AMIFAMPRIDINE SERB 10 MG TABLETY tbl 100x1x10 mg (blis.Al/PVC/PVDC-jednotk.bal.)

4 .5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Lieky, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinkoch amifampridínu na metabolizmus alebo aktívnu sekréciu
iných liekov. Špeciálnu pozornosť je preto potrebné venovať pacientom podstupujúcim súbežnú liečbu pomocou liekov, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie. Ak je to možné, odporúča sa sledovanie. V prípade potreby sa upraví dávka súbežne podávaného lieku.
Súbežné používanie liekov s úzkym terapeutickým oknom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Látky, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2)
Silné inhibítory enzýmu cytochrom P450 (CYP450), napríklad cimetidín a ketokonazol, pravdepodobne nemôžu inhibovať metabolizmus amifampridínu ľudskými N-acetyl-transferázovými (NAT) enzýmami, čo vedie k zvýšenej expozícii amifampridínu. Výsledky zo štúdie in vitro inhibície CYP450 ukazujú, že je nepravdepodobné, že amifampridín zohráva úlohu v klinických medziliekových interakciách na báze metabolizmu súvisiacich s inhibíciou CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 metabolizmu súbežne
podávaných liečiv. Bez ohľadu na to, ak sa začne liečba silným inhibítorom enzýmov alebo renálnym transportérom, pacientov je potrebné pozorne sledovať na nežiaduce účinky. Keď sa liečba silným inhibítorom preruší, u pacientov sa má sledovať účinnosť, pretože možno bude potrebné zvýšiť dávku amifampridínu.

Látky, ktoré sú silnými induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2)
Výsledky zo štúdií in vitro naznačujú, že existuje nízky potenciál pre medziliekové interakcie vzhľadom na enzýmovú indukciu enzýmov CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 amifampridínom.

Farmakodynamické interakcie

V súvislosti s farmakodynamickými vlastnosťami amifampridínu je kontraindikované súbežné
používanie lieku so sultopridom alebo inými liečivami, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT (napr. dizopyramid, cisaprid, domperidon, rifampicín a ketokonazol), pretože táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachykardie, najmä tzv. torsade de pointes (pozri
časti 4.3 a 5.1).

Kombinácie vyžadujúce opatrenia pri používaní

Lieky, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah
Súbežné používanie amifampridínu a látok, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah, môže viesť k zvýšenému riziku záchvatov. Vzhľadom na závažnosť súvisiacich rizík je potrebné dôkladne zvážiť rozhodnutie súbežne podávať prokonvulzívum alebo látky znižujúce epileptický prah. K týmto látkam patrí väčšina antidepresív (tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), neuroleptiká (fenotiazíny a butyrofenóny), meflochín, bupropion a tramadol (pozri časti 4.4 a 5.1).

Kombinácie, ktoré je potrebnézvážiť

Lieky s atropínovým účinkom
Súbežné používanie amifampridínu s liekmi, ktoré majú atropínový účinok, môže znížiť účinok obidvoch účinných látok a má sa to zvážiť. Lieky s atropínovým účinkom zahŕňajú tricyklické antidepresíva, väčšinu H1 atropínových antihistaminík, anticholínergické lieky, lieky proti Parkinsonovej chorobe, atropínové antispasmotiká, dizopyramid, fenotiazínové neuroleptiká
a klozapín.

Lieky s cholínergickým účinkom
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s cholínergickým účinkom (napr. priame alebo nepriame
inhibítory cholínesterázy) môže viesť k zvýšenému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s nedepolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr.
mivakurium, piperkurium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

