AMLESSA NEO 10 MG/10 MG TABLETY tbl 100x10 mg/10 mg (blis.OPA/Al/PVC//Al)

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s
diabetickou nefropatiou.

Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzívnu
liečbu pôsobiacu prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa používanie tohto lieku neodporúča.

Gravidita:
Inhibítory ACE sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak je však pokračovanie v liečbe inhibítormi ACE považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba inhibítormi ACE okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať
s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

 Upozor neni a  pri  užívaní

Hypotenzia:
Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov
s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou,
hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti
4.5 a 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa musí počas liečby
Amlessou Neo dôsledne monitorovať krvný tlak, renálne funkcie a hladiny draslíka v sére.

Podobná pozornosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles tlaku krvi mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo, a ak je to nutné, má sa mu aplikovať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi po zväčšení objemu zvýši.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:
Rovnako ako aj iné inhibítory ACE, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická
kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek:
V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa odporúča individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami lieku (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je rutinné monitorovanie kaliémie a hladín kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, boli zaznamenané zvýšené hladiny urey v krvi a hladiny sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. K tomuto môže dôjsť pravdepodobne najmä u pacientov s renálnou insuficienciou. Pri súčasnej renovaskulárnej hypertenzii je riziko vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie zvýšené. U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, a to najmä, ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. K tomu môže dôjsť s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s preexistujúcou poruchou funkcie obličiek.

H epatálne zlyhanie:
Užívanie inhibítorov ACE bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, musia ukončiť užívanie inhibítora ACE a musia zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Etnické rozdiely:
Inhibítory ACE spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy, než u pacientov iných rás.

Podobne ako iné inhibítory ACE, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi
u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov
s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:
Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE má byť považovaný za
súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia:
U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže Amlessa Neo blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II
po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať
zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:
Inhibítory ACE, vrátane perindoprilu, môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria obličková insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy tiež ako trimetoprim/sulfametoxazol) a najmä antagonisty aldosterónu alebo blokátory angiotenzínových receptorov. Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie perindoprilu a ktorejkoľvekz vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:
U pacientov s diabetom, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Súvisiace s amlodipínom:
 Osobit né upo zornenia

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Pacienti so zlyhávaním srdca:
Pacienti so zlyhávaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca (NYHA trieda III
a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine
s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Pacienti s poruchou funkcie pečene:
Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na
dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať
s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Starší pacienti:
U starších pacientov sa má dávka zvýšiť s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U týchto pacientov môže byť amlodipín použitý v bežných dávkach. Zmeny plazmatických
koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s Amlessou Neo:
Všetky upozornenia, súvisiace s jednotlivými monokomponentmi, ako je vyššie uvedené, sa tiež týkajú fixnej kombinácie Amlessa Neo.

Interakcie
Súbežné užívanie Amlessy Neo s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo doplnkami draslíka sa
neodporúča (pozri časť 4.5).

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, čo je zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s perindoprilom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS
v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

 Lie ky i ndukuj úce hyperk al iémiu:

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskiren, draselné soli,
draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSAID, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim a fixná kombinácia dávky so
sulfametoxazolom (kotrimoxazol). Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

 Kont rai ndi kované súbežné použit ie (pozri  časť 4.3):

Aliskirén:

U diabetických pacientov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko
hyperkaliémie, zhoršenia funkcie obličiek a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Extrakorporálne terapie:
Extrakorporálne terapie vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi, ako dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko-priepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou so síranom dextránu v dôsledku zvýšeného rizika závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Sakubitril/valsartan
Súbežné používanie perindoprilu so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože súbežná inhibícia neprilyzínu (NEP) a ACE môže zvyšovať riziko angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.4).

 Súbež né použit i e, k toré sa neodpor úča (pozri  časť 4.4):

Aliskirén:

U pacientov iných ako diabetických a pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršenia funkcie obličiek a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptoru angiotenzínu:
V literatúre bolo zaznamenané, že u pacientov so stanovenou aterosklerotickou chorobou, zlyhávaním
srdca alebo s diabetom s poškodením cieľových orgánov, je súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptoru angiotenzínu spojená s častejším výskytom hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršenia renálnej funkcie (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva systému renín–angiotenzín-aldosterón samostatne. Duálna inhibícia (napr.
kombináciou inhibítora ACE a blokátora receptora angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne definované prípady s podrobným monitorovaním renálnej funkcie, hladín draslíka a krvného tlaku.

Estramustín:
Riziko zvýšených nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienti, ktoré súbežne užívajú kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) môžu mať zvýšené riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Draslík šetriace diuretiká (napr. triamterén, amilorid), draslík (soli):
Hyperkaliémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkaliemické účinky).

Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie rovnako indikované, majú byť používané s opatrnosťou a s častým monitorovaním draslíka v sére. Pre použitie spironolaktónu v prípade zlyhávania srdca, pozri nižšie.

Lítium
Počas súbežného podávania inhibítorov ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinácia perindoprilu s lítiom sa
neodporúča. Ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, odporúča sa starostlivo monitorovať hladiny
lítia v sére (pozri časť 4.4).

 Súbež né použit i e, ktoré vy žaduj e osobi t nú pozornos ť:

Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemiká):

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné používanie inhibítorov ACE a antidiabetických liekov
(inzulíny, perorálne hypoglykemiká) môže spôsobiť zvýšenie účinku znižujúceho hladinu glukózy
v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento fenomén sa častejšie vyskytuje počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Diuretiká nešetriace draslík:
Pacienti užívajúci diuretiká a najmä tí s depléciou objemu a/alebo solí, môžu zaznamenať nadmerné zníženie krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Výskyt hypotenzného účinku možno znížiť prerušením diuretickej liečby, zvýšením objemu alebo príjmu soli pred začatím liečby s nízkymi
a progresívnymi dávkami perindoprilu.

V prípade arteriálnej hypertenzie, keď predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu solí/objemu, sa musí diuretická liečba ukončiť pred začatím liečby inhibítorom ACE, v tomto prípade diuretikum nešetriace draslík môže byť potom znovu zavedené, alebo sa musí inhibítor ACE začať podávať v nízkej dávke a postupne zvyšovať.

V prípade diuretickej liečby kongestívneho zlyhávania srdca sa má inhibítor ACE začať na veľmi nízkej dávke, prípadne po znížení dávky súvisiaceho diuretika nešetriaceho draslík.

Vo všetkých prípadoch sa musí počas prvých týždňov liečby inhibítorom ACE monitorovať renálna funkcia (hladiny kreatinínu).

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón):
S eplerenónom alebo spironolaktónom v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg na deň a s nízkymi dávkami inhibítorov ACE:

Pri liečbe zlyhávania srdca triedy II-IV (NYHA) s ejekčnou frakciou ˂ 40 % a predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľnej, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím podávania kombinácie, skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poruchy funkcie obličiek.

Odporúča sa podrobné sledovanie kalémie a kreatininémie na začiatku raz týždenne počas prvého mesiaca liečby a následne mesačne.

Racekadotril:
Inhibítory ACE (napr. perindopril) sú známe tým, že spôsobujú angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom používaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti užívajúci súbežnú liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antiflogistiká (NSAID) vrátane kyseliny acetylsalicylovej ³3 g/deň
Keď sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidovými antiflogistikami (napr. kyselina
acetylsalicylová v protizápalovom dávkovacom režime, COX-2 inhibítory a neselektívne nesteroidové antiflogistiká), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné používanie
inhibítorov ACE a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane
možnosti akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu sérových hladín draslíka, predovšetkým
u pacientov s preexistujúcim oslabením renálnych funkcií. Táto kombinácia by sa mala podávať
opatrne, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a malo by sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

 Súbež né použit i e,  ktoré  vy žaduj e  urči t ú  pozornos ť

G li p tí n y (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín)
U pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE je zvýšené riziko angioedému, vzhľadom na gliptínom zníženú aktivitu dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV).

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu oslabiť antihypertenzné účinky inhibítorov ACE.

Zlato
Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne inhibítormi
ACE vrátane perindoprilu.

Súvisiace s amlodipínom

 Súbež né použit i e, ktoré sa neodpor úča :

Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované
smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na
riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je
amlodipín.

 Súbež né použit i e,  ktoré  vy žaduj e  osobi t nú pozornos ť:

Induktory CYP3A4: Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže plazmatická
koncentrácia amlodipínu meniť. Preto sa má monitorovať krvný tlak a regulácia dávky sa má brať do úvahy pri súbežnom podávaní lieku, najmä pri silných induktoroch CYP3A4 (napr. rifampicín,
Hypericum perforatum).

Inhibítory CYP3A4: Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) sa môže prejaviť u starších ľudí. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom existuje zvýšené riziko hypotenzie. Ak sa amlodipín podáva súbežne s klaritromycínom, odporúča sa dôkladné sledovanie pacientov.

 Súbež né použit i e,  ktoré  j e pot re bné vzi ať  do  úvahy:

Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zvyšuje účinky znižovať krvný tlak ostatných liekov
s antihypertenznými vlastnosťami.

Takrolimus:
Hrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak je súbežne podávaný s amlodipínom, ale
farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi a ak je to potrebné, upraviť dávky takrolimu.

Inhibítory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin):Inhibítory mTOR ako sirolimus, temsirolimus a everolimus sú substráty CYP3A. Amlodipín je slabým inhibítorom CYP3A. Pri súbežnom používaní inhibítorov mTOR môže amlodipín zvýšiť expozíciu inhibítorov mTOR.

C yklosporín: S cyklosporínom a amplodipínom sa nevykovali žiadne liekové interakčné štúdie
u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % - 40 %) cyklosporínu.
U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín
cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní so samotným simvastatínom. Dávka simvastatínu u pacientov užívajúcich amlodipín sa má obmedziť na 20 mg denne.

 I né kombi náci e:

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu
alebo warfarínu.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože
u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením účinkov na zníženie tlaku krvi.

Súvisiace s Amlessou Neo:

 Súbež né použit i e,  ktoré  vy žaduj e  osobi t nú pozornos ť:

Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií,
a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

 Súbež né použit i e, ktoré vy žaduj e pozornos ť:

- Antihypertenzíva (ako napr. betablokátory) a vazodilatanciá:

- Súbežné použitie týchto látok môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu a amlodipínu.

- Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže
spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku a preto je potrebné ho starostlivo zvážiť.

- Kortikosteroidy, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody
spôsobená kortikosteroidmi).

- Alfa-blokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulosín, terazosín): zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

- Amifostín: môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.

- Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká: zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené
riziko ortostatickej hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Berúc do úvahy účinky jednotlivých zložiek tohto kombinovaného lieku na graviditu a laktáciu: Amlessa Neo sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Amlessa Neo je kontraindikovaná počas
druhého a tretieho trimestra gravidity.
Amlessa Neo sa neodporúča počas laktácie. Preto sa treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo
prerušiť liečbu Amlessou Neo, pričom treba vziať v úvahu dôležitosť liečby pre matku.

G r avidita

Súvisiace s perindoprilom
Použitie inhibítorov ACE sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie inhibítorov ACE je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).


Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii inhibítorom
ACE počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii inhibítormi ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikovaná gravidita, terapia inhibítormi ACE sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie účinku inhibítorov ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, majú byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie
(pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom
Bezpečnosť amlodipínu u žien sa počas gravidity nestanovovala.

V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa preto odporúča iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva, a ak ochorenie samotné predstavuje pre matku a plod zvýšené riziko.

Dojčenie

Súvisiace s perindoprilom
Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie Amlessy Neo
sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie zavedeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri starostlivosti o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

Súvisiace s amlodipínom
Amlodipín sa vylučuje do materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorú dostalo dojča, sa
odhaduje s interkvartilným rozmedzím 3-7%, maximálne 15%. Účinok amlodipínu na dojčatá nie je známy. Pri rozhodovaní o pokračovaní/prerušení dojčenia a o pokračovaní/prerušení liečby amlodipínom sa majú vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Súvisiace s perindoprilom
Nepozoroval sa žiadny účinok na reprodukčnú schopnosť alebo fertilitu.

Súvisiace s amlodipínom
U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku
amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch bol pozorovaný vedľajší účinok na fertilitu
u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Amlessy Neo na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti trpia závratom, bolesťou hlavy, únavou, slabosťou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie perindoprilu a amlodipínu, podaných samostatne, sú: edém,
somnolencia, závrat, bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby), dysgeúzia, parestézia, porucha zraku
(vrátane diplopie), tinnitus, vertigo, palpitácie, návaly horúčavy, hypotenzia (a účinky súvisiace
s hypotenziou), dyspnoe, kašeľ, abdominálna bolesť, nauzea, vracanie, dyspepsia, porucha činnosti čriev, hnačka, zápcha, pruritus, vyrážka, exantém, opuch kĺbov (opuch členkov), svalové kŕče, únava, asténia.

b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií:

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré
sú udávané oddelene a zoradené v súlade s MedDRA terminológiou podľa orgánových systémov a
podľa nasledujúcej frekvencie:

- veľmi časté (≥1/10)
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
- zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)
- veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		amlodipín	perindopril
Infekcie a nákazy	Rinitída	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	Eozinofília	-	Menej časté*
	Leukopénia/neutropénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Agranulocytóza alebo pancytopénia (pozri časť 4.4)	-	Veľmi zriedkavé
	Trombocytopénia (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Hemolytická anémia u pacientov s vrodeným deficitom G-6PDH (pozri časť 4.4)	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Veľmi zriedkavé	Menej časté
Poruchy metabolizmu	Hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5)	-	Menej časté*

a výživy Hyperkaliémia, reverzibilná po vysadení (pozri časť 4.4) - Menej časté* Hyponatriémia - Menej časté* Hyperglykémia Veľmi zriedkavé - Nespavosť Zmeny nálad (vrátane úzkosti) Menej časté Menej časté - Menej časté Depresia Menej časté - Poruchy spánku - Menej časté Somnolencia (obzvlášť na začiatku liečby) Závrat (obzvlášť na začiatku liečby) Bolesť hlavy (obzvlášť na začiatku liečby) Dysgeúzia Časté Časté Časté Menej časté Menej časté* Časté Časté Časté Tremor Menej časté - Hypestézia Parestézia Menej časté Menej časté - Časté P oruchy nervového systému Synkopa Menej časté Menej časté* Stav zmätenosti Zriedkavé Veľmi zriedkavé Zvýšený svalový tonus Veľmi zriedkavé - Periférna neuropatia Veľmi zriedkavé - Cievna mozgová príhoda, pravdepodobne sekundárna v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4) - Veľmi zriedkavé Extrapyramídová porucha (extrapyramídový syndróm) Neznáme - P oruchy oka Porucha zraku Časté Časté Diplopia Časté - P oruchy ucha a labyrintu Tinnitus Menej časté Časté Vertigo - Časté P oruchy srdca Palpitácie Tachykardia Časté - Menej časté* Menej časté* a srdcovej činnosti Angina pectoris (pozri časť 4.4) - Veľmi zriedkavé

P sychické poruchy

Infarkt myokardu pravdepodobne sekundárny v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Arytmia (vrátane bradykardie,



Veľmi zriedkavé



Veľmi zriedkavé

ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)

Menej časté Veľmi zriedkavé

Sčervenenie Časté -

P oruchy ciev


Hypotenzia (a účinky súvisiace
s hypotenziou)


Menej časté Časté

Vaskulitída Veľmi zriedkavé

Menej časté*

Raynaudov fenomén - Neznáme

Dýchavičnosť Časté Časté

P oruchy dýchacej
sústavy, hrudníka
a mediastína

Kašeľ Menej časté Časté

Bronchospazmus - Menej časté

Eozinofilná pneumónia - Veľmi
zriedkavé

Hyperplázia gingívy Veľmi -
zriedkavé

Bolesť brucha Časté Časté

Nauzea Časté Časté

Vracanie Menej časté Časté

P oruchy gastrointestinálneho traktu

Dyspepsia Časté Časté
Porucha činnosti čriev Časté - Sucho v ústach Menej časté Menej časté

Hnačka Časté Časté

Zápcha Časté Časté

Pankreatitída Veľmi zriedkavé

Gastritída Veľmi zriedkavé


Veľmi zriedkavé

-

P oruchy pečene
a žlčových ciest

Hepatitída, žltačka

Cytolytická alebo cholestatická hepatitída
(pozri časť 4.4)


Zvýšenie pečeňových enzýmov (väčšinou

Veľmi
zriedkavé

-


Veľmi

-


Veľmi zriedkavé

zhodné s cholestázou)

zriedkavé -

Quinckeho edém



Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.4).


Veľmi zriedkavé

Veľmi zriedkavé


-



Menej časté

Multiformný erytém Veľmi zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Alopécia Menej časté -

Purpura Menej časté -

Zmeny sfarbenia pokožky Menej časté -

P oruchy kože
a podkožného tkaniva

Hyperhidróza Menej časté Menej časté

Svrbenie Menej časté Časté

Vyrážka, exantém Menej časté Časté

Urtikária (pozri časť 4.4) Menej časté Menej časté

Fotosenzitívne reakcie Veľmi zriedkavé


Menej časté*

Pemfigoid - Menej časté*

Zhoršenie psoriázy - Zriedkavé

Stevensov-Johnsonov syndróm Veľmi -
zriedkavé
Exfoliatívna dermatitída Veľmi -
zriedkavé

Toxická epidermálna nekrolýza Neznáme -

Opuch kĺbov (opuch členkov) Časté -

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

Artralgia Menej časté Menej časté*
Myalgia Menej časté Menej časté* Svalové kŕče Časté Časté

P oruchy obličiek
a močových ciest



P oruchy reprodukčného systému a prsníkov

Bolesť chrbta Menej časté -

Poruchy močenia, nočné močenie,
polakizúria Menej časté -

Porucha funkcie obličiek - Menej časté

Akútne zlyhanie obličiek - Veľmi zriedkavé

Erektilná dysfunkcia Menej časté Menej časté

Gynekomastia Menej časté -

C elkové poruchy Edém Veľmi časté -

a reakcie v mieste podania	Periférny edém	-	Menej časté*
	Únava	Časté	-
	Bolesť na hrudníku	Menej časté	Menej časté*
	Asténia	Časté	Časté
	Bolesť	Menej časté	-
	Nevoľnosť	Menej časté	Menej časté*
	Pyrexia	-	Menej časté*
	Zvýšená telesná hmotnosť, znížená telesná hmotnosť Zvýšená hladina močoviny v krvi	Menej časté -	- Menej časté*
L aboratórne	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	-	Menej časté*
a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina bilirubínu v krvi	-	Zriedkavé
	Zvýšená hladina hepatálnych enzýmov	-	Zriedkavé
	Zníženie hemoglobínu a hematokritu	-	Veľmi zriedkavé
Ú razy, otravy ' a komplikácie liečebného postupu	Pád	-	Menej časté*

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní nežiaducich udalostí zistených zo spontánnych hlásení.

Boli hlásené prípady SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu) s inými inhibítormi ACE. SIADH môže byť považovaný za veľmi zriedkavú, ale možnú komplikáciu spojenú s liečbou inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní Amlessou Neo u ľudí.

Sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom u ľudí.

Symptómy: dostupné údaje naznačujú, že ťažké predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Liečba: klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstrikčnej látky môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za

predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála môže byť prospešné intravenózne podanie glukonátu vápenatého.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov bolo dokázané, že použitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.
Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola prospešná. Pre perindopril sú dostupné obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Symptómy spojené s
predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov,
renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Odporúčanou liečbou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Ak je k dispozícii, môže sa tiež zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná terapia je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite sa majú monitorovať životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, inhibítory ACE
a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-
konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj
k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE
inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Hypertenzia:
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.
Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva
najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.
K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne
v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie. Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média: lúmen malých artérií.

Pacienti so st abi lnou koronárnou chorobou srdca:
Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.
Dvanásťtisícdvestoosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných
na 8 mg erbumínovej soli perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril-arginínu) (n=6 110) alebo placebo (n=6 108).
Populácia v štúdii mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového
zlyhávania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli
po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a betablokátory.
Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu
myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg erbumínovej soli
perindoprilu (ekvivalentných s 10 mg perindopril-arginínu) raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľového ukazovateľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %,
95 % IS [9,4; 28,6] – p<0,001).
U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní
s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľového ukazovateľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 %IS [12,0; 31,6] – p<0,001).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

 Údaj e z kli ni ck ého skúšania  duál nej i nhi bície  syst ému re ní n-angi ot enzí n-al dost erón (RAAS)

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym
ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine
placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého
kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly
ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov anginy pectoris nie je úplne známy, ale je určený nasledujúcimi dvomi účinkami:

- Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload),
proti ktorej pracuje srdce. Táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

- Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angina pectoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s anginou pectoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Amlodipín nie je spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo so zmenami
v plazmatických hladinách lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, cukrovkou alebo dnou.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Paci enti  s koronárnou  chorobou srdca (Coronary  art ery  dise ase , CAD):

Účinnosť amlodipínu v predchádzaní klinickým príhodám u pacientov s koronárnou chorobou srdca
(CAD) sa hodnotila v nezávislej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom v dávkach 5-10 mg,
673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávkach 10-20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, popri štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou
acetylsalicylovou. Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky
naznačujú, že pri liečbe amlodipínom bolo u pacientov s CAD zaznamenaných menej hospitalizácií a
revaskularizačných výkonov.

T abuľka 1. Incidencia signifikantných klinických výsledkov pre CAMELOT
V ý skyt kardiovaskulárnych príhod,
Počet (%) amlodipín vs.placebo

Výsledky Amlodipín Placeb o

Enalapril Pomer rizika
(95% IS)

Hodnota
p

Primárny cieľový ukazovateľ
Nežiaduce kardiovaskulárne
udalosti 110 (16,6)
Jednotlivézložky
Koronárna revaskularizácia 78 (11,8)

Hospitalizácia pre anginu


151
(23,1) 136 (20,2)

103
(15,7) 95 (14,1)


0,69 (0,54-
0,88) 0,003

0,73 (0,54-
0,98) 0,03
0,58 (0,41-

pectoris 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8)

0,82) 0,002

0,37

Nefatálny IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)

0,15

Mozgová príhoda alebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)

Smrť z kardiovaskulárnych
príčin 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7)

2,46 (0,48-
12,7) 0,27

0,46

Hospitalizácia pre CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)

Resuscitovaná zástava srdca 0 4 (0,6) 1 (0,1) Novodiagnostikované

NA 0,04
2,6 (0,50-

ochorenieperiférnychciev 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 13,4) 0,24
Skratky: CHF, kongestívne zlyhávanie srdca (congestive heart failure); IS, interval spoľahlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitórny ischemický atak.

 Použit ie u paci ent ov s o zl yhávaní m sr dca:

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické skúšania na základe záťažových testov u pacientov so
zlyhávaním srdca (NYHA II – IV stupňa) preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické
zhoršenie stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so zlyhávaním srdca (NYHA II – IV stupňa), ktorí užívali digoxín, diuretiká a inhibítory ACE ukázala, že amlodipín nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity pri zlyhávaní srdca.

V následnej dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so zlyhávaním srdca (NYHA III a IV stupňa) bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov sugestívnej alebo základnej ischemickej choroby, na stabilných dávkach inhibítorov ACE, digitálisu a diuretík, amlodipín nemal žiadny vplyv na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. U tejto istej populácie bol amlodipín spojený so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému.

 Št údi a li ečby za účel om  preve nci e  i nf arkt u myokardu (ALLHAT):

Randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané
na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bola vykonaná na
porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo
lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších,

ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody > 6 mesiacov pred zaradením alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,98 (95 % IS [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia zlyhávania srdca (súčasť kompozitného zloženého kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou 21 skupinou významne vyššia (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95 % IS [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95 % IS [0,89 – 1,02] p = 0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z Amlessy Neo nie sú významne rozdielne
v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových
foriem.

Perindopril

Absorpcia
Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne
v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prekurzor. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril-arginín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

 Di stri búci a
Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

 Eli mináci a
Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

 St arš ie osoby, zl yhávanie srdc a , renál ne zl yhanie
Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym
zlyhávaním (pozri časť 4.2). Preto je súčasťou bežnej lekárskej praxe časté monitorovanie kaliémie
a hladín kreatinínu.

 Porucha  f unkc ie peče ne
Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín

 Absorpci a, di st ri búci a,  väzba na pl azmati cké  bi el koviny
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu v rozpätí 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne
97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

 Biotransf ormáci a/ el i minácia
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie
amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

 St arš ie osoby
Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou
(AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na
vek skúmanej skupiny pacientov.

 Porucha  f unkc ie peče ne
Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom
s poruchou funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenia AUC približne o 40 - 60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril
V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky
s reverzibilným poškodením.

V in vitro, ani v in vivo štúdiách nebola pozorovaná mutagenita.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne prejavy embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.
Fertilita nebola poškodená u samcov ani u samíc potkanov.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Amlodipín
Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali predĺženie gravidity, predĺžené trvanie pôrodu
a pokles počtu prežitých mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako je maximálne odporúčané dávkovanie pre ľudí v mg/kg.

Poruchy plodnosti
U potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky u ľudí 10 mg v

mg/m2 povrchu tela) sa neprejavil účinok na fertilitu. V inej štúdii s potkanmi, v ktorej bol počas
30 dní podávaný samcom potkanov amlodipínium-bezylát v dávkach porovnateľných s dávkami u ľudí, prepočítanými na mg/kg, boli zistené pokles plazmatických koncentrácií folikuly stimulujúceho
hormónu a testosterónu, ako aj pokles počtu spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší, ktorým bol v potrave dva roky podávaný amlodipín, v koncentráciách zabezpečujúcich dennú dávku 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň sa nedokázala karcinogenita. Najvyššia dávka (pre myši, rovnako ako pre potkany dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinickej dávky 10 mg v mg/m2 povrchu tela) sa približovala k maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadny vplyv lieku na úrovni génov alebo chromozómov.

*Prerátané na pacienta s hmotnosťou 50 kg



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid vápenatý, hexahydrát mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Hydrogenuhličitan sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý
Žltý oxid železitý (E172) [len pre 5 mg/5 mg and 10 mg/10 mg]
Stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 10, 30, 60, 90, 100 a 120 tabliet v škatuľke. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlessa Neo 5 mg/5 mg tablety: 58/0066/22-S Amlessa Neo 5 mg/10 mg tablety: 58/0067/22-S Amlessa Neo 10 mg/5 mg tablety: 58/0068/22-S Amlessa Neo 10 mg/10 mg tablety: 58/0069/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

03/2022

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu
liečiv http://www.sukl.sk