APIXABAN SANDOZ 2,5 MG tbl flm 60x1x2,5 mg (blis.Al/PVC/PVDC-jednotliv.dáv.)

Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, môžu tablety Apixaban Sandoz rozdrviť a rozpustiť vo vode, v 5 % roztoku glukózy vo vode (G5W) alebo v jablkovom džúse alebo rozmiešať v jablkovom pyré a ihneď vypiť (pozri časť 5.2). Alternatívne sa tablety Apixabanu Sandoz môžu rozdrviť a rozpustiť v 60 ml vody alebo G5W a ihneď podať cez nazogastrickú sondu (pozri časť 5.2).
Rozdrvené tablety Apixabanu Sandoz sú stabilné vo vode, G5W, jablkovom džúse a jablkovom pyré do 4 hodín.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Aktívne klinicky významné krvácanie.
· Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 5.2).
· Lézia alebo ochorenie, ak sa považuje za významný rizikový faktor závažného krvácania. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych
novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny
chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo očiach, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe alebo suspektné ezofagové varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
· Súbežná liečba s akoukoľvek inou antikoagulačnou látkou napr. nefrakcionovaným heparínom
(unfractionated heparin - UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, dabigatrán atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2), keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko krvácania
Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní apixabánu je potrebné pacientov
pozorne sledovať kvôli prejavom krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania,
sa odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie apixabánu sa má prerušiť
(pozri časti 4.8 a 4.9).

Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu, napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon (pozri časť 5.1).
K dispozícii je liečivo na zvrátenie účinku apixabánu pôsobiaceho proti faktoru
Xa.

Interakcia s inýmiliekmi ovplyvňujúcimihemostázu
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná
(pozri časť 4.3).

Súbežné používanie apixabánu s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) alebo inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs), alebo nesteroidovými antiflogistikami (non-steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs), vrátane kyseliny acetylsalicylovej.

Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne s apixabánom (pozri časť 4.5).

U pacientov s atriálnou fibriláciou a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jedným alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s apixabánom.

V klinických štúdiách vykonaných na pacientoch s atriálnou fibriláciou zvýšilo súbežné použitie ASA riziko závažného krvácania pri apixabáne z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a zvýšilo riziko krvácania pri warfaríne z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V týchto klinických štúdiách boli obmedzené (2,1 %) použitiesúbežnej duálnej protidoštičkovej liečby (pozri časť
5.1).

Do klinických štúdií boli zapojení pacienti s atriálnou fibriláciou a ACS a/alebo PCI, u ktorých bolaplánovaná liečba inhibítorom P2Y12, s alebo bez ASA a perorálnou antikoagulačnou liečbou (buď apixabánom alebo VKA) na obdobie 6 mesiacov. Súbežné podávanie ASA zvýšilo riziko ISTH (International society of Thrombosis and Hemostasis) závažného krvácania alebo klinicky relevantného nezávažného krvácania (Clinically
Relevant Non-Major, CRNM) u pacientov liečených apixabánom zo 16,4 % ročne na 33,1 %
ročne (pozri časť 5.1).

V klinických štúdiách u vysokorizikových pacientov po akútnom koronárnom syndróme bez atriálnej fibrilácie charakterizovaných viacerými srdcovými a nesrdcovými komorbiditami, ktorí dostávali ASAalebo kombináciu ASA a klopidogrelu, sa zaznamenalo významné zvýšenie rizika ISTH závažného krvácania pri apixabáne (5,13 % za rok) v porovnaní s placebom (2,04 % za rok).

Použitietrombolytíkna liečbuakútnejischemickej mozgovej príhody
S použitím trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody u pacientov, ktorým sapodáva apixabán, existujú len veľmi obmedzené skúsenosti (pozri časť 4.5).

Pacienti s protetickýmisrdcovýmichlopňami
Bezpečnosť a účinnosť apixabánu sa neskúmali u pacientov s protetickými
srdcovými chlopňamis atriálnou fibriláciou alebo bez nej. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov použitie apixabánu neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovýmsyndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je
apixabán, sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2- glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierourekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Chirurgickýzákroka invazívneprocedúry
Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom aleboinvazívnymi procedúrami so stredným alebo vysokým rizikom krvácania.
To zahŕňa zákroky, pre ktoré nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pre ktoré by bolo riziko krvácania neprípustné.

Užívanie apixabánu sa má ukončiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom aleboinvazívnymi procedúrami s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.

Ak chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti zákroku.

Apixabán sa môže začať znovu užívať čo najskôr po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie o kardioverzii pozri časť 4.2).

