúcej dávky

a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity

V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre pemetrexed a cisplatinu je uvedená v tabuľke
3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3. alebo 4. stupňa.

Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii)
a cisplatiny – Neurotoxicita
Stupeň CTCa Dávka pemetrexedu (mg/m2) Dávka cisplatiny (mg/m2)

0 – 1 100 % predchádzajúcej dávky 100 % predchádzajúcej dávky

2 100 % predchádzajúcej dávky 50 % predchádzajúcej dávky

a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)

Liečba pemetrexedom sa musí prerušiť, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite, ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.

Starší ľudia
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.

Pediatrická populácia
Použitie pemetrexedu pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového karcinómu pľúc sa netýka detí a dospievajúcich.

Porucha funkcie obličiek
(Štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére): pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ³ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky mimo úprav odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné dáta o použití pemetrexedu
u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min, a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom
a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s pečeňovým poškodením s bilirubínom
> 1,5-krát ako horná hranica normy a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne študovaní.

Spôsob podávania


Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním pemetrexedu, pozri časť 6.6.

Armisarte sa má podávať ako intravenózna infúzia počas 10 minút v  prvý deň každého 21-denného cyklu. Pokyny na riedenie Armisarte pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).
Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia
a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie tvorby kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ³ 1 500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ³ 100 000 buniek/mm3. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).

Bolo zaznamenaných menej redukcií a hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12. Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 za účelom zníženia toxicity
súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).

Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).

Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSA), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť
4.5).
Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSA s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej
2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo pre- existujúcej hypertenzie alebo diabetes.

Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je presne stanovený. Klinické skúšanie 2. fázy s pemetrexedom na 31 pacientoch s  ohraničeným tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel
v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby
pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.

Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu
a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii
s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala pre-existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).

U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné používanie živých oslabených vakcín (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu
(pozri časť 4.6).

Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri používaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.

Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu starostlivo monitorovaný.

U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ³ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSA, ako je ibuprofén > 1 600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (³ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSA alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu
³ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.

Pacienti s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSA (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).

Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSA s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné  prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSA, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.

Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9
a CYP1A2.

Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je
súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepciaumužovažien
Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia.

Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas
gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie
používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).

D ojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť
4.3).

Fertilita
Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zistené, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nevoľnosť,
vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie koncentrácie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku,
infekciu/sepsu a neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií

Tabuľka nižšie uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac
ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu cisplatinou v monoterapii. V oboch
liečebných ramenách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín
B12.

Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

T rieda orgánových

F r ekvencia Udalosť* Pemetrexed/cisplatina Cisplatina
( N= 168) (N=163)

systémov

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

Poruchy krvi
a  lymfatického systému

Veľmi časté Pokles neutrofilov/ granulocytov Pokles leukocytov Pokles hemoglobínu Pokles trombocytov

56,0 23,2 13,5 3,1



53,0 14,9 16,6 0,6

26,2 4,2 10,4 0,0

23,2 5,4 8,6 0,0

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté Dehydratácia 6,5 4,2 0,6 0,6

Poruchy nervového

Veľmi časté Neuropatia - senzorická

10,1 0,0 9,8 0,6

systému

Časté Porucha chuti 7,7 0,0*** 6,1 0,0***

Poruchy oka Časté Konjunktivitída 5,4 0,0 0,6 0,0

Poruchy gastrointestinál-


Veľmi časté Hnačka 16,7 3,6 8,0 0,0
Vracanie 56,5 10,7 49,7 4,3

neho traktu

Stomatitída/
faryngitída

23,2 3,0 6,1 0,0

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Nauzea 82,1 11,9 76,7 5,5
Anorexia 20,2 1,2 14,1 0,6
Zápcha 11,9 0,6 7,4 0,6
Časté Dyspepsia 5,4 0,6 0,6 0,0

Veľmi časté Vyrážka 16,1 0,6 4,9 0,0


Alopécia 11,3 0,0*** 5,5 0,0***

Poruchy
obličiek
a močových ciest

Veľmi časté Vzostup
kreatinínu

Znížený klírens kreatinínu*

10,7 0,6 9,8 1,2


16,1 0,6 17,8 1,8

Celkové poruchy
a reakcie
v mieste podania

Veľmi časté Únava 47,6 10,1 42,3 9,2

* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu „znížený klírens kreatinínu”.
** ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako
1. alebo 2 stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

náhodne vybratí (randomizovaní) na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GMT, urtikária a bolesť na hrudi.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom
v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického
nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.