Depolarizujúce svalové relaxanciá
Súbežné používanie amifampridínu a liekov s depolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr. suxametonium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Amifampridin sa nemá užívať počas gravidity. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú
antikoncepciu počas liečby amifampridinom. Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje
o gravidných ženách vystavených účinku amifampridínu. Amifampridín nepreukázal žiadny účinok na embryofetálnu životaschopnosť a vývoj u králikov; avšak u potkanov bolo pozorované zvýšenie počtu matiek rodiacich mŕtve potomstvo (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa amifampridín vylučuje do ľudského materského mlieka. Dostupné údaje
reprodukcie zvierat preukázali prítomnosť amifampridínu v mlieku dojčiacich matiek. Hodnotenie dojčenia neonatálnych zvierat nepreukázalo žiadne údaje o nežiaducich reakciách, keď sú vystavené amifampridínu prostredníctvom materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Amifampridine SERB sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii sú predklinické údaje o bezpečnosti týkajúce sa účinkov amifampridínu na reprodukčné
funkcie. Nebolo pozorované žiadne zhoršenie fertility v predklinických štúdiách s amifampridínom
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V dôsledku nežiaducich účinkov, ako je napríklad ospalosť, závraty, kŕče a neostré videnie, amifampridín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám patria parestézie (napríklad periférna a peribukálna
parestézia) a gastrointestinálne poruchy (napríklad epigastralgia, hnačka, nauzea a bolesť brucha).
Intenzita a výskyt väčšiny nežiaducich reakcií závisí od dávky.
V tabuľke č.1 sú uvedené hlásené nežiaduce reakcie spojené s podávaním amifampridínu. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme

(z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa
klesajúcej závažnosti.

Frekvencie boli odhadované na základe klinickej štúdie pre hodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jedinej dávke 30 mg alebo 60 mg u zdravých dobrovoľníkov.

Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri amifampridínu

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Preferovaný termín MedDRA	Frekvencia
Psychické poruchy	poruchy spánku, úzkosť	neznáme
Poruchy nervového systému	kŕče, chorea, myoklónia, ospalosť, slabosť, únava, bolesť hlavy	neznáme
	závraty1, hypestézia1, parestézia1	veľmi časté
Poruchy oka	neostré videnie	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	poruchy srdcového rytmu, palpitácie	neznáme
Poruchy ciev	Raynaudov syndróm	neznáme
	studené končatiny1	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	bronchiálna hypersekrécia, astmatický záchvat v prípade astmatických pacientov alebo pacientov s astmou v anamnéze, kašeľ	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hypestézia v ústach1, parestézia v ústach1, periférne a peribukálne parestézie, nauzea1	veľmi časté
	bolesť brucha	časté
	hnačka, epigastralgia (bolesti v nadbruší)	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (transamináz)	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	hyperhidróza1, studený pot1	veľmi časté

1 Nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii na zhodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jednej 30 mg alebo 60 mg dávke u zdravých dobrovoľníkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním je málo skúseností. Prejavy akútneho predávkovania zahŕňajú vracanie a bolesť brucha. V prípade predávkovania musí pacient prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Podľa klinickej indikácie sa má poskytnúť podporná starostlivosť, vrátane pozorného sledovania vitálnych funkcií.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX05.

Mechanizmus účinku

Amifampridín blokuje draslíkové kanály závislé od napätia, a tým predlžuje depolarizáciu
presynaptickej bunkovej membrány. Predĺženie akčného potenciálu uľahčuje transport vápnika do nervového zakončenia. Výsledné zvýšenie vnútrobunkových koncentrácií vápnika uľahčuje exocytózu vezikúl obsahujúcich acetylcholín, čo zasa uľahčuje neuromuskulárny prenos.

Tým sa zvyšuje svalová sila a amplitúdy zloženého akčného potenciálu svalu (CMAP) v kľude
s celkovým posudzovaným priemerným rozdielom 1,69 mV (95 % IS; 0,60 až 2,77).

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil amifampridínu sa skúmal pre veľké množstvo dávok. V jednej
perspektívnej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 26 pacientov
s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom sa nahlásila klinická účinnosť amifampridínu pri štandardnej odporúčanej maximálnej dávke 60 mg/deň (Sanders a kol. 2000). V ďalších dvoch štúdiách zahŕňajúcich celkovo 57 pacientov s LEMS sa hlásili údaje o vyšších dávkach amifampridínu. McEvoy a kol. (1989) hlásili údaje z krátkodobej štúdie zahŕňajúcej 12 pacientov
s LEMS, z ktorých vyplynulo, že podávanie amifampridínu v dávkach do 100 mg/deň počas 3 dní je účinné pri liečbe autonómnych a motorických symptómov LEMS. Sanders a kol. (1998) prezentovali údaje o účinnosti a bezpečnosti amifampridínovej liečby v dávkach do 100 mg/deň u 45 pacientov
s LEMS, ktorí boli liečení priemerne 31 mesiacov. Vyššie dávky, maximálne do 80 mg/deň, môžu byť preto za mimoriadnych okolností prínosom, keď sa náležite sleduje bezpečnosť. Pri titrácii dávky
zo 60 mg/deň na 80 mg/deň sa odporúča postupné zvyšovanie o 5 mg každých 7 dní. Stúpajúca titrácia
dávky sa má prerušiť, keď sa objaví akákoľvek nežiaduca reakcia alebo abnormalita na EKG.

Účinok jednorazovej dávky amifampridín fosfátu 30 mg alebo 60 mg sa použil na zhodnotenie vzťahu farmakokinetiky a QTc koncentrácie lieku pri expozícii srdcovej repolarizácie u zdravých dobrovoľníkov. Toto hodnotenie sa uskutočnilo v 1. fáze dvojito zaslepenej, randomizovanej,
skríženej štúdie zameranej na definovanie účinkov amifampridín fosfátu na EKG v týchto dávkach v porovnaní s placebom a moxifloxacínom (pozitívna kontrola) u zdravých mužov a žien, u ktorých dochádza k pomalej acetylácii (n = 52). Amifampridín fosfát nemal žiaden vplyv na srdcovú frekvenciu, atrioventrikulárne vedenie, ani na srdcovú depolarizáciu na základe meraní srdcovej frekvencie, dĺžky intervalu PR a QRS. Po podaní amifampridín fosfátu nedošlo u žiadneho účastníka k novým klinicky relevantným morfologickým zmenám na EKG. Na základe hodnotenia pomocou
intervalu QTc nebol pozorovaný žiadny vplyv amifampridín fosfátu na srdcovú repolarizáciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti amifampridín fosfátu sa u pacientov s LEMS vykonala dvojito
zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s randomizovaným vysadením lieku u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších (n = 26). Pacienti sa pred randomizáciou udržiavali stabilnou dávkou
v nemennej frekvencii podávania minimálne 7 dní. V tejto štvordňovej štúdii boli pacienti randomizovaní (1:1), pričom sa pacientom počas Dňa 0 podal amifampridín fosfát (v optimálnej dávke pre pacienta) alebo placebo. Východiskové hodnoty sa získali v Deň 0. Primárnymi koncovými výsledkami boli zmeny vzhľadom na východiskovú hodnotu (Change from baseline – CFB) v skóre
celkového účinku na pacienta (Patient Global Impression – SGI) a Kvantitatívne stanovenie Mysténia
gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)) v Deň 4. Sekundárnym koncovým výsledkom účinnosti bola zmena vzhľadom na východiskovú hodnotu v Deň 4 v rámci CGI-I skóre, určená ošetrujúcimi lekármi. Pacienti mohli užívať stabilnú dávku periférne účinkujúcich inhibítorov cholínesterázy alebo kortikosteroidov. Pacienti, ktorí sa nedávno podrobili imunomodulačnej terapii (napr. podávaniu azatioprínu, mykofenolátu, cyklosporínu), ktorí dostávali rituximab, imunoglobulín G intravenózne alebo ktorí sa podrobili plazmaferéze, boli zo štúdie vylúčení. Priemerný vek pacientov bol 55,5 roka (rozsah: 31 až 75 rokov), pričom 62 % z nich boli ženy a 38 % muži.

Po 4 dňoch dvojito zaslepeného obdobia vysadenia si pacienti liečení amifampridín fosfátom udržali
svalovú silu, u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, došlo k zhoršeniu svalovej sily. Pozorované

priemerné rozdiely zmeny celkovej hodnoty QMG a SGI vzhľadom na východiskovú hodnotu pri rôznych postupoch liečby bol -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obe štatisticky signifikantné v prospech amifampridín fosfátu. Okrem toho, lekármi určené skóre CGI-I v Deň 4 ukázalo výrazné zlepšenie u pacientov, u ktorých pokračovalo podávanie amifampridín fosfátu, oproti pacientom, ktorým sa podávalo placebo (p=0,0020).

Tabuľka 2: Súhrn zmien v rámci primárnych a sekundárnych výsledných účinností vzhľadom
na východiskové hodnoty

Hodnotenie	Amifampridín (n=13)	Placebo (n=13)
Skóre QMGa
Priemer metódy najm. štvorcovd	0,00	6,54
Rozdiel Priemeru metódy najm. štvorcov (95 % CI)	-6,54 (-9,78, -3,29)
p-hodnotad	0,0004
SGI Skóreb
Priemer metódy najm. štvorcovd	-0,64	-3,59
Rozdiel Priemeru metódy najm. štvorcov (95 % CI)	2,95 (1,53, 4,38)
p-hodnotad	0,0003
CGI-I Skórec
Priemer (štand. odchýlka)	3,8 (0,80)	5,5 (1,27)
p-hodnotae	0,0020

a Rozsah skóre celkovej hodnoty QMG 0 – 39, 13 položiek, 0 – 3 body na celý test. Čím viac bodov =
horšie príznaky.
b SGI je 7-bodová stupnica, prostredníctvom ktorej sa hodnotí celkový dojem účinkov ošetrenia počas štúdie (1=veľmi zlé až 7=mierne).
c CGI-I je 7-bodová stupnica založená na zmenách symptómov, správania a funkčných schopností
(1=veľmi výrazné zlepšenie až 7=veľmi výrazné zhoršenie).
d CFB pre celkové QMG skóre bolo modelované ako odozva s termínmi pevne určených účinkov
ošetrenia a QMG pri východiskovej hodnote.
e p-hodnota založená na Wilcoxonovom teste rozsahu pre rozdiely ošetrenia.

Referenčný liek obsahujúci amifampridín bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností.
To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie
o referenčnom lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať v súlade so súhrnom charakteristických vlastností referenčného lieku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Perorálne podávaný amifampridín sa u ľudí rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie
v plazme za 0,6 až 1,3 hodiny (stredné hodnoty).

U ľudí sú rýchlosť a rozsah absorpcie amifampridínu ovplyvnené potravou (pozri tabuľku 3). Došlo k zníženiu Cmax a AUC a k predĺženiu času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií, keď bol amifampridín fosfát podávaný so stravou v porovnaní s podávaním bez stravy. Pri podávaní so stravou sa pozorovalo 2-násobné predĺženie času do dosiahnutia Cmax (Tmax). Podobne boli hodnoty Cmax a AUC0-∞ vyššie v stave nalačno v porovnaní so sýtym stavom. Celkovo strava spomaľovala
a znižovala absorpciu amifampridínu znížením Cmax priemerne o ~44% a znižovala expozíciu AUC o
~20% na základe geometrického priemeru (nalačno v pomere k sýtemu stavu).

Zjavné rozdiely medzi plazmatickým polčasom konečnej eliminácie boli 3-4-násobné medzi subjektmi v štúdii účinkov stravy. Biodostupnosť je približne 93-100% na základe izolovaní
nemetabolizovaného amifampridínu.a hlavného 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu v moči.

Tabuľka č. 3: PK parametre pre amifampridín u sýtych a nalačno subjektov po podaní
jednej perorálnej dávky amifampridín fosfátu

Amifampridín 2 0 mg	C m a x (ng/ml) stredný (S.D.), rozsah	AUC 0 -∞ (ng∙h/ml) stredný (S.D.), rozsah	T m a x (h) stredný (S.D.), rozsah	t 1 / 2 (h) stredný (S.D.), rozsah
Nalačno (N=45)	59,1 (34,4), 16 - 137	117 (76,6), 22,1 – 271	0,637 (0,247), 0,25 - 1,5	2,5 (0,73), 1,23 - 4,31
Sýty* (N=46)	40,6 (31,3), 2,81 - 132	109 (76,4), 9,66 – 292	1,31 (0,88), 0,5 - 4,0	2,28 (0,704), 0,822 - 3,78

* Po požití štandardizovaného jedla s vysokým obsahom tuku

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola systémová expozícia amifampridínu značne ovplyvnená celkovou metabolickou acetylačnou aktivitou NAT enzýmov a NAT2 genotypom. NAT gény sú vysoko polymorfné a vedú k fenotypom s rozdielnou rýchlosťou acetylačnej aktivity, od pomalej po rýchlu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi boli osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou definovaný ako osoby s metabolickou rýchlosťou kofeínu > 0,3 a s pomalou acetylačnou aktivitou ako osoby
s metabolickou rýchlosťou kofeínu < 0,2. V skupine osôb s pomalou acetylačnou aktivitou bola expozícia amifampridínu výrazne vyššia ako u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitou. Štatisticky výrazné rozdiely vo farmakokinetických parametroch amifampridínu Cmax, AUC0-∞, t1/2 a zdanlivého klírens sa pozorovali medzi osobami s rýchlou a pomalou acetylačnou aktivitou pri všetkých dávkach. V rámci tejto štúdie vykázali osoby s pomalou acetylačnou aktivitou viac nežiaducich reakcií ako osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou. Bezpečnostný profil v rámci tejto štúdie sa zhoduje
s nežiaducimi reakciami pozorovanými u pacientov užívajúcich amifampridín.

Tabuľka č. 4: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu u zdravých osôb po podaní jednej perorálnej dávky (5-30mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom

Amifampridín dávka (mg)	5		10		20		30
Počet osôb (N)	6	6	6	6	6	6	6	6
Acetylačný fenotyp	rýchly	pomalý	rýchly	pomalý	rýchly	pomalý	rýchly	pomalý
Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu
AUC0-t (ng·h/ml)	2,89	30,1	9,55	66,3	24,7	142	43,5	230
AUC0-∞ (ng·h/ml)	3,57	32,1	11,1	68,9	26,2'	146	45,2	234
Cmax (ng/ml)	3,98	17,9	9,91	34,4	16,2	56,7	25,5	89,6
Tmax (hod)	0,750	0,830	0,805	1,14	1,04	1,07	0,810	1,29
t 1/2 (hod)	0,603	2,22	1,21	2,60	1,23	2,93	1,65	3,11

Priemerná acetylačná rýchlosť kofeínu u týchto 12 osôb užívajúcich štyri vzrastajúce dávky
bola 0,408 u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitiou a 0,172 u osôb s pomalou acetylačnou aktivitiou

Distribúcia

Distribúcia amifampridínu sa študovala na potkanoch. Po perorálnom podaní rádiom označeného [14C] amifampridínu sa rádioaktívny materiál rýchle absorboval z gastrointestinálneho traktu a široko sa distribuoval v celom tele. Koncentrácie v tkanivách sú všeobecne podobné alebo vyššie ako koncentrácie v plazme s najvyššou koncentráciou vo vylučovacích orgánoch (pečeň, obličky
a gastrointestinálny trakt) a v niektorých tkanivách s glandulárnou funkciou (slzná, slinná, hlienová, podmozgová a štítna žľaza).

Biotransformácia

Štúdie in vitro a in vivo u ľudí ukazujú, že amifampridín sa metabolizuje na jediný
hlavný 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu.

Eliminácia

U ľudí sa 93,2 % až 100 % amifampridínu vylučuje do moču do 24 hodín po podaní amifampridínu
(19 %) a 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu (74,0 % až 81,7 %). Plazmatický polčas eliminácie je približne 2,5 hodiny u amifampridínu a 4 hodiny u 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu.

Celkový klírens amifampridínu je sprostredkovaný hlavne metabolizmom N-acetylácie a acetylačný fenotyp má vyšší vplyv na metabolizmus a elimináciu amifampridínu u jednotlivcov, ako eliminácia obličkami (pozri tabuľku 5).

Porucha funkcie obličiek

Expozícia amifampridínu bola vo všeobecnosti vyššia u osôb s poruchou funkcie obličiek v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou obličiek, avšak fenotyp NAT2 mal väčší vplyv na expozíciu amifampridínu u jednotlivcov, než ich stav funkcie obličiek (pozri tabuľku 5). Expozícia amifampridínu podľa AUC0–∞ bola až 2-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou
a až 3-násobne vyššia u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa Cmax bola len okrajovo ovplyvnená
poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu.

Oproti tomu boli úrovne expozície 3-N-acetylovanému metabolitu ovplyvnené vo vyššej miere poruchou funkcie obličiek v porovnaní s amifampridínom. Expozícia 3-N-acetylovanému metabolitu podľa AUC0–∞ bola až 6,8-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou a až 4-násobne vyššia
u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa Cmax bola len okrajovo ovplyvnená poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu. Aj keď metabolit nie je aktívny na draslíkových kanáloch, možné mimocieľové účinky spôsobené akumuláciou nie sú známe.

Tabuľka č. 5: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu po podaní jednej perorálnej dávky (10 mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom s normálnou funkciou a s poruchou funkcie obličiek

Stav funkcie obličiek	Normálna funkcia		Ľahká porucha		Stredne ťažká porucha		Ťažká porucha
Osoby (N)	4	4	4	4	4	4	4	4
Fenotyp NAT2	Rýchly	Pomalý	Rýchly	Pomalý	Rýchly	Pomalý	Rýchly	Pomalý
Priemerné farmakokinetické parametre amifampridínu
AUC 0-∞ (ng·h/ml)	10,7	59,1	16,1	81,3	14,3	126	32,8	119
Cmax (ng/ml)	7,65	38,6	11,1	33,5	8,33	52,5	9,48	44,1
Tmax (h)	0,44	0,43	0,88	0,88	0,51	0,55	0,56	0,63
t1/2 (h)	1,63	2,71	1,86	2,95	1,72	3,89	1,64	3,17
Priemerné farmakokinetické parametre 3-N-acetyl amifampridínu
AUC 0 -∞ (ng·h/ml)	872	594	1264	1307	2724	1451	3525	4014

Cmax (ng/ml)	170	115	208	118	180	144	164	178
Tmax (h)	1,13	0,75	1,44	1,38	2,00	1,13	1,63	2,81
t 1/2 (h)	4,32	4,08	5,35	7,71	13,61	6,99	18,22	15,7

Porucha funkcie p ečene

O farmakokinetike amifampridínu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne
údaje (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

O farmakokinetike amifampridínu u pediatrických pacientov nie sú dostupné žiadne údaje (pozri
časť 4.2).

Vplyv veku na farmakokinetiku amifampridínu sa neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vo farmakologických štúdiách bezpečnosti na potkanoch sa pri dávke do 10 mg/kg nepozorovali
žiadne účinky súvisiace s dýchacím systémom a pri dávke do 40 mg/kg žiadne účinky súvisiace
s centrálnou nervovou sústavou.

V štúdiách týkajúcich sa toxicity vykonávaných na potkanoch a psoch sa pri opakovaných dávkach
pozorovali účinky na centrálnu a autonómnu nervovú sústavu, zvýšené hmotnosti obličiek a pečene
a účinky na srdce (atrioventrikulárny blok 2. stupňa). V štúdiách na zvieratách sa v dôsledku citlivosti
použitých živočíšnych modelov nedosiahli žiadne rozdiely v bezpečnosti pre expozíciu človeka.

Počas 2-ročnej štúdie karcinogenity prostredníctvom diéty amifampridín spôsobil malé, ale štatisticky významné, od dávky závislé, zvýšenie výskytu schwannómov u oboch pohlaví, a zvýšenie endometrických karcinómov u samíc. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy.

Amifampridín nebol v štandardnej skupine testov in vitro a in vivo genotoxický.

Štúdie na zvieratách hodnotiace reprodukčnú a vývojovú toxicitu amifampridínu boli vykonávané
u potkanov a králikov v dávkach až 75 mg/kg/deň. Amifampridín nemal žiadnu nežiaducu reakciu na fertilitu samcov alebo samíc potkanov pri dávkach až do 75 mg/kg/deň a nemal žiadny účinok na postnatálny vývoj a fertilitu, ktorá bola pozorovaná na potomkoch liečených zvierat. V perinatálnej/postnatálnej štúdii zameranej na reprodukciu u gravidných potkanov liečených amifampridínom, zvýšenie v závislosti od dávky v percente matiek s mŕtvo narodenými potomkami (16,7 % - 20 %) bolo pozorované pri 22,5 mg/kg/deň a 75 mg/kg/deň (1,1 a 2,7 krát 80 mg v dennej dávke u ľudí na základe Cmax). Avšak, v podobnej štúdii na gravidných králikoch nebol pozorovaný žiadny účinok na embryofetálnu životaschopnosť pri hodnotení tesne pred narodením v dávkach
až 57 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza Bezvodý koloidný oxid kremičitý Stearan vápenatý

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 x 1 tableta v perforovaných blistroch s jednotkovou dávkou z hliníka/PVC/PVDC. Balenia po 90 x 1 tableta, 100 x 1 tableta a 120 x 1 tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1646/001
EU/1/22/1646/002
EU/1/22/1646/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.