APAURIN sol inj 10x2 ml/10 mg (amp.skl.)

intramuskulárne dospelým podať 10 mg a deťom 5 mg diazepamu, aby sa zabránilo ďalším záchvatom.
Akútny svalový spazmus, tetanus
Podáva sa 10 mg intramuskulárne alebo na úvod intravenózne 3 - 4krát denne. Liečba tetanu môže, v závislosti na závažnosti, vyžadovať vyššie dávky.
Pôrodníctvo
Preeklampsia:
Na začiatku sa podáva 10 až 20 mg pomaly intravenózne, následne 5 mg až 10 mg perorálne 3 krát denne.
Eklampsia:
Na začiatku sa podáva 10 mg pomaly intravenózne, následne infúziou až do 100 mg počas 24 hodín.
Placenta previa:
Podáva sa 10 až 20 mg pomaly intrmuskulárne alebo intravenózne. V prípade potreby sa dávka môže opakovať.
Pôrodné bolesti:
Podáva sa 10 až 20 mg intravenózne alebo intramuskulárne, ak je cervix dilatovaný na dva alebo tri prsty.
Anestézia, diagnostika, premedikácia
Podáva sa 10 až 20 mg intramuskulárne (deti 2 – 10 mg) hodinu pred plánovaným výkonom.
Indukcia anestézy
Podáva sa pomaly intravenózne 0,2 mg až 0,5 mg/kg telesnej váhy.
Kardioverzia, endoskopia, radiologické vyšetrenie a malé chirurgické výkony
Podáva sa 10 až 30 mg pomaly intravenózne (deti 0,1 mg až 0,2 mg/kg telesnej váhy).

Dávkovanie u detí:
Pri všetkých indikáciách u detí sa dávky musia stanoviť, pričom treba vziať do úvahy telesnú hmotnosť, vek, celkový stav a individuálnu odpoveď.
Deti od 6 do 12 mesiacov: 1,5 – 2,5 mg (0,3 – 0,5 ml) Deti od 1 do 6 rokov: 2,5 – 5 mg (0,5 – 1 ml)
Deti od 7 do 13 rokov: 5 – 10 mg (1 – 2ml)

Spôsob podávania
Intramuskulárne podávanie: Injekcia lieku sa podá hlboko do svalu.
Intravenózne podávanie: Liek sa podáva prísne intravenózne, veľmi pomaly, do veľkých žíl, maximálne 5 mg (1ml) za 1 minútu.
Infúzia: Roztok pre infúziu (5 až 10% roztok glukózy alebo 0,9% roztok NaCl) pripravte bezprostredne pred podaním. Pridajte obsah ampúl (nie viac ako 2 ampuly naraz) do infúzneho roztoku (nie menej ako 250 ml), dôkladne premiešajte a bezprostredne podajte.
Apaurin injekcie sa nesmú riediť alebo miešať s inými roztokmi liekov v rovnakej striekačke alebo infúznej fľaši.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na diazepam, na inú pomocnú látku lieku alebo na iné benzodiazepíny, akútny glaukóm, akútna respiračná nedostatočnosť, myastenia gravis, akútna intoxikácia alkoholom, hypnotikami, analgetikami a inými psychotropnými látkami, kóma, prvý trimester gravidity a laktácia.
Relatívne kontraindikácie:
So zvýšenou opatrnosťou podávajte v prípade spánkom indukovaného apnoe, kardiorespiračnej insuficiencie.
Prvý a druhý trimester gravidity.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba Apaurinom sa má začať opatrne a postupne u starých pacientov, detí a pacientov s organickými zmenami centrálneho nervového systému, nakoľko existujú veľké rozdiely v individuálnej tolerancii. Pri chronických pľúcnych ochoreniach je potrebná opatrnosť, pretože tieto ochorenia môžu exacerbovať.
U pacientov so závažným poškodením obličiek a pečene, s ťažkým srdcovým zlyhaním, psychózami, u pacientov závislých na alkohole, psychotropných látkach alebo na nelegálnych psychoaktívnych látkach sa odporúča prísne sledovanie.
Deťom do 6 rokov sa môže podávať tento liek iba v urgentných prípadoch.
Intramuskulárne podávanie diazepamu (ale nie perorálne alebo intravenózne) môže, tak, ako intramuskulárne podávanie množstva iných liekov, vyvolať vzostup sérovej kreatinínfosfokinázy, s maximom medzi 12 a 24 hodín po podaní. Toto je potrebné mať na mysli pri diferenciálnej diagnostike infarktu myokardu.
Intraarteriálnemu podávaniu je potrebné sa vyhnúť pre nebezpečenstvo nekrózy.
Po intravenóznom podaní sa môže vyskytnúť predĺžená sedácia a anterográdna amnézia. Preto ambulantní pacienti, ktorí dostali Apaurin parenterálne (predovšetkým intravenózne) by mali zostať pod dohľadom najmenej do hodiny a ambulanciu by mali opustiť v doprovode zodpovednej osoby.
V priebehu liečby benzodiazepínmi sa môže vyvinúť závislosť. Riziko je väčšie u pacientov liečených dlhodobo a/alebo vysokými dávkami a najmä u predisponovaných pacientov s alkoholovou a drogovou závislosťou v anamnéze. Ak sa vyvinie fyzická závislosť na benzodiazepínoch, ukončenie liečby bude spojené s abstinenčnými príznakmi. Tieto môžu byť bolesť hlavy, bolesť svalov, extrémna úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť a podráždenosť. Pri ťažkých stavoch sa môže objaviť nasledovné
symptómy: derealizácia, depersonalizácia, hyperakúzia, znecitlivenie a tŕpnutie končatín,
precitlivenosť na svetlo, zvuky a fyzický kontakt, halucinácie alebo epileptické záchvaty. Po dlhšom užívaní môže byť náhle prerušenie liečby spojené s abstinenčnými príznakmi a preto sa odporúča postupné znižovanie dávky.

