AMICOR 40 MG tbl flm 50x40 mg (blis.Al/Al)

tná familiárna hypercholesterolémia (pozri časť 5.1.). Údaje o bezpečnosti vo vzťahu k vývoju detí neboli u týchto pacientov vyhodnotené.
Deti užívajúce atorvastatín musia byť pod dohľadom špecialistu.
4.3 Kontraindikácie
AMICOR je kontraindikovaný u:
· pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
· pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt
· u pacientov s myopatiou
· u gravidných a dojčiacich žien a u žien v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú vykonať pred začatím liečby, 12 týždňov po začatí liečby alebo po zvýšení dávky a potom periodicky (napr. po šiestich mesiacov) Pečeňové testy sa majú vykonať ak sú pozorované príznaky alebo symptómy poškodenia pečene. Pacienti, u ktorých sa objaví zvýšenie transamináz musia byť sledovaní až kým sa hodnoty nevrátia na normál. V prípade viac než trojnásobného prekročenia východiskových hodnôt transamináz, sa odporúča znížiť dávku alebo liečbu AMICOROM prerušiť (pozri časť 4.8).
Pacienti, ktorí požívajú veľké množstvo alkoholu alebo majú v anamnéze ochorenie pečene, majú byť liečení s AMICOROM veľmi opatrne.
Predchádzajúca náhla cievna mozgová príhoda
V post-hoc analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).
Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín podobne ako ďalší zástupcovia zo skupiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy - môže mať v ojedinelých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobovať myalgie, myozitídty a myopatie, ktoré môžu progredovať do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý je charakterizovaný zvýšenými hladinami CPK (> desaťnásobok hornej hranice normálnych hodnôt), myoglobinémií a myoglobinúrií, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek.
Pred začiatkom liečby
Atorvastatín sa musí opatrne predpisovať pacientom s predisponujúcimi faktormi na rabdomyolýzu. Pred začiatkom liečby statínmi sa má zmerať hladina kreatínfosfokinázy (CPK) v nasledujúcich prípadoch:
· Poškodenie funkcie obličiek
· Hypotyreóza
· Osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení
· Myopatia spôsobená statínmi alebo fibrátmi v anamnéze
· Poškodenie pečene a/alebo nadmerné požívanie alkoholu
· Starší pacienti (70 rokov a viac). Dôležitosť týchto opatrení sa musí vyhodnoť so zreteľom na ďalšie faktory predisponujúce k rabdomyolýze.
V týchto prípadoch sa musí starostlivo zvážiť potenciálne riziko liečby v porovnaní s možným prínosom. Je odporučené klinické monitorovanie. Ak sú CPK hladiny významne zvýšené (5 krát vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt) liečba sa nemá začať.
Meranie kreatínfosfokinázy (CPK)
CPK sa nemá merať po namáhavom cvičení, alebo ak existuje iná pravdepodobná príčina zvýšenia CPK, pretože interpretácia hodnôt môže byť sťažená. Ak sú hladiny CPK signifikantne zvýšené (5x vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt), musia sa opakovane merať počas nasledujúcich 5 - 7 dní, aby sa potvrdili výsledky.
Počas liečby
· Pacientovi je potrebné vysvetliť, že musí okamžite oznámiť bolesť svalov, kŕče alebo slabosť, zvlášť ak je sprevádzaná malátnosťou alebo horúčkou;
· Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby atorvastatínom, majú sa u pacienta zmerať hodnoty CPK a ak sú hladiny CPK viac ako 5x vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt, liečba sa má ukončiť.
· Ak sú svalové príznaky vážne a denne spôsobujú ťažkosti, je potrebné zvážiť prerušenie liečby hoci hladiny CPK nie sú 5 krát vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt.
· Ak symptómy vymiznú a hladiny CPK sa vrátia k normálu, je možné zvážiť ďalšie podávanie atorvastatínu alebo iného statínu, pri minimálnych dávkach a pod starostlivým dohľadom.
· Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť ak dôjde k signifikatnému zvýšeniu hladín CPK (10x vyššie oproti hornej hranici normálnych hodnôt), alebo ak je diagnostikovaná rabdomyolýza alebo je podozrenie na rabdomyolýzu.
Riziko rabdomyolýzy pri užívaní atorvastatínu sa zvyšuje pri súčasnom podávaní nasledujúcich liekov: cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacín, gemfibrozil, ďalšie fibráty a inhibítory HIV proteáz. Pri súbežnom podávaní atorvastatínu a ezetimibu môže byť zvýšené riziko myopatie. Ak je to možné, treba zvážiť inú liečbu (ktorá sa vzájomne neovplyvňuje). Ak je súbežná liečba týchto liečiv a atorvastatínu nevyhnutná, treba starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizík tejto liečby. Pre pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu sa odporúča nižšia počiatočná dávka atorvastatínu. Počas súbežného užívania s cyklosporínom, klaritromycínom alebo itrakonazolom sa odporúča nižšia maximálna dávka atorvastatínu (pozri časť 4.5).
Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.
U pacientov do 18 rokov nebola účinnosť a bezpečnosť sledovaná viac ako počas 52 týždňov. Dlhodobý vplyv na kardiovaskulárny systém nie je známy.
Účinok atorvastatínu na deti do 10 rokov a dievčatá pred začatím menštruácie nebol sledovaný.
Dlhodobý efekt na kognitívny vývoj, rast a dospievanie nie sú známe.
AMICOR obsahuje glukózu. Pacienti so zriedkavou glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Riziko myopatie pri užívaní inhibítorov HMG-CoA reduktáz sa zvyšuje pri súčasnom podávaní nasledujúcich liekov: cyklosporín, fibráty, makrolidové antibiotiká, vrátane erytromycínu, antimykotiká izolového typu inhibítorov HIV-proteázy alebo niacín so zriedkavým výskytom rabdomyolýzy a poruche funkcie obličiek ako následok myoglobinúrie. Preto je nutné starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká súvisiace so súbežnou liečbou. Ak je súbežné podávanie týchto liečiv s atorvastatínom nevyhnutné, treba starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizík tejto liečby. Pacientom počas súbežnej liečby liekmi, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu sa odporúča nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade podania cyklosporínu, klaritromycínu alebo itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.4).
Inhibítory cytochrómu P450 3A4
Atorvastatín je metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 3A4. Môže dôjsť k interakcii, ak je atorvastatín podávaný súčasne s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (cyklosporín, makrolidové antibiotiká, vrátane erytromycínu a klaritromycínu, nefazodon, antimykotiká azolového typu, vrátane itrakonazolu a inhibítorov HIV proteázy). Je nutná zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s týmito liečivami, pretože to môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tiež časť 4.4).
Inhibítory transportných proteínov
Atorvastatín a jeho metabolity sú substrátmi transportéra OATP1B1. Súbežné podávanie 10 mg atorvastatínu a 5,2 mg/kg/deň cyklosporínu malo za následok 8,7‑krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súbežné podávanie atorvastatínu s cyklosporínom nevyhnutné, nesmie dávka atorvastatínu prekročiť 10 mg.
Erytromycín, klaritromycín
Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory enzýmového systému cytochrómu P450 3A4. Súbežné podávanie 80 mg atorvastatínu jedenkrát denne a erytromycínu (500 mg štyrikrát denne) vyústilo do 33% vzostupu pôsobenia celkovej aktivity atorvastatínu. Súbežné podávanie 10 mg atorvastatínu jedenkrát denne a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) malo za následok 4,4‑krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súbežné podávanie klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach, ktoré prekračujú 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
Itrakonazol
Súbežné podávanie 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu a 200 mg itrakonazolu denne viedlo k 1,5 až 2,3 násobnému zvýšeniu expozície atorvastatínom. V prípadoch, kde je súbežné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
Inhibítory proteáz
Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, o ktorých je známe, že sú inhibítory cytochrómu CYP3A4, viedlo ku zvýšeniu plazmatickej koncentrácie atorvastatínu.
Diltiazemiumchlorid
Súbežné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok 51% nárast expozície atorvastatínom. Po začatí liečby diltiazemom alebo po úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
Ezetimib
Užívanie ezetimibu v monoterapii je spojené s myopatiou. Riziko myopatie môže byť preto pri súbežnom použití ezemitibu s atorvastatínom zvýšené.
Grapefruitová šťava
Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných CYP3A4. Vypitie 1 pohára (240 ml) grapefruitovej šťavy malo za následok zvýšenie AUC atorvastatínu o 37% a zníženie AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4%. Väčšie množstvo grapefruitovej šťavy (viac než 1,2 litra denne počas 5 dní) spôsobilo 2,5 násobné zvýšenie AUC atorvastatínu a 1,3 násobné zvýšenie AUC aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy (atorvastatín a aktívne metabolity) 1,3x. Súčasný príjem veľkého množstva grapefruitovej šťavy sa preto počas liečby atorvastatínom neodporúča.
Induktory cytochrómu P450 3A4
Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, Ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampicínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.
Verapamil a amiodarón
Interakčné štúdie verapamilu s amiodarónom sa nevykonali. O verapamile aj amiodarone je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže viesť ku zvýšenej expozícii atorvastatínom.
Súbežná liečba s inými liečivými prípravkami
Gemfibrozil/fibráty
Podávanie fibrátov v monoterapii je spojené s myopatiou. Riziko myopatie vyvolanej atorvastatínom sa môže zvýšiť počas súbežného podávania fibrátov. Súbežné podávanie 600 mg gemfibrozilu dvakrát denne vyústilo v 24% zvýšení expozície atorvastatínu.
Digoxín
Súčasné opakované užívanie digoxínu a atorvastatínu v dávke 10 mg nemenilo plazmatickú koncentráciu digoxínu v rovnovážnom stave. Avšak koncentrácia digoxínu sa zvýšila asi o 20 % pri súčasnom podávaní digoxínu a 80 mg atorvastatínu jedenkrát denne. Túto interakciu možno vysvetliť inhibíciou transportu membránového proteínu P-glykoproteínu. Pacientov súčasne liečených digoxínom je potrebné starostlivo sledovať.