T rieda
orgánových

F r ekvencia U dalosť* Pemetrexed
N= 265

D ocetaxel
N= 276

systémov

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

Poruchy krvi
a lymfatického systému

Veľmi časté

Pokles neutrofilov/ granulocytov Pokles leukocytov Pokles hemoglobínu

10,9 5,3 45,3 40,2



12,1 4,2 34,1 27,2

19,2 4,2 22,1 4,3

Časté Pokles trombocytov

8,3 1,9 1,1 0,4

Poruchy gastrointestinál-

Veľmi časté

Hnačka 12,8 0,4 24,3 2,5
Vracanie 16,2 1,5 12,0 1,1

neho traktu

Stomatitída/
faryngitída

14,7 1,1 17,4 1,1

Nauzea 30,9 2,6 16,7 1,8
Anorexia 21,9 1,9 23,9 2,5
Časté Zápcha 5,7 0,0 4,0 0,0

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté Vzostup SGPT (ALT)
Vzostup SGOT (AST)

7,9 1,9 1,4 0,0

6,8 1,1 0,7 0,0

Poruchy kože a podkožného

Veľmi časté

Vyrážka/ Deskvamácia

14,0 0,0 6,2 0,0

tkaniva

Časté Pruritus 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopécia 6,4 0,4** 37,7 2,2**

Celkové poruchy

Veľmi časté

Únava 34,0 5,3 35,9 5,4

a reakcie
v mieste podania

Časté Horúčka 8,3 0,0 7,6 0,0

* pozri "National Cancer Institute" CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998), alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom.

randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.

Klinicky relevantné laboratórne toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných výsledkov troch štúdií fázy 2 sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n=164) a štúdie fázy
3 s pemetrexedom v monoterapii (popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti 5,3 % ) a zvýšenia alanínaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy 2 zahŕňali aj pacientov dovtedy
neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako inicálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.

T rieda
orgánových

F r ekvencia U dalosť** Pemetrexed/cisplatina
( N= 839)

G emcitabín/cisplatina
( N= 830)

systémov

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

Poruchy krvi
a lymfatického systému

Veľmi časté

Pokles hemoglobínu Pokles neutrofilov/ granulocytov Pokles leukocytov Pokles trombocytov

33,0* 5,6* 45,7* 9,9*

29,0* 15,1* 38,4* 26,7*



17,8 4,8* 20,6 7,6*

10,1* 4,1* 26,6* 12,7*

Poruchy nervového

Časté Neuropatia- zmyslová

8,5* 0,0* 12,4* 0,6*

systému Poruchy gastrointestinál- neho traktu


Veľmi časté

Porucha chuti 8,1 0,0*** 8,9 0,0*** Nauzea 56,1 7,2* 53,4 3,9* Vracanie 39,7 6,1 35,5 6,1
Anorexia 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Zápcha 21,0 0,8 19,5 0,4

Stomatitída/ Faryngitída Hnačka bez kolostómie
Časté Dyspepsia/ Pálenie záhy

13,5 0,8 12,4 0,1

12,4 1,3 12,8 1,6

5,2 0,1 5,9 0,0

Poruchy kože a podkožného

Veľmi časté

Alopécia 11,9* 0*** 21,4* 0,5***

tkaniva

Časté Vyrážka/ Deskvamácia

6,6 0,1 8,0 0,5

T rieda orgánových

F r ekvencia Udalosť** Pemetrexed/cisplatina
( N= 839)

G emcitabín/cisplatina
( N= 830)

systémov

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

V šetky stupne toxicity (%)

T oxicita
3. a 4. stupňa (%)

Poruchy obličiek
a močových ciest

Veľmi časté

Zvýšenie kreatinínu

10,1* 0,8 6,9* 0,5

Celkové poruchy
a reakcie
v mieste podania

Veľmi časté

Únava 42,7 6,7 44,9 4,9

* P-hodnoty < 0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím Fisher Exact testu.
** pozri "National Cancer Institute" CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GMT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu. Klinicky významné prejavy toxicity s ohľadom na pohlavie boli rovnaké ako v celkovej populácii
u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.

Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli zaznamenané v klinických štúdiách udržiavacej liečby pemetrexedom v monoterapii (Štúdia JMEN: N=663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom (PARAMOUNT: N=539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu
samotným pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti
v obidvoch študijných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.

T rieda
o rgánových

Frekvencia* Udalosť** Pemetrexed***
( N=800)

Placebo***
( N=402)

s y s t é m o v

Všetky stupne toxicity (%)

T o x icita
3 . a 4. stupňa (%)

Všetky stupne toxicity (%)

T o x icita
3 . a 4. stupňa (%)

Poruchy krvi
a lymfatického

Veľmi časté Pokles hemoglobínu

18,0 4,5 5,2 0,5

systému

Časté Pokles leukocytov 5,8 1.9 0,7 0,2
Pokles neutrofilov 8,4 4,4 0,2 0,0

Poruchy nervového systému

Časté Neuropatia –
zmyslová

7,4 0,6 5,0 0,2

Poruchy gastrointestinál-

Veľmi časté Nauzea 17,3 0,8 4,0 0,2
Anorexia 12,8 1,1 3,2 0,0

T rieda orgánových

Frekvencia* Udalosť** Pemetrexed*** (N=800)


Placebo*** (N=402)

s y s t é m o v

Všetky stupne toxicity (%)

T o x icita
3 . a 4. stupňa (%)

Všetky stupne toxicity (%)

T o x icita
3 . a 4. stupňa (%)

neho traktu Časté Vracanie 8,4 0,3 1,5 0,0

Poruchy pečene a žlčových ciest



Poruchy kože a podkožného tkaniva

Mukozitída /
stomatitída
Časté ALT (SGPT)
zvýšenie
AST (SGOT)
zvýšenie
Časté Vyrážka/ Deskvamácia

6,8 0,8 1,7 0,0


6,5 0,1 2,2 0,0


5,9 0,0 1,7 0,0


8,1 0,1 3,7 0,0

Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Veľmi časté Únava 24,1 5,3 10,9 0,7

Časté Bolesť 7,6 0.9 4,5 0,0

Edém 5,6 0,0 1,5 0,0

Poruchy obličiek Časté Poruchy obličiek****


7,6 0,9 1,7 0,0

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferázáza; CTCAE = Comon Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová aminotransferáza.
* Definícia frekvencií: veľmi časté ≥ 10%; časté > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5 %
hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré zaznamenávajúci považoval za súvisiace s pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** v integrovanej tabuľke nežiaducich reakcií sú spojené výsledky klinických skúšaní udržiavacej liečby pemetrexedom JMEN (N= 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom PARAMOUNT (N=539).
**** Slovné spojenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie,
zlyhanie obličiek a renálne/ urogenitálne – ostatné.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles krvných doštičiek, hnačku, zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: alergické reakcie/ hypersenzitivitu, multiformný erytém, supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.

Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (N=800). Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov (N=519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov (N=281). Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii. Signifikantný nárast incidencie neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou
s liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6
cyklov: 6,4 %: p=0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, obyčajne pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina

pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala pre-existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady hepatitídy.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.

U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému.
Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída. Počas klinického skúšania s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými
následkami.

V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v minulosti, boli zaznamenané zriedkavé prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“ (pozri časť 4.4).
Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín. Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.

Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená imunitne podmienená hemolytická anémia.
Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku. Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, sa musí pacientom sledovať krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa

potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie kalciumfolinátu/ kyseliny folinovej.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04. Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením
rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu
buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylátsyntetázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre pemetrexed
s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie vo všetkých schválených indikáciách
(pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť

Mezotelióm


EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s pemetrexedom
plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické
2,8-mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní
a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie:

Ú činnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleury
R andomizovaní a liečení Plne suplementovaní pacienti pacienti

P arameter účinnosti Pemetrexed/
cisplatina

C i splatina Pemetrexed/
cisplatina

C i splatina

Medián celkového prežívania
(mesiace)

(N=226) (N=222) (N=168) (N=163)
12,1 9,3 13,3 10,0

(95 % CI) (10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9) Log Rank hodnota p* 0,020 0,051

Medián času do progresie tumoru
(mesiace)

5,7 3,9 6,1 3,9

(95 % CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5) Log Rank hodnota p* 0,001 0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace) 4,5 2,7 4,7 2,7
(95 % CI) (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) Log Rank hodnota p* 0,001 0,001
Pomer celkovej odpovede** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
(95 % CI) (34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6) Fisherova presná hodnota p* < 0,001 < 0,001
Skratky: CI = interval spoľahlivosti
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (N=225) a plne suplementovaní (N=167).

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v ramene pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu
s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung
Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie
v ramene pemetrexed/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečbavdruhejlínii

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s pemetrexedom a docetaxelom u pacientov
s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená
n=283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n=288).
Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých
okrem prevažne skvamóznych histológií (n=399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR= 0,78; 95 %
CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n=172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26, p=0,018). V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profile pemetrexedu.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n=41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n=540).

Ú činnosť pemetrexedu a docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia pemetrexed docetaxel

Č as prežívania (mesiace)
§ Medián (m)
§ 95 % CI pre medián
§ HR
§ 95 % CI pre HR
§ hodnota p pre neinferioritu (HR)
Čas prežívania bez progresie (mesiace)
§ Medián

(n=283)
8,3
(7,0 – 9,4)




(n=283)
2,9





0,99 (0,82 – 1,20)
0,226

(n= 288)
7,9
(6,3 – 9,2)




(n=288)
2,9

§ HR (95 % CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

Č as do zlyhania liečby (TTTF – mesiace)
§ Medián

(n=283)
2,3

(n=88)
2,1

§ HR (95 % CI) 0,84 (0,71 – 0,997)

O dpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď)
§ Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI)
§ Stabilizácia ochorenia (%)

(n=264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8

(n=274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.

NSCLC, liečbavprvejlínii

Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s pemetrexedom a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnil primárny cieľ a preukázal rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95 % CI=0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.'
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových
parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95 % CI=0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6 (95 % CI=27,3-33,9) pre pemetrexed s cisplatinou verzus 28,2 %
(95 % CI=25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.

Ú činnosť pemetrtexedu + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny

ITT populácia a histologické podskupiny


Medián celkového prežitia v mesiacoch
( 95 % CI)
P e m e t rexed + cisplatina G emcitabín +
cisplatina


A djustovaný pomer rizík (HR)
( 95 % CI)



p-hodnota superiority

ITT populácia (N=1 725) Adenokarcinóm
(N=847)
Veľkobunkový
(N=153) Iné (N=252)
Zo skvamóznych buniek (N=473)

10,3
(9,8 – 11,2)
12,6 (10,7 – 13,6)
10,4
(8,6 – 14,1)
8,6
(6,8 – 10,2)
9,4
(8,4 – 10,2)

N=862 10,3
(9,6 – 10,9) N=436 10,9
(10,2 – 11,9)
N=76 6,7
(5,5 – 9,0) N=106 9,2
(8,1 – 10,6)
N=244 10,8
(9,5 – 12,1)

N=863 0,94a
(0,84 – 1,05) N=411 0,84
(0,71–0,99)
N=77 0,67 (0,48–0,96)
N=146 1,08 (0,81–1,45)
N=229 1,23 (1,00–1,51)

0,259


0,033

0,027

0,586

0,050

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT =  so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a  Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne pod 1,17645
hranicou noninferiority (p<0,001).

Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie

A denoca r cinom a

ty i l i b a b o Pr l a v i v r Su

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

Adenokarcinóm

AC GC

1.0
0.9
0.8
0.7

y t i l i b a b o r P l a v i v r u S

0.6
0.5
0.4
0.3
0.2

Survival Time (months)

0.1
0.0

Veľkobunkový karcinóm

Large Cell Carcinoma

AC GC

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

0 6 12 18 24 30

Čas prežitia (mesiace) Čas prežitia (mesiace)


Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % verzus 28,9 %, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % verzus 27,3 %, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % versus 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, udržiavacialiečba

JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n=441) a podávaním placeba spolu s BSC (n=222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s pemetrexedom nebola

zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n= 81, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík=0,60, 95 % CI= 0,49-0,73, p< 0,00001). Nezávislé
hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n=663) bola v skupine s pemetrexedom 13,4 mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík=0,79 (95 %, CI= 0,65-0,95, p=0,01192).

