uce udalosti spojené s podávaním infúzie nie sú časté, ak rýchlosť podávania infúzie s obsahom anidulafungínu neprekročí 1,1 mg/min (pozri časť 4.8).

V predklinickej štúdii (na potkanoch) sa pozorovala pri súbežnom podávaní anestetík exacerbácia reakcií spojených s podávaním infúzie (pozri časť 5.3). Klinický význam tohto prejavu nie je známy. Napriek tomu je pri súbežnom podávaní anidulafungínu a anestetík potrebná opatrnosť.

Obsah fruktózy
Pacientom s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) sa nesmie podať tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Anidulafungín nie je klinicky významným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Je dôležité poznamenať, že in vitro štúdie úplne nevylučujú možné interakcie in vivo.

Uskutočnili sa liekové interakčné štúdie s anidulafungínom a inými liekmi, pri ktorých je pravdepodobné, že sa môžu súbežne podávať. Pri žiadnom z liekov sa neodporúča úprava dávky, ak sa anidulafungín podáva súbežne s cyklosporínom, vorikonazolom alebo takrolimom, a neodporúča sa ani úprava dávky anidulafungínu, ak sa súbežne podáva s amfotericínom B alebo rifampicínom.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití anidulafungínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Anidulafungín sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jasne nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa anidulafungín vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie anidulafungínu do mlieka.

Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu anidulafungínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
V štúdiách vykonaných na samcoch a samiciach potkanov sa nepozorovali žiadne účinky anidulafungínu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce reakcie spojené s podávaním infúzie s obsahom anidulafungínu, vrátane vyrážky, pruritu, dyspnoe, bronchospazmu, hypotenzie (časté udalosti), sčervenania, návalov tepla a urtikárie (menej časté udalosti), sú zhrnuté v tabuľke 1 (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúca tabuľka zahŕňa nežiaduce reakcie vzniknuté z akejkoľvek príčiny (terminológia podľa MedDRA) u 840 osôb, ktoré dostávali 100 mg anidulafungínu s frekvenciou zodpovedajúcou konvencii veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a zo spontánnych hlásení s neznámou frekvenciou (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Tabuľka nežiaducich reakcií

Trieda	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi	Neznáme
orgánových systémov	≥ 1/10	≥ 1/100 až<1/10	≥ 1/1 000 až< 1/100	≥ 1/10000 až < 1/1 000	zriedkavé <1/10000
Poruchy krvi a lymfatického systému			koagulopatia
Poruchy						anafylaktický
imunitného						šok,
systému						anafylaktická
						reakcia*
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia	hyperglykémia
Poruchy nervového systému		kŕče, bolesť hlavy
Poruchy ciev		hypotenzia, hypertenzia	sčervenanie, návaly tepla
Poruchy		bronchospazmus,
dýchacej		dyspnoe
sústavy,
hrudníka
a mediastína
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	hnačka, nevoľnosť	vracanie	bolesť v hornej časti brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšené hladiny alanínamino- transferázy, alkalickej fosfatázy v krvi, aspartátamino-transferázy, bilirubínu v krvi, cholestáza	zvýšené hladiny gamaglutamyl-transferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, svrbenie	urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest		zvýšené hladiny kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			bolesť v mieste podania infúzie

*Pozri časť 4.4

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Tak ako pri akomkoľvek predávkovaní sa majú v prípade potreby použiť všeobecné podporné opatrenia. V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, uvedené v časti 4.8.

Počas klinických skúšaní bola neúmyselne podaná úvodná nasycovacia dávka 400 mg anidulafungínu. Neboli hlásené žiadne klinické nežiaduce reakcie. V štúdii s 10 zdravými osobami, ktorým bola podaná nasycovacia dávka 260 mg a po nej 130 mg denne, sa nepozorovala dávku limitujúca toxicita; u 3 z 10 osôb sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zvýšenie transamináz (≤ 3-násobok hornej hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN)).

Anidulafungin Fresenius Kabi sa nedá odstrániť dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX06

Mechanizmus účinku
Anidulafungín je polysyntetický echinokandín, lipopeptid syntetizovaný z fermentačného produktu Aspergillus nidulans.