U pacientov podstupujúcich katetrizačnú abláciu z dôvodu atriálnej fibrilácie sa nemusí prerušovať liečba Apixabanom Sandoz (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Dočasnéprerušenieliečby
Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane Apixabanu Sandoz, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry, vystavuje pacientov zvýšenému
riziku trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť, a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu
podávanie antikoagulancia Apixabanu Sandoz dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr
znovu začať.

Spinálna/epidurálnaanestéziaalebo punkcia
Pri použití neuraxiálnej anestézie (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálnej/epidurálnej punkcie sú pacienti liečení antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií vystavení riziku epidurálneho alebo spinálneho hematómu, čo môže viesť k dlhodobej alebo permanentnej paralýze. Riziko vzniku týchto udalostí sa môže zvýšiť pri zavedení epidurálnych katétrov v pooperačnom období alebo pri súbežnom používaní liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Zavedené epidurálne alebo intratekálne katétre sa musia odstrániť minimálne 5 hodín pred prvou dávkou apixabánu. Riziko môže zvýšiť aj traumatizujúca alebo opakovaná epidurálna alebo spinálna punkcia. U pacientov
je nutné často sledovať prejavy a príznaky neurologického poškodenia (napr. necitlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zaznamená neurologická porucha, je nevyhnutná urgentná diagnostika a liečba. Pred neuraxiálnou intervenciou má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorým sa má antikoagulačná liečba podať z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos oproti riziku.

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním apixabánu spolu so zavedenými intratekálnymi alebo epidurálnymi katétrami. V prípade takejto potreby a vychádzajúc z farmakokinetických údajov, musí uplynúť interval 20 – 30 hodín (t. j. 2 x biologický polčas) medzi poslednou dávkou apixabánu a odstránením katétra a minimálne jedna dávka sa má vynechať pred odstránením katétra. Nasledujúca dávka apixabánu sa môže podať
minimálne 5 hodín po odstránení katétra. Tak ako u všetkých nových antikoagulancií sú skúsenosti s neuraxiálnou blokádou obmedzené a preto sa odporúča veľká opatrnosť pri
používaní apixabánu za prítomnosti neuraxiálnej blokády.

HemodynamickynestabilnípacientisPEalebopacienti,uktorýchsavyžadujetrombolýzaalebopľúcnaembolektómia
Apixabán sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s
pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabánu v týchto klinických situáciách nestanovili.

Pacienti s aktívnouformou rakoviny
U pacientov s aktívnou formou rakoviny hrozí vysoké riziko venóznej tromboembólie ako aj príhody spojené s krvácaním. Ak sa zvažuje apixabán na liečbu DVT alebo PE u
pacientov s rakovinou, malo by sa vykonať dôkladné posúdenie prínosu a rizika (pozri
tiež časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabánu sú zvýšené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktorá môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom
zákroku na výmenubedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp) sa má na liečbu DVT, liečbu
PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) apixabán používať s opatrnosťou u pacientov s závažnou poruchou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-29 ml/min) (pozri časti 4.2 a
5.2).

Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo
telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne (pozri
časť 4.2).

U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Staršípacienti
Zvyšujúci sa vek môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Tiež súbežné podávanie apixabánu s ASA u starších pacientov sa má používať opatrne z dôvodu potenciálne vyššieho rizika krvácania.

Telesnáhmotnosť
Nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Apixabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s
koagulopatiou a klinickyvýznamným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).


U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-
Pughovo skóre Aalebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti  4.2 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov ALT/AST > 2 x ULN alebo celkového bilirubínu
≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má apixabán u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby apixabánom sa má uskutočniť
vyšetrenie funkcie pečene.

Interakcia s inhibítormicytochrómuP450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu(P-gp) Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabánu dvojnásobne (pozri časť 4.5), v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabánu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek), ešte viac.

Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp
Súbežné použitie apixabánu so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabánu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa

apixabánu, ak sa apixabán podával spoluso silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.

Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a
aj P-gp sa vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):

· na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE sa má apixabán používať s opatrnosťou;

· na liečbu DVT a liečbu PE sa apixabán nemá používať, pretože sa účinnosť môže znížiť.

Chirurgickývýkonpre fraktúrubedrovéhokĺbu
V klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí absolvujú chirurgický výkon pre fraktúru bedrového kĺbu sa apixabán neskúmal. Preto sa u týchto pacientov neodporúča.

Laboratórneparametre
Parametre zrážavosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabánu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).

Informácieo pomocnýchlátkach
Apixaban Sandoz obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou
malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Apixaban Sandoz obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

InhibítoryCYP3A4aP-gp
Súbežné podávanie apixabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

Použitie apixabánu sa neodporúča u pacientov, ktorým sa súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).

Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. amiodarón, klaritromycín, diltiazem, flukonazol, naproxén, chinidín, verapamil) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabánu v menšom rozsahu. Nevyžaduje sa úprava dávky apixabánu, keď sa podáva súbežne s látkami, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp. Napríklad diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k
1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax. Naproxén
(jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému
zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu. Klaritromycín (500 mg dvakrát denne), inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

I nduktory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne
54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej Cmax apixabánu. Súbežné používanie apixabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital
alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabánu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabánu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp sa má apixabán na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou.

Apixabán sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže znížiť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá,inhibítoryagregácietrombocytov,SSRIs/SNRIsa  NSAIDs
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná, s výnimkou špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby, keď sa UFH podáva v
dávkach potrebných na zachovanie otvoreného centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra alebo
keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časť 4.3).

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (v jednorazovej dávke 40 mg) s apixabánom (v jednorazovej dávke 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa.

Keď sa apixabán podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.

Súbežné podanie apixabánu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo 10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabánu. Vzostupy testov zrážavosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabánu.

Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie Cmax apixabánu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážavosti sa pozorovali pri apixabáne. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabánu s naproxénom sa nepozorovalo predĺženie času krvácania.

Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabánom. Pri súbežnom podávaní apixabánu
s SSRIs/SNRIs, NSAIDs, ASA a/alebo inhibítormi P2Y12 je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Skúsenosti so súbežným podávaním s inými inhibítormi agregácie trombocytov (ako sú antagonisty receptora GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrán alebo sulfinpyrazón) alebo trombolytikami sú obmedzené. Keďže takéto liečivá zvyšujú riziko krvácania, neodporúča sa súbežné podávanie týchto liekov s apixabánom (pozri časť 4.4).

Inésúbežnéliečby
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabánu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabánu so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabánu. Po súbežnom podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabánu nižšia o 15 % a Cmax nižšia o 18 %, ako

keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabánu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na
AUC alebo Cmax apixabánu.

Účinokapixabánunainélieky
Štúdie in vitro preukázali, že apixabán nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) pri koncentráciách, ktoré sú významne vyššie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixabán neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 µmol/l. Preto sa neočakáva, že by apixabán ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixabán nie je významným inhibítorom P-gp.

V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixabán významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.

Digoxín
Súbežné podanie apixabánu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo Cmax digoxínu. Preto apixabán neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.

Naproxén
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného
NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax naproxénu.

Atenolol
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora,
nezmenilo farmakokinetiku atenololu.

Aktívneuhlie
Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabánu (pozri časť 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie, sa preferuje vyhnúť sa používaniu apixabánu počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa apixabán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabanu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre dojčatá
nemožno vylúčiť.

Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabánom po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixabán, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri časť
5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Apixaban Sandoz nemá, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť apixabánu sa skúmala v 7 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako
21 000 pacientov: viac ako 5 000 pacientov v štúdiách VTEp počas priemernej celkovej expozície 20
dní, viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov
a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 221 dní
(pozri časť 5.1).

Častými nežiaducimi reakciami boli krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).

V štúdiách VTEp sa celkovo u 11 % z pacientov liečených 2,5 mg apixabánu dvakrát denne objavili nežiaduce reakcie. V štúdiách apixabánu oproti enoxaparínu bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 10 %.

V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 24,3
% v štúdii apixabánu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabánom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabánu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri apixabáne 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabáne 0,18 %/rok.

V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 15,6 %
v štúdii apixabánu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabánu oproti placebu (pozri časť 5.1).

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000);
neznáme (z dostupných údajov) pre VTEp, NVAF a VTEt.

Tabuľka 2: Tabuľka nežiadúcich účinkov

Trieda orgánových systémov	Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp)	Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (NVAF)	Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Časté	Časté	Časté
Trombocytopénia	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť, alergický edém a anafylaxia	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Pruritus	Menej časté	Menej časté	Menej časté*
Angioedém	Neznáme	Neznáme	Neznáme
Poruchy nervového systému
Krvácanie do mozgu†	Neznáme	Menej časté	Zriedkavé

Poruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane spojovkového krvácania)	Zriedkavé	Časté	Menej časté
Poruchy ciev
Krvácanie, hematómy	Časté	Časté	Časté
Hypotenzia (vrátane procedurálnej hypotenzie)	Menej časté	Časté	Menej časté
Intraabdominálne krvácanie	Neznáme	Menej časté	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Menej časté	Časté	Časté
Hemoptýza	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Krvácanie do respiračného traktu	Neznáme	Zriedkavé	Zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Menej časté	Časté	Časté
Hemoroidálne krvácanie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Krvácanie z úst	Neznáme	Menej časté	Časté
Hematochézia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Rektálne krvácanie, gingiválne krvácanie	Zriedkavé	Časté	Časté
Retroperitoneálne krvácanie	Neznáme	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálny test funkcií pečene, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšený bilirubín v krvi	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Zvýšená gamma- glutamyltransferáza	Menej časté	Časté	Časté
Zvýšená alanínaminotransferáza	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožná vyrážka	Neznáme	Menej časté	Časté
Alopécia	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Multiformný erytém	Neznáme	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Krvácanie do svalov	Zriedkavé	Zriedkavé	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Hematúria	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Abnormálne vaginálne krvácanie, urogenitálne krvácanie	Menej časté	Menej časté	Časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste aplikácie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Pozitívny test na okultné krvácanie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Kontúzia	Časté	Časté	Časté

Hemorágia po zákroku (vrátane postprocedurálneho hematómu, krvácania z rán, hematómu v mieste prepichnutia cievy a krvácanie v mieste zavedenia katétra), sekrécia z rany, krvácanie v mieste incízie (vrátane hematómu v mieste incízie), operačná hemorágia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Traumatická hemorágia	Neznáme	Menej časté	Menej časté

* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus
† Termín „krvácanie do mozgu“ zahŕňa všetky intrakraniálne alebo intraspinálne krvácania (napr. hemoragickú cievnu mozgovú príhodu alebo krvácanie do oblasti putamenu či mozočku, vnútrokomorové alebo subdurálne krvácania).

Použitie apixabánu sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania
z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Prejavy, príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1).


Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie apixabánom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy, transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy alebo podávania látky na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých jedincov, ktorým sa podával apixabán perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (QD) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.

U zdravých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabánu priemernú AUC apixabánu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabáne, priemerný polčas apixabánu klesol z 13,4 hodín, kedy sa apixabán podal samostatne, na 5,3 hodín a 4,9 hodín v uvedenom poradí. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabánom alebo náhodného požitia.

V situáciách, keď je kvôli život ohrozujúcemu alebo nekontrolovanému krvácaniu potrebné zvrátenie antikoagulácie, je k dispozícii účinná látka na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (pozri časť 4.4). Možno zvážiť aj podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCCs) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov apixabánu preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty boli dosiahnuté v priebehu 4 hodín po začatí 30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC
u zdravých jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCCs na zastavenie krvácania u jednotlivcov, ktorí dostali apixabán. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixabán. Môže sa zvážiť opätovné dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.

V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia experta na koaguláciu.

Hemodialýza znížila AUC apixabánu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02

Mechanizmusúčinku
Apixabán je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.

Farmakodynamickéúčinky
Farmakodynamické účinky apixabánu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku inhibície FXa apixabán predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa
na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixabán potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.

Apixabán vykazuje aj anti-FXa aktivitu, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa v mnohých komerčných súpravách anti-FXa, avšak výsledky medzi jednotlivými súpravami sa líšia. Údaje z klinických štúdií sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabánu,
s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabánu v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabánu a anti-FXa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabánu.

Tabuľka 3 zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu pre každú indikáciu. U pacientov užívajúcich apixabán na prevenciu VTE po náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu výsledky ukazujú menej než 1,6-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie, výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov užívajúcich apixabán na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu rekurentnej DVT a PE výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni.


Tabuľka 3: Očakávaná expozícia apixabánu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita

	Apix. Cmax (ng/ml)	Apix. Cmin (ng/ml)	Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, max. (IU/ml)	Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, min. (IU/ml)
	Medián [5., 95. percentil]

Prevencia VTE: elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
2,5 mg dvakrát denne	77 [41; 146]	51 [23; 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF
2,5 mg dvakrát denne*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dvakrát denne	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
2,5 mg dvakrát denne	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dvakrát denne	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dvakrát denne	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Populácia s upravenou dávkou, ktorá je založená na 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii
ARISTOTLE.

Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu (napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon).