Dôležité upozornenie na pomocné látky
Tento liek obsahuje 10,6 % etanolu (alkohol), to znamená, že každá ampulka obsahuje 170,75 mg alkoholu a preto môže poškodiť pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Toto treba tiež brať do úvahy u gravidných a dojčiacich žien, detí a vysokorizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.
1 ampulka (2 ml) obsahuje 31,40 mg benzylalkoholu a preto sa liek nemá podávať predčasne narodeným deťom a novorodencom. Taktiež môže vyvolať toxickú a alergickú reakciu u dojčiat a detí
do 3 rokov.
Kyselina benzoová môže zvýšiť riziko výskytu žltačky u novorodencov.

4.5 Liekové a iné interakcie

V priebehu liečby diazepamom pacienti nesmú piť alkoholické nápoje, pretože sa zosilňuje ich účinok. Keď sa Apaurin podáva súčasne so sedatívami, antidepresívami, antipsychotikami, barbiturátmi, opioidmi, anestetikami, MAO inhibítormi, antiepleptikami a antihistaminikami, jeho inhibičný účinok na centrálnu nervovú sústavu je väčší.
Taktiež je účinok diazepamu zosilnený pri súčasnom podávaní erytromycínu alebo rifampicínu. Diazepam znižuje účinok levodopy.
Cimetidín znižuje klírens diazepamu a tým sa zvyšuje jeho účinok.
Omeprazol spomaľuje metabolizmus diazepamu a predlžuje jeho účinok a vylučovanie.
Súčasné užívanie antimykotík (itrakonazol, flukonazol a ketokonazol) môže zvýšiť koncentrácie diazepamu v krvi a zapríčiniť výskyt nežiaducich účinkov.
Perorálna antikoncepcia môže spomaliť metabolizmus diazepamu.

4.6 Gravidita a laktácia
Diazepam sa neodporúča užívať gravidným ženám. Je indikovaný iba v naliehavých prípadoch, keď
očakávaný úžitok liečby prevýši riziko.
Diazepam sa vylučuje do materského mlieka, preto sa nesmie podávať dojčiacim matkám, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Dojčenie sa musí počas liečby prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek má výrazný účinok na psychofyzické schopnosti, preto je zakázané viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje počas liečby.