Anidulafungín selektívne inhibuje 1,3-β-D-glukán syntázu, enzým prítomný v bunkách húb, nie však v bunkách cicavcov. Výsledkom je potlačenie tvorby 1,3-β-D-glukánu, základnej zložky bunkovej steny húb. Anidulafungín vykazoval fungicídny účinok na druhy Candida a pôsobil tiež v oblastiach s aktívnym bunkovým rastom hýf Aspergillus fumigatus.

Účinok in vitro
Anidulafungín preukázal in vitro účinok na C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický význam týchto zistení je uvedený v časti „Klinická účinnosť a bezpečnosť“.

Izoláty s mutáciami v aktívnych oblastiach cieľového génu boli spojené s klinickým zlyhaním liečby alebo prielomovými infekciami. Väčšina klinických prípadov zahŕňala liečbu kaspofungínom. V experimentoch na zvieratách však tieto mutácie preukazujú skríženú rezistenciu na všetky tri echinokandíny, a preto sú takéto izoláty klasifikované ako odolné voči echinokandínom, až kým sa nezískajú ďalšie klinické skúsenosti s anidulafungínom.

In vitro aktivita anidulafungínu proti druhom Candida nie je jednotná. Zvlášť pre C. parapsilosis sú minimálne inhibičné koncentrácie anidulafungínu vyššie ako pri ostatných druhoch Candida. štandardizovaný postup na testovanie citlivosti druhov Candida na anidulafungín ako aj príslušné hraničné hodnoty na interpretáciu boli stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Tabuľka 2. Hraničné hodnoty podľa EUCAST

Druhy Candida	Hraničná hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (mg/l)
	≤ C (citlivé)	> R (rezistentné)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis1	0,002	4
Iné druhy Candida2	Nedostatok dôkazov
1C. parapsilosis prechováva vnútornú alteráciu v cieľovom géne, ktorá je pravdepodobným mechanizmom pre vyššie minimálne inhibičné koncentrácie ako pre iné druhy Candida. V klinických skúšaniach sa výsledky pri C. parapsilosis pre anidulafungín štatisticky neodlišovali od ostatných druhov, avšak použitie echinokandínov pri kandidémii vyvolanej C. parapsilosis nemôže byť odporúčané ako terapia prvej voľby. 2Výbor EUCAST nestanovil pre anidulafungín druhovo nešpecifické hraničné hodnoty.

Účinok in vivo
Parenterálne podávaný anidulafungín bol účinný proti druhom Candida pri imunokompetentných aj imunokompromitovaných modeloch myší a králikov. Liečba anidulafungínom predlžovala prežívanie a tiež znižovala orgánovú záťaž druhmi Candida, keď sa hodnotila v intervale 24 až 96 hodín od poslednej liečby.

Experimentálne infekcie zahŕňali diseminovanú infekciu C. albicans u neutropenických králikov, ezofágovú/orofaryngeálnu infekciu u neutropenických králikov s C. albicans rezistentnou na flukonazol a diseminovanú infekciu s C. glabrata rezistentnou na flukonazol u neutropenických myší.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kandidémia a iné formy invazívnej kandidózy
Bezpečnosť a účinnosť anidulafungínu sa hodnotili v hlavnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, medzinárodnej štúdii 3. fázy primárne u pacientov bez neutropénie s kandidémiou a u limitovaného počtu pacientov s kandidovou infekciou hlbokých tkanív alebo s ochorením spojeným s tvorbou abscesov.
Pacienti s kandidovou endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou, alebo pacienti s infekciou vyvolanou C. krusei, boli zo štúdie vylúčení. Pacienti po randomizácii dostávali buď anidulafungín (200 mg intravenóznu nasycovaciu dávku s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) alebo flukonazol (800 mg intravenóznu nasycovaciu dávku s následnými dávkami 400 mg intravenózne denne) a boli stratifikovaní podľa hodnôt skóre APACHE II (≤ 20 a > 20) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti neutropénie. Liečba sa podávala minimálne 14 a nie viac ako 42 dní. Po minimálne 10 dňoch intravenóznej liečby mali pacienti v oboch skupinách štúdie povolenú zmenu liečby na perorálnu formu flukonazolu pod podmienkou, že boli schopní tolerovať perorálne lieky, boli aspoň 24 hodín afebrilní a posledné hemokultúry boli negatívne na prítomnosť druhov Candida.

Pacienti, ktorí v štúdii dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku a tí, ktorí pred zaradením do štúdie mali z miesta za normálnych okolností sterilného pozitívnu kultiváciu na druhy Candida, tvorili modifikovanú populáciu so zámerom liečby (modified intent-to-treat, MITT). V analýze primárnej účinnosti celkovej odpovede v populáciách MITT na konci intravenóznej liečby, sa anidulafungín porovnával s flukonazolom podľa preddefinovaného dvojfázového štatistického porovnania (porovnaním noninferiority a po nej superiority). Úspešná celková odpoveď si vyžadovala klinické zlepšenie a mikrobiologickú eradikáciu. Pacienti boli sledovaní ešte šesť týždňov po ukončení celej liečby.

Dvestopäťdesiatšesť pacientov vo veku od 16 do 91 rokov bolo randomizovaných na liečbu a dostalo aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Najčastejšie druhy izolované pri vstupnom vyšetrení boli C. albicans (63,8 % anidulafungín, 59,3 % flukonazol), ďalej C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – pričom z posledných 3 menovaných druhov bolo 20, 13 a 15 izolátov v skupine s anidulafungínom. Väčšina pacientov mala skóre Apache II ≤ 20 a len veľmi málo bolo neutropenických.

Údaje o účinnosti, celkovej aj v rôznych podskupinách, sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Celková úspešnosť v MITT populácii: primárne a sekundárne koncové ukazovatele
	Anidulafungín	Flukonazol	Rozdiel medzi skupinamia (95% IS)
Koniec intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ)	96/127 (75,6 %)	71/118 (60,2 %)	15,42 (3,9; 27,0)
Len kandidémia	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5; 26,9)
Iné sterilné miestab	8/11 (72,7 %)	8/15 (53,3 %)	-
Peritoneálna tekutina/IAc absces	6/8	5/8
Iné	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1 %)	38/61 (62,3 %)	-
Druhy non-albicansd	32/45 (71,1 %)	27/45 (60,0 %)	-
Skóre Apache II ≤ 20	82/101 (81,2 %)	60/98 (61,2 %)	-
Skóre Apache II > 20	14/26 (53,8 %)	11/20 (55,0 %)	-
Bez neutropénie (absolútny počet neutrofilov, bunky/mm3 > 500)	94/124 (75,8 %)	69/114 (60,5 %)	-
S neutropéniou (absolútny počet neutrofilov, bunky/mm3 ≤ 500)	2/3	2/4	-
Ostatné koncové ukazovatele
Na konci celej liečby	94/127 (74,0 %)	67/118 (56,8 %)	17,24 (2,9; 31,6)e
Kontrolné vyšetrenie po 2 týždňoch	82/127 (64,6 %)	58/118 (49,2 %)	15,41 (0,4; 30,4)e
Kontrolné vyšetrenie po 6 týždňoch	71/127 (55,9 %)	52/118 (44,1 %)	11,84 (-3,4; 27,0)e

^a Vypočítané ako anidulafungín mínus flukonazol
^b S alebo bez súbežnej kandidémie
^c Intraabdominálny
^d Údaje predstavujúce pacientov s jedným patogénom na začiatku.
^e 98,3% intervaly spoľahlivosti, upravené následne pre viacnásobné porovnávania sekundárnych časových parametrov.

Výskyt mortality v oboch skupinách, s anidulafungínom a flukonazolom, sú uvedené v tabuľke 4:

Tabuľka 4. Mortalita
	Anidulafungín	Flukonazol
Celková mortalita počas štúdie	29/127 (22,8 %)	37/118 (31,4 %)
Mortalita počas skúšanej liečby	10/127 (7,9 %)	17/118 (14,4 %)
Mortalita prisudzovaná kandidovej infekcii	2/127 (1,6 %)	5/118 (4,2 %)

Ďalšie údaje u pacientov s neutropéniou

Účinnosť anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm³, bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm³ alebo klasifikovaná hodnotiacim lekárom ako neutropénia pri vstupe do štúdie) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 komparatívna s kaspofungínom a 4 otvorené bez porovnávania). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 46 pacientov. Väčšina pacientov mala iba kandidémiu (84,8 %; 39 zo 46). Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (34,8 %; 16 zo 46), C. krusei (19,6 %; 9 zo 46), C. parapsilosis (17,4 %; 8 zo 46), C. albicans (15,2 %; 7 zo 46) a C. glabrata (15,2 %; 7 zo 46). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 26/46 (56,5 %) a pri ukončení celej liečby 24/46 (52,2 %). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do skončenia štúdie (kontrolná návšteva po 6 týždňoch) bola 21/46 (45,7 %).

Účinnosť anidulafungínu u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm³ na začiatku liečby) s invazívnou kandidózou bola hodnotená v prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii. Pacienti spĺňajúci podmienky na vstup do štúdie dostávali buď anidulafungín (200 mg intravenózna nasycovacia dávka s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) alebo kaspofungín (70 mg intravenózna nasycovacia dávka s následnými dávkami 50 mg intravenózne denne) (randomizácia 2:1). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 10 dní liečby v štúdii. Do štúdie bolo zaradených celkom 14 pacientov s neutropéniou (11 anidulafungín, 3 kaspofungín) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT). Väčšina pacientov mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (4 anidulafungín, 0 kaspofungín), C. parapsilosis (2 anidulafungín, 1 kaspofungín), C. krusei (2 anidulafungín, 1 kaspofungín) a C. ciferrii (2 anidulafungín, 0 kaspofungín). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 8/11 (72,7 %) pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel -27,3, 95% IS -80,9; 40,3); miera úspešnej celkovej odpovede pri ukončení celej liečby bola 8/11 (72,7 %) pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel -27,3, 95% IS -80,9; 40,3). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolnej návštevy v 6. týždni bola pri anidulafungíne (populácia MITT) 4/11 (36,4 %) a kaspofungíne 2/3 (66,7 %).

Pacienti s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT) a neutropéniou boli identifikovaní prostredníctvom analýzy súhrnných údajov zo 4 prospektívnych, otvorených, neporovnávacích štúdií s podobným dizajnom. Účinnosť anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) bola hodnotená u 35 dospelých pacientov s neutropéniou definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm³ alebo bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm³ u 22 pacientov alebo klasifikovanou hodnotiacim lekárom ako neutropénia u 13 pacientov pri vstupe do štúdie. Všetci pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Väčšina pacientov (85,7 %) mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (12 pacientov), C. albicans (7 pacientov), C. glabrata (7 pacientov), C. krusei (7 pacientov) a C. parapsilosis (6 pacientov). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 18/35 (51,4 %) a 16/35 (45,7 %) pri ukončení celej liečby. Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin do 28. dňa bola 10/35 (28,6 %). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby ako aj pri ukončení celej liečby bola 7/13 (53,8 %) u 13 pacientov s neutropéniou hodnotenou skúšajúcim lekárom pri vstupe do štúdie.

Ďalšie údaje u pacientov s infekciami hlbokých tkanív

Účinnosť anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) u dospelých pacientov s mikrobiologicky potvrdenou kandidózou hlbokých tkanív bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 komparatívna a 4 otvorené bez porovnávania). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov v 4 otvorených štúdiách bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 129 pacientov. Dvadsaťjeden pacientov (16,3 %) malo súbežne kandidémiu. Priemerné skóre APACHE II bolo 14,9 (rozpätie 2 – 44). Medzi najčastejšie miesta infekcie patrila peritoneálna dutina (54,3 %; 70 zo 129), pečeň a žlčové cesty (7,0 %; 9 zo 129), pleurálna dutina (5,4 %; 7 zo 129) a obličky (3,1 %; 4 zo 129). Najčastejšie patogény izolované z hlbokých tkanív na začiatku liečby boli C. albicans (64,3 %; 83 zo 129), C. glabrata (31,0 %; 40 zo 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 zo 129) a C. krusei (5,4 %; 7 zo 129). Mieru úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) a pri ukončení celej liečby a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolnej návštevy v 6. týždni uvádza tabuľka 5.

Tabuľka 5. Miera úspešnej celkovej odpovedea a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin u pacientov s kandidózou hlbokých tkanív - analýza súhrnných údajov
'	Populácia MITT n/N (%)
Úspešná celková odpoveď pri EOIVTb
Celkom	102/129 (79,1)
Peritoneálna dutina	51/70 (72,9)
Pečeň a žlčové cesty	7/9 (77,8)
Pleurálna dutina	6/7 (85,7)
Obličky	3/4 (75,0)
Úspešná celková odpoveď pri EOTb	94/129 (72,9)
Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin	40/129 (31,0)
a Úspešná celková odpoveď bola definovaná ako klinicky aj mikrobiologicky úspešná liečba. b EOIVT (End of Intravenous Treatment), ukončenie intravenóznej liečby; EOT (End of All Treatment), ukončenie celej liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika anidulafungínu bola charakterizovaná u zdravých osôb, v osobitných skupinách a u pacientov. Pri systémovej expozícii sa pozorovala nízka intraindividuálna variabilita (koeficient variácie ~25 %). Rovnovážny stav sa dosiahol počas prvého dňa po nasycovacej dávke (dvojnásobok dennej udržiavacej dávky).

Distribúcia
Farmakokinetika anidulafungínu je charakterizovaná rýchlym distribučným polčasom (0,5 ‑ 1 hodina) a distribučným objemom 30 ‑ 50 l, čo je podobné celkovému telesnému objemu. Anidulafungín sa významne viaže (> 99 %) na ľudské plazmatické bielkoviny. U ľudí sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na distribúciu anidulafungínu v tkanivách. Preto nie sú k dispozícií žiadne informácie o prieniku anidulafungínu do cerebrospinálnej tekutiny a/alebo cez hematoencefalickú bariéru.

Biotransformácia
Metabolizovanie anidulafungínu pečeňou sa nepozorovalo. Anidulafungín nie je klinicky významným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450. Klinicky významný vplyv anidulafungínu na metabolizmus liekov metabolizovaných izoenzýmami cytochrómu P450 je nepravdepodobný.

Anidulafungín podlieha pomalej chemickej degradácii pri fyziologickej teplote a pH na peptid s otvoreným kruhom, ktorá nemá antimykotické účinky. Polčas degradácie anidulafungínu in vitro pri fyziologických podmienkach je približne 24 hodín. In vivo podlieha látka s otvoreným kruhom postupnej premene na štiepne produkty peptidu a je eliminovaná hlavne biliárnou exkréciou.

Eliminácia
Klírens anidulafungínu je asi 1 l/h. Anidulafungín má prevládajúci eliminačný polčas približne 24 hodín, ktorý charakterizuje väčšinu profilu závislosti koncentrácie od času a terminálny polčas 40 ‑ 50 hodín, ktorý charakterizuje terminálnu eliminačnú fázu profilu.

V klinickej štúdii s jednorazovou dávkou bol zdravým osobám podaný rádioaktívne (¹⁴C) značený anidulafungín (~88 mg). Približne 30 % z podanej rádioaktívnej dávky sa v priebehu 9 dní vylúčilo stolicou, z čoho menej ako 10 % bol liek v nezmenenej forme. Menej ako 1 % z podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo močom, čo svedčí o zanedbateľnom renálnom klírense. Koncentrácie anidulafungínu klesli pod najnižšiu detegovateľnú hranicu 6 dní po podaní dávky. Zanedbateľné množstvá rádioaktívneho žiarenia pochádzajúceho z podaného lieku sa zistili v krvi, moči a stolici 8 týždňov po podaní dávky.

Linearita
Anidulafungín sa vyznačuje lineárnou farmakokinetikou v širokom rozmedzí dávky podávanej raz denne (15 – 130 mg).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s mykotickými infekciami
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz je farmakokinetika anidulafungínu u pacientov s mykotickými infekciami podobná farmakokinetike pozorovanej u zdravých osôb. Pri režime s dennou dávkou 200 mg/100 mg a pri rýchlosti infúzie 1,1 mg/min môžu C_max a minimálna koncentrácia („trough concentration“, C_min) dosiahnuť v rovnovážnom stave približne 7 mg/l a 3 mg/l, v uvedenom poradí s priemernou hodnotou plochy pod krivkou (AUC) v rovnovážnom stave približne 110 mg•h/l.