Klinická účinnosťabezpečnosť

 Prev enci a VTE (VTEp):  el ekt ívny chirur gi cký v ýkon na nahradenie be drov ého alebo ko lenného kĺ bu
Klinický program s apixabánom bol navrhnutý tak, aby ukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu
v prevencii VTE u širokého spektra dospelých pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon
na náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu. Celkové množstvo 8 464 pacientov sa randomizovalo do dvoch pivotných, dvojito zaslepených, medzinárodných štúdií porovnávajúcich 2,5 mg apixabánu
podávaného perorálne dvakrát denne (4 236 pacientov) alebo 40 mg enoxaparínu podávaného
jedenkrát denne (4 228 pacientov). Zahrnutých bolo 1 262 (618 v skupine s apixabánom) 75-ročných alebo starších pacientov, 1 004 pacientov (499 v skupine s apixabánom) s nízkou telesnou hmotnosťou (≤ 60 kg), 1 495 pacientov (743 v skupine s apixabánom) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientov (203
v skupine s apixabánom) so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Štúdie ADVANCE-3 sa zúčastnilo 5 407 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového kĺbu a štúdie ADVANCE-2 sa zúčastnilo 3 057 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu kolenného kĺbu. Jedinci dostávali buď 2,5 mg apixabánu perorálne dvakrát denne (p.o. BID), alebo 40 mg enoxaparínu subkutánne jedenkrát denne (s.c. OD). Prvá dávka apixabánu sa podávala 12 – 24 hodín po operácii, zatiaľ čo enoxaparín sa začal podávať 9 – 15 hodín pred operáciou. Apixabán aj enoxaparín sa v štúdii ADVANCE-3 podávali 32 – 38 dní a v štúdii ADVANCE-2 10-14 dní.

Podľa anamnestických údajov populácie skúmanej v štúdiách ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8 464 pacientov) malo 46 % hypertenziu, 10 % hyperlipidémiu, 9 % diabetes a 8 % chorobu koronárnych artérií.

V porovnaní s enoxaparínom apixabán pri elektívnej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu preukázal štatisticky vyššie zníženie primárneho koncového ukazovateľa, zloženého zo všetkých VTE

(venózneho trombembolizmu)/všetkých prípadov úmrtí a hlavného koncového ukazovateľa VTE, zloženého z proximálnej DVT (distálnej venóznej trombózy), nefatálnej PE (pľúcnej embólie)
a úmrtia v súvislosti s VTE (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z pivotných štúdií fázy III

Štúdia	ADVANCE-3 (bedrový kĺb)			ADVANCE-2 (koleno)
Terapeutická dávka v štúdii Dĺžka liečby	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 35 ± 3 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 35 ± 3 dni	hodnota p	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 12 ± 2 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 12 ± 2 dni	hodnota p
Celkový počet VTE/všetkých prípadov úmrtí
Počet príhod/pacientov Miera výskytu príhod	27/1 949 1,39 %	74/1 917 3,86 %	< 0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	< 0,0001
Relatívne riziko 95 % IS	0,36 (0,22; 0,54)			0,62 (0,51; 0,74)
Hlavný koncový ukazovateľ VTE
Počet príhod/pacientov Miera výskytu príhod	10/2 199 0,45 %	25/2 195 1,14 %	0,0107	13/1 195 1,09 %	26/1 199 2,17 %	0,0373
Relatívne riziko 95 % IS	0,40 (0,15; 0,80)			0,50 (0,26; 0,97)

Bezpečnostné koncové ukazovatele rozsiahleho krvácania, zložené zo závažného a CRNM krvácania a
všetkých príhod krvácania ukazujú podobné hodnoty u pacientov liečených 2,5 mg apixabánu
v porovnaní so 40 mg enoxaparínu (pozri tabuľku 5). Všetky kritériá krvácania zahŕňali krvácanie v mieste zákroku.

Tabuľka 5: Výsledky krvácania z pivotných štúdií fázy III*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 35 ± 3 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 35 ± 3 dni	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 12 ± 2 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 12 ± 2 dni
Všetci liečení	n = 2 673	n = 2 659	n = 1 501	n = 1 508
Obdobie liečby 1
Závažné	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatálne	0	0	0	0
Závažné + CRNM	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Všetky	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Pooperačné obdobie liečby 2
Závažné	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Fatálne	0	0	0	0
Závažné + CRNM	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Všetky	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

* Všetky kritériá na hodnotenie krvácania zahŕňali aj krvácanie v mieste zákroku.
1 Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke enoxaparínu (pred operáciou).
2 Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke apixabánu (po operácii).

Celkový výskyt nežiaducich reakcií, ako krvácanie, anémia, abnormality hladín transamináz (napr. hladiny ALT) bol v štúdiách fázy II a III, pri elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu, u pacientov liečených apixabánom numericky nižšie v porovnaní s enoxaparínom.

V štúdii s pacientmi absolvujúcimi náhradu kolenného kĺbu sa počas plánovaného obdobia liečby diagnostikovali v skupine s apixabánom 4 príhody pľúcnej embólie (PE) oproti žiadnemu prípadu v skupine s enoxaparínom. K tomuto vyššiemu počtu PE nemožno poskytnúť žiadne vysvetlenie.

Prevencia cievnej mozgovej prí hody a sy st émovej emból i e u paci ent ov s nevalvul árnou fi bri l áci ou
pre dsi ení  (NVAF)
Celkovo 23 799 pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabánu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabánu a ASA) zahŕňajúc 11 927 pacientov randomizovaných na apixabán. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabánu na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:
• predchádzajúca cievna mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA)
• vek ≥ 75 rokov
• hypertenzia
• diabetes mellitus
• symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II)

 ŠTÚDI A ARISTOTLE
V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo TIA.

Apixabán v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku
6) v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

	Apixabán N=9 120 n (%/rok)	Warfarín N=9 081 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Cievna ozgová príhoda alebo systémová embólia	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Cievna mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embólia	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Medián percenta času, kedy boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR)
(INR 2 - 3), bol 66 %.

Apixabán preukázal zníženie cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bol pomer rizika pre apixabán oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa
testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby

koncových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 7). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabánu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Tabuľka 7: Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii
ARISTOTLE

	Apixabán N = 9 088 n (%/rok)	Warfarín N = 9 052 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Výsledky krvácania
Závažné*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatálne	10 (0,06)	37 (0,24)
Intrakraniálne	52 (0,33)	122 (0,80)
Závažné + CRNM	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Všetky	2 356 (18,1)	3 060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Iné koncové ukazovatele
Úmrtie z akejkoľvek príčiny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarkt myokardu	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu
(International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH).

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixabán a 2,6 % pre warfarín.

Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

Incidencia ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu
a rektálneho krvácania) bolo 0,76 %/rok na apixabáne a 0,86 %/ rok na warfaríne.

Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA
a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

 ŠTÚDI A AVERROES
V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 pacientov, považovaných skúšajúcimi za nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne v dávke 81 mg (64%), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému liečivu v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).

Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom.

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixabán
a 1,3 % pre ASA.

V štúdii dosiahol apixabán štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie cievnej mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 8) v porovnaní s ASA.

Tabuľka 8: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 807 n (%/rok)	ASA N = 2 791 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Cievna mozgová príhoda alebosystémová embólia*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Cievna mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	43 (1,37)	97 (3,11)'	0,44 (0,31; 0,63)
Hemoragická	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embólia	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Cievna mozgová príhoda, systémováembólia, IM alebo vaskulárne úmrtie*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt myokardu	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vaskulárne úmrtie	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtie z akejkoľvek príčiny †	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v
klinickom skúšaní
† Sekundárny koncový ukazovateľ.

V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabánom a
ASA (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 798 n (%/rok)	ASA N = 2 780 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Závažné*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatálne, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intrakraniálne, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Závažné + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všetky	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH).
† Klinicky relevantné, nezávažné

Paci enti  s NVAF  s ACS  a/ al ebo podst upuj úci  PCI
Do štúdie AUGUSTUS, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie s 2x2 faktoriálnym

PCI (56 %). Všetci pacienti dostávali základnú liečbu s inhibítorom P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %)
predpísanú podľa lokálnych štandardných terapeutických postupov.

Do 14 dní po ACS a/alebo PCI boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s apixabánom 5 mg dvakrát denne (2,5 mg dvakrát denne, ak boli splnené dve alebo viaceré kritériá na zníženie dávky; 4,2
% dostávalo nižšiu dávku), alebo do skupiny s VKA, ktorým bola podávaná buď ASA (81 mg
jedenkrát denne) alebo placebo. Priemerný vek bol 69,9 roka, 94 % randomizovaných pacientov malo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % malo skóre HAS-BLED > 3. U pacientov, ktorí boli randomizovaní na VKA, bol podiel času v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2-3) 56 %, s 32 % času pod TTR a 12 % času nad TTR.

Primárnym cieľom štúdie AUGUSTUS bolo vyhodnotiť bezpečnosť, pričom primárnym koncovým ukazovateľom bolo ISTH závažné krvácanie alebo CRNM krvácanie. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 241 (10,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 332 (14,7 %) pacientov vo VKA ramene (HR = 0,69, 95 % IS: 0,58, 0,82; 2-stranné p < 0,0001 pre non-inferioritu a p <
0,0001 pre superioritu). Pre VKA ďalšie analýzy využívajúce podskupiny podľa TTR dokázali, že najvyššia miera krvácania sa spája s najnižším kvartilom TTR. Miera krvácania bola podobná medzi apixabánom a najvyšším kvartilom TTR.

Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu
ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 367 (16,1 %) pacientov v ASA ramene
a u 204 (9,0 %) pacientov v placebo ramene (HR = 1,88, 95 % IS: 1,58, 2,23; dvojstranné p < 0,0001).

Konkrétne u pacientov liečených apixabánom došlo k závažnému krvácaniu alebo k CRNM krvácaniu u 157 (13,7 %) pacientov v ASA ramene a u 84 (7,4 %) pacientov v placebo ramene. U pacientov liečených VKA došlo k závažnému alebo CRNM krvácaniu u 208 (18,5 %) pacientov v ASA ramene
a u 122 (10,8 %) pacientov v placebo ramene.

Ďalšie účinky liečby sa vyhodnocovali ako sekundárny cieľ štúdie so zloženými koncovými ukazovateľmi.

Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo opakovanej hospitalizácie u 541 (23,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 632 (27,4 %) pacientov vo VKA ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo u 170 (7,4 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 182 (7,9 %) pacientov vo VKA ramene.

Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo opakovanej hospitalizácie u 604 (26,2 %) pacientov v ASA ramene a u 569 (24,7 %) pacientov v placebo ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo u 163 (7,1 %) pacientov v ASA ramene a u 189 (8,2 %) pacientov v placebo ramene.

 Paci enti  podst upuj úci  kardiove rzi u
Do štúdie EMANATE, otvorenej, multicentrickej štúdie, bolo zapojených 1 500 pacientov, ktorí predtým buď neužívali perorálnu antikoagulačnú liečbu, alebo sa ňou liečili menej ako 48 hodín, a u
ktorých bola plánovaná kardioverzia z dôvodu NVAF. Pacienti sa v pomere 1 : 1 randomizovali na
apixabán alebo na heparín a/alebo VKA na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Elektrická a/alebo farmakologická kardioverzia sa uskutočňovala po najmenej 5 dávkach apixabánu 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)) alebo najmenej 2 hodiny po 10 mg nasycovacej dávke (alebo 5 mg nasycovacej dávke u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)), ak
bola potrebná skoršia kardioverzia. V skupine s apixabánom dostalo nasycovaciu dávku 342 pacientov
(331 pacientov dostalo 10 mg dávku a 11 pacientov dostalo 5 mg dávku).

V skupine s apixabánom (n = 753) nedošlo k žiadnej cievnej mozgovej príhode (0 %) a ku 6 (0,80 %)
cievnym mozgovým príhodám došlo v skupine s heparínom a/alebo VKA (n = 747; RR 0,00, 95 % IS
0,00; 0,64). K úmrtiu z akejkoľvek príčiny došlo u 2 pacientov (0,27 %) v skupine s apixabánom a u
1 pacienta (0,13 %) v skupine s heparínom a/alebo VKA. Neboli hlásené žiadne systémové embolické príhody.

V skupine s apixabánom došlo u 3 pacientov (0,41 %) k príhodám závažného krvácania a u 11 (1,50
%) pacientov k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM)
krvácania, v porovnaní so 6 pacientmi (0,83 %), u ktorých došlo k príhodám závažného krvácania, a
13 pacientmi (1,80 %), u ktorých došlo k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically
relevant non-major, CRNM) krvácania, v skupine s heparínom a/alebo VKA.

Táto prieskumná štúdia dokázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť liečebnej skupiny s apixabánom a liečebnej skupiny s heparínom a/alebo VKA v podmienkach kardioverzie.

 Lie čba  DVT, li eč ba PE  a pre ve nci a  re kure nt nej  DVT  a PE  (VTEt)
Klinický program (AMPLIFY: apixabán oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixabán oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v liečbe DVT a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po 6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.

 ŠTÚDI A AM PLI FY
V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 pacientov liečených apixabánom 10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabánom 5 mg perorálne
dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne
počas minimálne 5 dní (do INR ≥ 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas 6
mesiacov.

Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody
VTE.

U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času
v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabáne sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR
podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bolo relatívne riziko pri apixabáne
oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).

V štúdii sa preukázalo, že apixabán je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 10).

Apixabán N = 2 609 n (%) Enoxaparín/ warfarín N = 2 635 n (%) Relatívne riziko (95 % IS) VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1,0) 23 (0,9)

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY

Úmrtie súvisiace s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
Úmrtie súvisiace s VTE alebo CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, úmrtie súvisiace s VTE alebo závažné krvácanie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Noniferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (hodnota p < 0,0001)

Účinnosť apixabánu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE
[relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo všeobecnosti konzistentná.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixabán štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti
[relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), hodnota p < 0,0001] (pozri tabuľku
11).


Tabuľka 11: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY

	Apixabán N = 2 676 n (%)	Enoxaparín/ warfarín N = 2 689 n (%)	Relatívne riziko (95 % IS)
Závažné	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Nezávažné	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Všetky	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo
všeobecnosti nižšie v skupine s apixabánom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených apixabánom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.


 ŠTÚDI A AM PLI FY -EXT
V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 pacientov na liečbu apixabánom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas 12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa 836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT.


Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody
VTE.


V štúdii boli obidve dávky apixabánu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 12).

T abuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT

	A pixabán	A pixabán	Placebo	R elatívne riziko (95 % IS)
	2,5 mg ( N = 840)	5,0 mg ( N = 813)	( N = 829)	A pix 2,5 mg oproti placebu	A pix 5,0 mg oproti placebu
	n (%)
Rekurentná VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
DVT*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Úmrtie  z akej- koľvek príčiny	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Rekurentná VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Rekurentná VTE alebo úmrtie súvisiace s CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
DVT bez fatálneho konca†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
PE bez fatálneho konca†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Úmrtie súvisiaces VTE	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ hodnota p < 0,0001
* U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá príhoda (napr. ak sa u jedinca objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)
† U konkrétnych jednotlivcov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.


Účinnosť apixabánu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabánu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami liečenými 2,5 mg apixabánu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 13).


Tabuľka 13: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatívne riziko (95 % IS)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg oproti placebu	Apix 5,0 mg oproti placebu
	n (%)
Závažné	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Závažné + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Nezávažné	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Všetky	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného
apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa táketo krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.


Pediatrická populácia


Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim apixabán v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prípade venóznej alebo arteriálnej embólie a trombózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť apixabánu je približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax. Apixabán sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Apixabán vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ≥ 25 mg apixabán vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabánu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v inraindividuálnej (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite (~ 30
% CV).

Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml
vody bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní

10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablčného pyré bola Cmax o 21 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabánu rozpustenej v 60 ml G5W a podanej cez nazogastrickú sondu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabánu 5 mg perorálne.

Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabánu v závislosti od dávky sú výsledky biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabánu.

Distribúcia
Väzba na plazmatické proteíny u ľudí je približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21
litrov.

Biotransformáciaaeliminácia
Apixabán má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabánu u ľudí sa približne 25 % mení na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. Renálna exkrécia apixabánu tvorí približne 27
% celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby exkrécie –
biliárna a priama intestinálna.

Apixabán má celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.

O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixabán sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je najdôležitejšou akívnou zložkou nezmenený apixabán bez
prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixabán je substrátom transportných proteínov, P- gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Staršíľudia
Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.

Poruchafunkcieobličiek
Nepozoroval sa žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu apixabánu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabánu korelovalo so
znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkou (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou
(klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabánu, v porovnaní s jedincami s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabánu a anti-FXa aktivitou.

U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabánu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabánu, znížila AUC apixabánu o 14
% u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabánu dialýzou 18 ml/min. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánu.

Poruchafunkciepečene
V štúdii, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene, Childovo-Pughovo skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2), a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, Childovo–Pughovo skóre
B 7 (n = 6) a 8 (n = 2), so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika a
farmakodynamika dávky 5 mg apixabánu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny v

anti-FXa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkým až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými jedincami porovnateľné.

Pohlavie
Expozícia apixabánu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.

Etnickýpôvodarasa
Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, aziatmi
a černochmi. Závery z analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal apixabán boli zvyčajne konzistentné s výsledkami fázy I.

Telesnáhmotnosť
V porovnaní s expozíciou apixabánu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s
telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabánu približne o 30 % nižšia a u jedincov s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabánu v plazme
a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) sa
hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabánu
v plazme a anti-FXa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, fertility a embryo-fetálneho vývoja a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Najvýznamnejšie pozorované účinky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli také, ktoré súviseli s farmakologickým pôsobením apixabánu na koagulačné parametre krvi. V štúdiách toxicity sa zistilo malé až žiadne zvýšenie tendencie ku krvácavosti. Keďže to môže byť spôsobené nižšou citlivosťou druhov použitých predklinických štúdiách v porovnaní s ľuďmi, pri extrapolácii na ľudí sa má tento výsledok interpretovať s opatrnosťou.

V mlieku potkanov sa zistil vysoký pomer mlieka k plazme matky (Cmax približne 8, AUC približne
30), pravdepodobne v dôsledku aktívneho transportu do mlieka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Laurylsíran sodný
Stearát horečnatý

Filmovýobal: Hypromelóza Hydroxypropylcelulóza Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/PVC/PVDC blistre obsahujúce 10, 12, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168, 180 a 200 filmom
obalených tabliet.
Alu/PVC/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami obsahujúce 20 x 1, 60 x 1, 100 x 1 a 168
x 1 filmom obalenú tabletu.

HDPE/PP fľaše obsahujúce 200 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0275/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.novembra 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2022