4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu liečby diazepamom sú klasifikované podľa frekvencie výskytu do nasledovných skupín:
− veľmi časté (>1/10);
− časté (>1/100, <1/10);
− menej časté (>1/1 000, <1/100);
− zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000);
− veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je uvedená podľa individuálnych orgánových skupín: Poruchy krvi a lymfatického systému:
− veľmi zriedkavé: neutropénia (pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelná kontrola krvného obrazu).
Psychické poruchy:
− menej časté: zmätenosť, depresia, dysartria, zlá artikulácia, hypoaktivita, znížené libido. Poruchy nervového systému:
− veľmi časté: ospanlivosť;
− časté: ataxia;
− menej časté: bolesť hlavy, závrat, triaška, poruchy pamäti;
− zriedkavé: vertigo. Poruchy srdca:
− menej časté: bradykardia. Cievne poruchy:
− menej časté: mdloby, kardiovaskulárny kolaps, hypotenzia. Ochorenia oka:
− menej časté: rozmazané videnie, dvojité videnie, nystagmus. Gastrointestinálne poruchy:
− menej časté: zápcha, nevoľnosť, poruchy slinenia. Poruchy pečene a žlčových ciest:
− veľmi zriedkavé: žltačka (pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelná kontrola pečeňových funkcií).
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
− zriedkavé: žihľavka a vyrážka.
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:
− menej časté: svalová slabosť. Poruchy obličiek a močových ciest:
− menej časté: inkontinencia, zadržiavanie moču. Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
− menej časté: poruchy menštruačného cyklu.

Pri intravenóznom podaní
Poruchy srdca:
− veľmi zriedkavé: poruchy vedenia srdcového vzruchu. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
− zriedkavé: čkanie;
− veľmi zriedkavé: apnoe.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
− veľmi zriedkavé: tromboflebitída v mieste podania injekcie a alergická reakcia.

Pri intramuskulárnom podaní
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
− menej časté: bolesť v mieste podania injekcie;
− zriedkavé: erytém, bolesť pri potlačení.

Po podaní vysokých dávok pri preeklampsii alebo eklamsii sa niekedy vyskytuje svalová slabosť
a hypotermia u novorodených detí.
Pri užívaní všetkých benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť paradoxné reakcie. Ak sa objaví agitovanosť, anxieta, halucinácie, zvýšená svalová spasticita, nespavosť, zúrivosť, poruchy spánku a stimulácie, liečba sa musí prerušiť.
Počas liečby diazepamom boli zaznamenané malé zmeny na EEG (najčastejšie nízkovoltážová aktivita). Nie sú však klinicky významné.
Nakoľko sa vyskytli ojedinelé prípady neutropénie a žltačky, pri dlhodobej liečbe sa odporúčajú pravidelné kontroly krvného obrazu a pečeňových testov.
Po prerušení liečby diazepamom boli pozorované symptómy z vynechania, podobné tým, ktoré sa objavujú po prerušení podávania barbiturátov alebo alkoholu (kŕče, tras, brušné a svalové kŕče, vracanie, potenie). Ťažšie symptómy z vynechania sa vyskytujú po dlhodobom podávaní vysokých dávok. Miernejšie symptómy prerušenia (spomalená reč, nespavosť) boli hlásené po prerušení
podávania benzodiazepínom podávaných v terapeutických dávkach niekoľko mesiacov. Preto sa liečba
musí prerušovať v priebehu dlhšej doby a denná dávka sa musí znižovať postupne. Ak sa vyskytnú závažné nežiaduce účinky, liečba sa musí prerušiť.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní sa vyskytuje somnolencia, závrat, únava, dysartria a respiračná nedostatočnosť. Výnimočne sa môže vyskytnúť kóma, hyporeflexia alebo areflexia, alebo dokonca utlmenie dýchania, najmä pri súčasnom užití alkoholu alebo iných depresantov CNS.
Špecifickým antidótom v prípade ohrozenia je intravenózny flumazenyl. Nakoľko je účinnosť flumazenylu výrazne kratšia ako účinnosť diazepamu, pacient má byť niekoľko hodín po prebudení sledovaný a v prípade potreby symptomaticky liečený.'



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytikum, ATC kód: N05BA01.

Diazepam je benzodiazepín so širokou škálou účinku. Vykazuje anxiolytický, hypnosedatívny, svalovo-relaxačný a antikonvulzívny účinok cez špecifické benzodiazepínové receptory, ktoré sa nachádzajú najmä v limbickom systéme, hypotalame, mozočku a corpus striatum. Tieto receptory

a GABA receptory tvoria anatomickú a funkčnú jednotku. Po naviazaní diazepamu na receptor sa zvýši GABA-ergický prenos a inhibícia centrálneho nervového systému. To má za následok antikonvulzívny a svalovo-relaxačný účinok. Zvýšením GABA účinku sa zníži účinok excitačných neurotransmiterov serotonínu, noradrenalínu a acetylchlolínu, čím sa zvýši anxiolytický a hypnosedatívny účinok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia diazepamu z gastrointestinálneho traktu je rýchla a úplná. Priemerný biologický polčas je od 15 do 90 minút u dospelých a 15 až 30 minút u detí, čo sa zhoduje s nástupom účinku.
Po intramuskulárnej aplikácii je absorpcia u niektorých pacientov slabšia a účinok sa prejaví neskôr ako po perorálnej aplikácii.
Metabolizmus
Diazepam sa metabolizuje v pečeni. Vznikajú tri metabolity. Hlavný metabolit je N- desmetyldiazepam, ktorý je biologicky aktívny a má dlhší biologický polčas ako diazepam. Ostatné dva metabolity sú oxazepam a temazepam. Obidva sú biologicky aktívne ale neprispievajú väčšou mierou k farmakodynamickým účinkom diazepamu, pretože majú kratší biologický polčas ako materská látka.
Distribúcia a eleminácia
Diazepam je vysoko lipofilná látka a rýchlo sa distribuje v organizme. Zdanlivý distribučný objem je asi 1,1 l/kg, ktorý vykazuje výraznú väzbu na proteíny. Na plazmatické bielkoviny sa viaže v 98 % až
99 %. Koncentrácia diazepamu v plazme sa znižuje v dvoch fázach, s polčasom 30 minút (distribučná fáza) a 30 hodín (vylučovacia fáza).
U pacientov s ťažkou cirhózou pečene, akútnou vírusovou hepatitídou alebo aktívnou chronickou
hepatitídou je biologický polčas dvojnásobný. Pomalšia biotransformácia v pečeni nepredstavuje vážny problém, pretože diazepam má vysoký terapeutický index a N-desmetyldiazepam, jeden z aktívnych metabolitov má výrazne dlhší polčas eliminácie ako samotný diazepam.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u laboratórnych zvierat ukázali široký rozsah hladín LD50 v závislosti od vehikula/rozpúšťadla, ktoré sa použilo na prípravu individuálnej farmaceutickej formy diazepamu. Hladiny LD50 u myší boli 48–720 mg/kg po perorálnej, a 37–220 mg/kg po intraperitoneálnej, 300–
800 mg/kg a viac po subkutánnej a 25–257 mg/kg po intravenóznej aplikácii diazepamu. U potkanov boli hladiny LD50 352-1180 po perorálnej, 46,5 po peritoneálnej, 6,35 mg/kg po subkutánnej a 32 mg/kg po intravenóznom podaní diazepamu.
6 –týždňov trvajúce štúdie chronickej toxicity ukázali, že po perorálnej aplikácii diazepamu sa u potkanov znížila konzumácia potravy a pomalšie rástli. Iné zmeny neboli pozorované. Na druhej strane, u potkanov, ktorým sa podával diazepam intravenózne vzrástla konzumácia potravy a tým sa aj zvýšila ich váha. Tolerancia sa nevyvinula. U potkanov, psov a opíc sa nepozorovali žiadne zmeny v súvislosti s podávaním diazepamu perorálne po dobu 1 – 6 mesiacov. U králikov, ktorým bol 1 mesiac intravenózne podávaný diazepam, sa prejavilo poškodenie pečene.
Po intravenóznej aplikácii emulzie diazepamu myšiam a králikom neboli pozorované žiadne známky bolesti, dráždenia alebo nekrózy. Tieto príznaky sa však prejavili po aplikácii vodného roztoku diazepamu. Histologicky sa nepotvrdili žiadne poškodenia ciev a orgánov u psov po intraarteriálnej aplikácii diazepamu.
Výsledky o účinku diazepamu na reprodukciu sú kontroverzné. U myší, ktorým bol diazepam podávaný perorálne alebo u morčiat ktorým bol podávaný perorálne a intravenózne sa pozoroval teratogénny účinok, ktorý ale nebol pozorovaný u potkanov a králikov po perorálnej aplikácii. Podávanie diazepamu v poslednom trimestri gravidity a počas laktácie malo vplyv na zmeny v správaní zvierat.
In vitro testy nedokázali mutagenitu diazepamu.

Potvrdilo sa, že diazepam nie je karcinogénny, hoci niektoré štúdie ukázali, že môže vyvolať alebo spomaliť vytvorenie niektorých druhov tumorov.
Preukázalo sa , že diazepam má imunotoxické vlastnosti.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzylalkohol, etanol, propylénglykol, kyselina benzoová, nátriumbenzoát, voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Chrániť pred svetlom, mrazom a teplom, uchovávať pri teplote 10 - 25ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulky z tmavého skla: 10 ampuliek po 2 ml, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

70/0099/91-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

13.11.1991
Predĺžené do: bez časového obmedzenia.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
November 2006