Hmotnosť
Hoci v populačnej farmakokinetickej analýze bola hmotnosť identifikovaná ako zdroj variability klírensu, má hmotnosť len malý klinický význam pre farmakokinetiku anidulafungínu.

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie anidulafungínu u zdravých mužov a žien boli podobné. V štúdiách, kde sa pacientom podávali viacnásobné dávky, bol klírens lieku u mužov o niečo rýchlejší (približne o 22 %).

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že stredná hodnota klírensu sa mierne odlišovala medzi skupinou starších pacientov (pacienti ≥ 65, stredná hodnota CL = 1,07 l/h) a skupinou mladších pacientov (pacienti < 65, stredná hodnota CL = 1,22 l/h), avšak rozsah klírensu bol podobný.

Etnická príslušnosť
Farmakokinetika anidulafungínu bola u belochov, černochov, ázijcov a hispáncov podobná.

HIV pozitivita
Na základe pozitivity HIV sa nevyžadujú úpravy dávok, bez ohľadu na súbežnú antiretrovírusovú liečbu.

Porucha funkcie pečene
Anidulafungín nie je metabolizovaný pečeňou. Farmakokinetika anidulafungínu sa študovala u osôb s klasifikáciou hepatálnej insuficiencie triedy A, B alebo C podľa Childa-Pugha. Koncentrácie anidulafungínu sa u osôb s ktorýmkoľvek stupňom hepatálnej insuficiencie nezvýšili. Hoci sa u pacientov s klasifikáciou hepatálnej insuficiencie triedy C podľa Childa-Pugha pozoroval mierny pokles AUC, tento pokles bol v rámci populačného rozmedzia zodpovedajúceho zdravým osobám.

Porucha funkcie obličiek
Anidulafungín má zanedbateľný renálny klírens (< 1 %). V klinickej štúdii s osobami s miernou, stredne závažnou, závažnou alebo terminálnou (závislou na dialýze) renálnou insuficienciou, bola farmakokinetika anidulafungínu podobná farmakokinetike pozorovanej u osôb s normálnou funkciou obličiek. Anidulafungín sa nedá odstrániť dialýzou a môže sa podávať bez ohľadu na načasovanie hemodialýzy.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika anidulafungínu po minimálne 5 denných dávkach sa skúmala u 24 imunokompromitovaných pediatrických (vo veku 2 až 11 rokov) a dospievajúcich (vo veku 12 až 17 rokov) pacientov s neutropéniou. Rovnovážny stav sa dosiahol prvý deň po nasycovacej dávke (dvojnásobok udržiavacej dávky) a rovnovážne C_max a AUC_ss rástli spôsobom priamo úmerným dávke. Systémová expozícia po dennej udržiavacej dávke 0,75 mg/kg/deň a 1,5 mg/kg/deň v tejto populácii, bola porovnateľná s expozíciou pozorovanou u dospelých po podaní 50 mg/deň a 100 mg/deň. Oba režimy títo pacienti dobre tolerovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 3-mesačných štúdiách sa u potkanov a opíc pozorovali pri dávkach 4- až 6-násobne vyšších, ako je predpokladaná klinická terapeutická expozícia, znaky toxicity pečene vrátane zvýšených hladín enzýmov a morfologických zmien. In vitro a in vivo štúdie genotoxicity s anidulafungínom nepriniesli žiadne dôkazy o genotoxickom potenciáli. Dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu anidulafungínu sa nevykonali.

Podávanie anidulafungínu potkanom nenaznačilo akékoľvek účinky na reprodukciu vrátane samčej aj samičej fertility.

Anidulafungín prechádzal placentárnou bariérou potkanov a bol detegovaný v plazme plodu.

Uskutočnili sa štúdie embryofetálneho vývoja s 0,2- až 2-násobnými dávkami (potkany) a s 1‑až 4-násobnými dávkami (králiky), ako je navrhovaná terapeutická udržiavacia dávka 100 mg/deň. U potkanov pri najvyššej skúšanej dávke anidulafungín neviedol k žiadnej vývojovej toxicite súvisiacej s liekom. Vplyvy na vývoj pozorované u králikov (mierne znížená hmotnosť plodu) sa vyskytli len pri najvyššej skúšanej dávke, a táto dávka zároveň viedla k toxicite u matky.

Koncentrácia anidulafungínu v mozgu u neinfikovaných dospelých a novorodených potkanov po jednorazovej dávke bola nízka (pomer koncentrácie v mozgu oproti plazme bol približne 0,2). Koncentrácie v mozgu sa však zvýšili u neinfikovaných novorodených potkanov po piatich denných dávkach (pomer v mozgu oproti plazme bol približne 0,7). V štúdiách s viacnásobnými dávkami u králikov s diseminovanou kandidózou a u myší s kandidovou infekciou CNS bolo preukázané, že anidulafungín znížil mykotické ložisko v mozgu.

Potkany dostávali anidulafungín v troch dávkovacích hladinách a anestéziu v rámci jednej hodiny s použitím kombinácie ketamínu a xylazínu. U potkanov v skupine s vysokými dávkami sa objavili reakcie spojené s podávaním infúzie zhoršené anestéziou. U niektorých potkanov v skupine so strednou úrovňou dávky sa objavili podobné reakcie, ale len po podaní anestézie. U zvierat s nízkymi dávkami sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie bez ohľadu na to, či bola alebo nebola anestézia podaná, a tiež sa nepozorovali žiadne reakcie spojené s podaním infúzie v skupine potkanov so strednou úrovňou dávky, ktorým anestézia nebola podaná.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

fruktóza
manitol
polysorbát 80
kyselina vínna
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

Rekonštituovaný roztok

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pred použitím je 24 hodín pri 25 °C.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pred použitím je 48 hodín pri 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď po rekonštitúcii alebo zriedení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by obvykle presiahnuť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C (v chladničke) pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie nevykonávali v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Povolené sú odchýlky až do 25 °C počas 96 hodín a potom sa prášok môže opäť uchovávať v chladničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml bezfarebná injekčná liekovka zo skla typu 1 s brómbutylovou gumenou zátkou pokrytou fluórovaným polymérom a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Anidulafungin Fresenius Kabi sa musí rekonštituovať s vodou na injekcie a následne zriediť LEN infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Kompatibilita rekonštituovaného Anidulafunginu Fresenius Kabi s intravenóznymi látkami, aditívami alebo inými liekmi, ako je infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %), nebola stanovená.

Rekonštitúcia
Asepticky rekonštituujte každú injekčnú liekovku s 30 ml vody na injekcie na dosiahnutie koncentrácie 3,33 mg/ml. Rekonštitúcia môže trvať až do 2 minút. Ak sa po ďalšom riedení zistí prítomnosť pevných častíc alebo zmena farby, roztok sa má zlikvidovať. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až bledožltý.

Riedenie a infúzia
Asepticky preneste obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky/liekoviek do intravenózneho vaku (alebo fľaše) obsahujúceho buď infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby sa dosiahla koncentrácia anidulafungínu 0,77 mg/ml. V tabuľke nižšie sú uvedené objemy potrebné na jednotlivú dávku.

Požiadavky na riedenie pre podávanie Anidulafunginu Fresenius Kabi

Dávka	Počet injekčných liekoviek s práškom	Celkový objem po rekonštitúcii	Objem rozpúšťadlaA	Celkový objem infúzieB	Rýchlosť infúzie	Minimálne trvanie infúzie
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/min	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/min	180 min

^A Buď infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %).
^B Koncentrácia infúzneho roztoku je 0,77 mg/ml.

Rýchlosť infúzie nesmie prekročiť 1,1 mg/min (zodpovedá 1,4 ml/min, keď sa rekonštituuje a riedi podľa pokynov) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc alebo zmenu farby. Ak sa zistí prítomnosť pevných častíc alebo zmena farby, roztok zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.
Na strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha 4
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0324/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2019