V súhlase s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho
(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie
(PFS) pri pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík=0,47
(95% CI=0,37-0,60, p= 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC
iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n=481) bola v skupine s pemetrexedom
15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík=0,70 (95 % CI 0,56-0,88, p=0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík=0,71 (95 % CI=0,56-0,88; p=0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile pemetrexedu nepozorovali žiadne klinicky signifikantné rozdiely.

JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho používajúcich pemetrexed alebo placebo

Doba prežívania bez progresie Celková doba prežitia

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0


Pemetrexed
Placebo








0 6 12 18
PFS Time (months)

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0


Pemetrexed
Placebo









0 6 12 18 24 30 36 42
Survival Time (months)

PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná  dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná  štúdia fázy 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby pemetrexedom s BSC (n=359) oproti liečbe placebom s BSC (n=180) u pacientov s lokálne pokročilým (v štádiu
IIIB) alebo metastatickým (v štádiu IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo

skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu 44,9 % úplne/čiastočne a u 51,9 % došlo ku stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu
s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav
ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine
s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia.
Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby. Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n=472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík=0,64, 95 % CI=0,51-0,81, p< 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich.
U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom
a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík=0,59 95 % CI=0,47-0,74).

Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík=0,78; 98 % CI=0,64-0,96; p=0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene
s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi
podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia, histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS
a PFS. 1-ročné a 2-ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti
45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby
s pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v ramene s placebom (pomer rizík=0,78; 95 % CI=0,64-0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.

PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pemetrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)

Prežívanie bez progresie Celkové prežívanie

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0



_ _ _



Pemetrexed
Placebo

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0


Pemetrexed
Placebo

0 3 6 9 12 15
PFS Time (Months)

0 3 6 9 12  15  18  21  24  27  30  33  36
OS Time (Months)

Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN
a PARAMOUNT boli podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového
transportéra 3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je
3,5 hodín u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita
v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC)
a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trometamol (na úpravu pH) bezvodá kyselina citrónová monohydrát cysteíniumchloridu voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Armisarte obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol je inkompatibilný s cisplatinou, čo spôsobuje degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi. Intravenózne súpravy sa po podaní Armisarte majú prepláchnuť.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
18 mesiacov

Zriedenýroztok
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná počas 3 dní  pri uchovávaní pri izbovej teplote a 21dní v chladničke. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C až 8 °C). Nezmrazujte.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah

Bezfarebná sklenená injekčná liekovka (typ I) s gumenou (bromobutylovou) zátkou a hliníkovým viečkom s polypropylénovým diskom. Injekčné liekovky môžu ale nemusia byť balené v ochrannom obale.

Veľkostibalenia
1 x 4 ml injekčná liekovka (100 mg/4 ml)
1 x 20 ml injekčná liekovka (500 mg/20 ml)
1 x 40 ml injekčná liekovka (1 000 mg/40 ml)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

1. Použite aseptickú techniku počas riedenia pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Armisarte.

3. Armisarte sa musí riediť iba 5 % roztokom glukózy bez konzervačných látok.
Príslušný objem koncentrátu pemetrexedu sa musí ďalej riediť na objem 100 ml s 5 % roztokom glukózy a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

4. Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.

5. Lieky na parenterálne podanie sa musia pred podaním vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc nepodávajte.

6. Roztok pemetrexedu je určený len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Opatreniapriprípraveapodávaní

Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, ihneď umyte kožu dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade extravazácie pemetrexedu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných niekoľko prípadov extravazácie pemetrexedu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Extravazácia sa má liečiť miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Island



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1063/001
EU/1/15/1063/002
EU/1/15/1063/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. január 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu