ANDROCUR DEPOT sol inj 3x3 ml/300 mg (amp.skl.hnedá)

tov.

Pacienti s poškodením pečene

U pacientov s ochorením pečene (t.j. dovtedy, kým sa hodnoty pečeňových funkcií nevrátia do normálu) je Androcur Depot kontraindikovaný.

Pacienti s poškodením obličiek

Nie sú dostupné údaje naznačujúce potrebu úpravy dávkovania u pacientov s renálnym poškodením.

4.3 Kontraindikácie

Potlačenie intenzity patologicky zmeneného pohlavného pudu u muža (sexuálna deviácia)

· Ochorenia pečene,
· Dubinov-Johnsonov syndróm, Rotorov syndróm,
· v minulosti zistený alebo existujúci nádor pečene,
· meningióm v anamnéze alebo v súčasnosti
· kachektizujúce ochorenie,
· ťažká chronická depresia,
· tromboembolické príhody v anamnéze alebo prebiehajúce v súčasnosti,
· ťažký diabetes mellitus s cievnymi zmenami,
· kosáčikovitá anémia,
· precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Antiandrogénna liečba inoperabilného karcinómu prostaty

· Ochorenia pečene,
· Dubinov-Johnsonov syndróm, Rotorov syndróm,
· v minulosti zistený alebo existujúci nádor pečene (len vtedy, ak nie sú následkom metastáz karcinómu prostaty),
· meningióm v anamnéze alebo v súčasnosti
· kachektizujúce ochorenie (s výnimkou pri inoperabilnom karcinóme prostaty),
· ťažká chronická depresia,
· tromboembolické príhody prebiehajúce v súčasnosti,
· precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pečeň

U pacientov liečených Androcurom sa hlásilo priame poškodenie pečene vrátane žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene. V dávkach 100 mg a vyšších sa zaznamenali prípady s fatálnym koncom. Väčšina hlásených fatálnych prípadov boli muži s pokročilým karcinómom prostaty. Toxicita je závislá od dávky a zvyčajne sa vyvíja niekoľko mesiacov po začatí liečby. Vyšetrenia pečeňových funkcií sa majú vykonať pred liečbou, v pravidelných intervaloch počas liečby a tiež kedykoľvek sa objavia akékoľvek symptómy alebo príznaky naznačujúce hepatotoxicitu. Ak sa potvrdí hepatotoxicita, Androcur-Depot je potrebné vysadiť, pokiaľ hepatotoxicitu nemožno vysvetliť inou príčinou, napr. metastatickým ochorením. V tomto prípade má liečba Androcurom pokračovať, pokiaľ pozorovaný prínos liečby prevažuje riziko.

Po použití Androcuru sa pozorovali vo veľmi zriedkavých prípadoch benígne a malígne nádory pečene, ktoré môžu viesť k život ohrozujúcemu vnútrobrušnému krvácaniu. Ak sa objavia silné bolesti v nadbruší, zväčšenie pečene alebo znaky vnútrobrušného krvácania, treba zahrnúť do diferenciálne diagnostických úvah aj nádor pečene.

Meningióm
V súvislosti s dlhodobým (roky) užívaním cyproterónacetátu v dávkach 25 mg/deň a vyšších sa zaznamenal výskyt meningiómov (ojedinelých aj mnohopočetných). Ak sa u pacienta liečeného Androcurom-Depot diagnostikuje meningióm, liečba sa musí zastaviť (pozri časť 4.3)

Tromboembolické príhody

U pacientov, ktorí používali Androcur-Depot sa hlásil výskyt tromboembolických príhod, no príčinná súvislosť sa nepotvrdila. U pacientov s predchádzajúcimi arteriálnymi alebo venóznymi trombotickými / tromboembolickými príhodami (napr. hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, infarkt myokardu) alebo s anamnézou cerebrovaskulárnych príhod a zhubnými nádormi v pokročilom štádiu je zvýšené riziko ďalších tromboembolických príhod.

U pacientov s inoperabilným karcinómom prostaty, ktorí majú v anamnéze tromboembolické príhody alebo kosáčikovitú anémiu či ťažkú cukrovku s cievnymi zmenami sa pred začatím liečby Androcurom-Depot musí osobitne u každého pacienta starostlivo zvážiť pomer rizika k prínosu liečby.

Anémia
Počas liečby Androcurom sa zaznamenal výskyt anémie. Z toho dôvodu je potrebná pravidelná kontrola počtu červených krviniek počas terapie.

Diabetes mellitus
U pacientov s cukrovkou je nutný prísny dohľad lekára, pretože počas liečby Androcurom-Depot sa môžu zmeniť potreby pre dávky perorálnych antidiabetík alebo inzulínu (pozri časť 4.3).

Dýchavičnosť
Po vysokých dávkach Androcuru-Depot sa môže vyskytnúť pocit dýchavičnosti. Diferenciálne diagnosticky sa musí v týchto prípadoch zohľadniť stimulujúci účinok na dýchanie, známy u progesterónu a syntetických gestagénov, ktorý je sprevádzaný hypokapniou a kompenzovaný respiračnou alkalózou. V týchto prípadoch sa liečba nevyžaduje.

Funkcie nadobličiek
Počas liečby je potrebné pravidelne kontrolovať funkcie nadobličiek, pretože predklinické údaje naznačujú ich možnú supresiu spôsobenú kortikoidom podobnými účinkami vysokých dávok Androcuru-Depot (pozri časť 5.3).

Ostatné podmienky
Tak ako všetky olejové roztoky, aj Androcur-Depot sa musí podávať výhradne intramuskulárne a veľmi pomaly. Pulmonálna mikroembólia olejových roztokov môže v niektorých prípadoch viesť k prejavom a symptómom ako je kašeľ, dyspnoe a bolesť na hrudi. Taktiež sa môžu vyskytnúť iné príznaky a symptómy vrátane vazovagálnych reakcií ako sú nevoľnosť, hyperhydróza, závrat, parestéza alebo synkopa. Tieto reakcie sa môžu objaviť počas aplikácie alebo ihneď po nej a sú reverzibilné. Liečba je väčšinou podporná, napr. podanie kyslíka.

 V dôsledku dezinhibičného vplyvu alkoholu sa môže znížiť účinok Androcuru-Depot na tlmenie sexuálneho pudu v indikácii „potlačenie intenzity patologicky zmeneného pohlavného pudu u muža (sexuálna deviácia)“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Hoci sa nevykonali klinické štúdie interakcií, vzhľadom na to, že sa liek metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, očakáva sa, že ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a iné silné inhibítory CYP3A4 inhibujú metabolizmus cyproterónacetátu. Na druhej strane induktory CYP3A4 ako je, napr. rifampicín, fenytoín a prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného môžu znížiť hladiny cyproterónacetátu.

Na základe štúdií inhibície in vitro je po vysokých terapeutických dávkach cyproterónacetátu 3-krát denne 100 mg možná inhibícia cytochrómu P450 enzýmov CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 a 2D6.

Riziko statínov súvisiace s myopatiou alebo rabdomyolýzou sa môže zvýšiť, ak sa inhibítory HMGCoA (statíny), ktoré sa primárne metabolizujú prostredníctvom CYP 3A4, súbežne podávajú
s vysokými terapeutickými dávkami cyproterónacetátu, keďže majú rovnakú metabolickú dráhu.

4.6 Gravidita a laktácia

Liečba Androcurom-Depot (určená na použitie u mužov) nie je indikovaná u žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov, ktorých činnosť si vyžaduje zvýšenú pozornosť (napr. pri vedení vozidla a obsluhe strojov) treba upozorniť, že Androcur-Depot môže viesť k únave a zníženiu vitality a môže zhoršiť schopnosť koncentrácie.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Androcur sú zníženie libida, erektilná dysfunkcia a reverzibilná inhibícia spermatogenézy.
Najzávažnejšie nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Androcur sú hepatotoxicita, benígne a malígne tumory pečene, ktoré môžu viesť k vnútrobrušnému krvácaniu a tromboembolické príhody.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov zaznamenaných v súvislosti Androcurom je uvedená v tabuľke nižšie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Frekvencia nežiaducich účinkov, ktoré sa zaznamenali iba v poregistračných prehľadoch a ktorých frekvencia sa nedá určiť z dostupných údajov, je uvedená v zozname ako „neznáma“.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách a v poregistračnom období u pacientov liečených Androcurom

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova-ných novotvarov				Benígne a malígne tumory pečene*)	Meningiómy§)*)
Poruchy krvi a lymfatické-ho systému					Anémia*)
Poruchy imunitného systému				Reakcie precitlivenosti
Poruchy metabolizmu a výživy		Zvýšenie telesnej hmotnosti alebo zníženie telesnej hmotnosti
Psychické poruchy	Znížené libido, Erektilná dysfunkcia	Depresívne nálady Nervozita (prechodná)
Poruchy ciev					Pľúcna olejová mikroembólia*) Vazovagálne reakcie*) Tromboembo-lické príhody*)**)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dýchavičnosť*)
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu					Vnútrobrušné krvácanie*)
Poruchy pečene a žlčových ciest		Hepatotoxicita vrátane žltačky, hetatitídy, zlyhania pečene*)
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva					Osteoporóza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Reverzibilná inhibícia spermatogené-zy	Gynekomastia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania		Únava Nával tepla Potenie

^§) pozri časť 4.3
^*) ďalšie informácie pozri v časti 4.4
^**) súvislosť s Androcurom nebola určená

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Počas liečby Androcurom-Depot sa znižuje pohlavný pud a potencia a je potlačená funkcia gonád. Tieto zmeny sú po ukončení liečby reverzibilné.

Androcur-Depot v dôsledku antiandrogénneho a antigonádotropného účinku postupne inhibuje v priebehu niekoľkých týždňov spermatogenézu. Spermatogenéza sa postupne opäť obnoví počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby.

Androcur-Depot môže viesť ku gynekomastii (čiastočne spojenej s citlivosťou bradaviek na dotyk), ktorá zvyčajne ustúpi po vysadení lieku.

Dlhodobý deficit androgénov vyvolaný Androcurom-Depot môže viesť, podobne ako iné typy antiandrogénnej liečby, k osteoporóze.'

V súvislosti s dlhodobým (niekoľko rokov) užívaním Androcuru v dávkach 25 mg/deň a vyšších sa zaznamenal výskyt meningiómov (pozri časti 4.3 a 4.4).

Na opis niektorých uvedených nežiaducich účinkov sa použila najvhodnejšia MedDRA terminológia (verzia 8.0). Synonymá alebo súvisiace stavy nie sú uvedené, no majú sa tiež zohľadniť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity po jednorazovom podaní preukázali, že cyproterónacetát, liečivo Androcuru-Depot, možno klasifikovať ako prakticky netoxický. Riziko akútnej intoxikácie sa neočakáva ani po náhodnom podaní mnohonásobne vyššej dávky než je terapeutická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antiandrogény, čisté
ATC kód: G03HA01

Androcur-Depot je hormonálny liek s antiandrogénnym účinkom. Počas liečby Androcurom-Depot sa znižuje pohlavný pud a potencia a je potlačená funkcia gonád. Tieto zmeny sú po ukončení liečby reverzibilné.

Cyproterónacetát kompetitívne inhibuje účinok androgénov na androgén-dependentných cieľových orgánoch, napr. chráni prostatu pred vplyvom androgénov z gonád a/alebo z kôry nadobličiek.

Cyproterónacetát má centrálne inhibičný účinok. Antigonádotropný účinok vedie k zníženiu syntézy testosterónu v testes, a preto znižuje sérovú koncentráciu testosterónu.

Po použití vyšších dávok cyproterónacetátu sa občas prejavila tendencia mierneho zvýšenia hladín prolaktínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intramuskulárnom podaní sa cyproterónacetát pomaly a úplne uvoľní z intramuskulárneho depotného ložiska.
Absolútna biologická dostupnosť cyproterónacetátu po i.m. injekcii sa môže označiť ako úplná.

Distribúcia

Maximálne hladiny liečiva v sére 180 ± 54 ng/ml (SD) sa dosiahnu po asi 2 až 3 dňoch. Potom sérové hladiny liečiva klesali s konečným polčasom 4 ± 1,1 dňa (SD). Celkový klírens cyproterónacetátu zo séra sa stanovil na 2,8 ± 1,4 ml/min/kg (SD).
Cyproterónacetát sa takmer výlučne viaže na plazmatický albumín. Asi 3,5 - 4% z celkových koncentrácií liečiva v plazme sú prítomné vo voľnej forme. Keďže väzbový proteín je nešpecifický, zmeny v hladine SHBG (sex hormone binding globulin) farmakokinetiku cyproterónacetátu neovplyvnia.
Vzhľadom na dlhý polčas úplného vylúčenia z plazmy (séra) a dávkovací interval 7 dní možno počas opakovaného podávania očakávať kumuláciu cyproterónacetátu v sére. Rovnováha medzi uvoľňovaním lieku z depotného ložiska a jeho vylučovaním sa dá očakávať po asi piatich týždňoch.

Biotransformácia
Cyproterónacetát sa metabolizuje rôznymi cestami vrátane hydroxylácie a konjugácie. Hlavný metabolit v ľudskej plazme je 15b- hydroxyderivát. Prvá fáza metabolizácie cyproterónacetátu je prevažne katalýzou prostredníctvom cytochrómu P450 enzýmu CYP3A4.

Eliminácia

Určitá časť dávky sa nezmenená vylúči žlčou. Väčšina dávky sa však vylúči vo forme metabolitov močom a stolicou.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčná toxicita
Dočasná inhibícia fertility u samcov potkanov po dennej perorálnej liečbe v žiadnom prípade neznamená, že liečba Androcurom-Depot vedie k poškodeniu spermií, ktoré by mohlo byť príčinou malformácií alebo poškodenia fertility u potomstva.

Genotoxicita a karcinogenita
Uznávané prvolíniové testy genotoxicity s cyproterónacetátom poskytli negatívne výsledky. Ďalšie testy však ukázali, že cyproterónacetát je schopný tvoriť adukty s DNA (a zvýšiť reparačnú aktivitu DNA) v pečeňových bunkách potkanov a opíc a tiež v čerstvo izolovaných ľudských hepatocytoch, kým v pečeňových bunkách psa bola hladina aduktov s DNA veľmi nízka.
Tvorba aduktov s DNA sa vyskytuje pri systémových expozíciách cyproterónacetátu, a jej výskyt možno očakávať pri odporúčanom dávkovaní. In vivo bol v dôsledku liečby cyproterónacetátom u samíc potkanov zvýšený výskyt fokálnych, možno prekanceróznych poškodení pečene, ktoré sa vyznačovali zmenami bunkových enzýmov a u transgénnych potkanov nesúcich vo svojom genóme bakteriálny gén ako cieľ mutácií bola zvýšená frekvencia mutácií.
Doterajšie klinické skúsenosti a správne vedené epidemiologické skúšania nepotvrdzujú zvýšenú incidenciu hepatálnych tumorov u ľudí. Ani výskumy karcinogenity cyproterónacetátu u hlodavcov neodhalili náznaky špecifického karcinogénneho potenciálu.
Musí sa však zohľadniť, že pohlavné steroidy môžu podporiť rast niektorých hormón-dependentných tkanív a nádorov.
Celkové dostupné údaje nevyvolávajú pochybnosti o vhodnosti použitia Androcuru-Depot u ľudí, ak sa použije v súlade s pokynmi pre dané indikácie a v odporúčanom dávkovaní.
Experimentálna analýza po vyšších dávkach vyvolala na nadobličkách potkanov a psov účinky podobné kortikoidom, čo môže signalizovať podobné účinky u ľudí po najvyššej podanej dávke (300 mg/deň).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzylbenzoát, ricínový olej na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka z hnedého skla s obsahom 3 ml, papierové priehradky, písomná informácia pre používateľa, škatuľa.
Veľkosť balenia: 3 ampulky po 3 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1
513 73 Leverkusen
Nemecko


8. Registračné číslo

56/0293/00-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.07.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 08.02.2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2017