Perorálne kontraceptíva
Súčasné podávanie perorálnych kontraceptív s atorvastatínom vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu. Zvýšenú koncentráciu je nutné brať do úvahy pri dávkovaní týchto perorálnych kontraceptív.
Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa znížili pri súčasnom podávaní atorvastatínu a kolestipolu (asi o 25 %). Avšak hypolipidemický účinok bol vyšší keď atorvastatín a kolestipol boli podávané súčasne ako keď bol každý liek podávaný zvlášť.
Antacidá
Pri súčasnom užívaní perorálnych tekutých antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý s atorvastatínom, plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa znížili o 35 %. Znižovanie LDL-cholesterolu zostalo však nezmenené.
Warfarín
Súčasné podávanie warfarínu s atorvastatínom spôsobuje mierne zníženie protrombínového času v prvých dňoch liečby, ale stav sa normalizuje počas 15 dní liečby atorvastatínom. Napriek tomu je potrebné pozorne sledovať pacientov užívajúcich warfarín ak sa atorvastatín pridá k ich stávajúcej liečbe.
Fenazón
Súčasné podávanie opakovaných dávok fenazónu a atorvastatínu má malý alebo žiadny vplyv na klírens fenazónu.
Cimetidín
V interakčnej štúdii s cimetidínom a atorvastatínom sa nepozorovala žiadna interakcia.
Amlodipín
Štúdia vzájomných liekových interakcií na zdravých jedincoch preukázala, že súbežné podávanie 80 mg atorvastatínu a 10 mg amlodipínu vyústilo k 18% zvýšeniu expozície atorvastatínom.
Ostatné
Klinické štúdie nezistili klinicky významné vzájomné interakcie medzi atorvastatínom a antihypertenzívami alebo antidiabetickými liekmi.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
AMICOR je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie. Ženy v reprodukčnom veku majú používať počas liečby vhodné kontraceptíva. Bezpečnosť atorvastatínu sa počas gravidity a laktácie zatiaľ nepotvrdila (pozri časť 4.3).
Pokusy na zvieratách poukazujú na to, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embrya alebo plodu. Vývoj potomstva bol oneskorený a postnatálne prežívanie sa znížilo, ak sa atorvastatín podával samiciam potkanov vo vyššej dávke než 20 mg/kg/deň (klinické systémové dávky).
Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku potkanov je podobná. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Atorvastatín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na riadenie motorových vozidiel a pri obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré možno očakávať, sú poruchy gastrointestinálneho traktu, vrátene zápchy, flatulencie, dyspepsie, bolesti brucha, ktoré väčšinou odzneli počas liečby.
Menej než 2 % pacientov boli vylúčené z klinických štúdií z dôvodu nežiaducich reakcií lieku majúcich súvislosť s liečbou atorvastatínom.
Nasledujúci prehľad nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických štúdií a postmarketingových hlásení.
Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: trombocytopénia
Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy, závraty, parestézia, hypoestézia
Menej časté: periférna neuropatia
Veľmi zriedkavé: poruchy chuti
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: porucha zraku.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus
Veľmi zriedkavé: strata sluchu
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka
Menej časté: anorexia, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožné erupcie, pruritus
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndrómu a toxická epidermálna nekrolýza)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia
Menej časté: myopatia
Zriedkavé: myozitída, rabdomyolýza, svalové kŕče
Veľmi zriedkavé: pretrhnutie šľachy
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: alopécia, hyperglykémia, hypoglykémia, pankreatitída
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, bolesť na hrudi, bolesti chrbta, periférny edém, asténia
Menej časté: malátnosť, zvýšenie telesnej hmotnosti
Poruchy imunitného systému
Časté: hypersenzitivita
Veľmi zriedkavé: anafylaxia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: hepatitída, cholestatický ikterus
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia
Veľmi zriedkavé: gynekomastia
Psychické poruchy
Časté: nespavosť
Menej časté: amnézia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy sa pozoroval vzostup transamináz v sére u pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali si prerušenie liečby. Klinicky významné zvýšenie sérových transamináz (viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených s liekmi obsahujúcich atorvastatín. Zvýšenie súviselo s veľkosťou dávky a bolo reverzibilné u všetkých pacientov.
Zvýšenie sérovej kreatínfosfokinázy (CPK) (na viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) sa zaznamenalo v klinických štúdiách pri použití liekov obsahujúcich atorvastatín u 2,5 % pacientov, čo je podobné ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, ktoré boli vyššie než desaťnásobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr
· strata pamäti
· sexuálne problémy
· depresia
· výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)
4.9 Predávkovanie
Špeciálna liečba pri predávkovaní AMICOROM nie je známa. V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a ak je to potrebné, má sa použiť podporná liečba. Je nutné monitorovať funkciu pečene a CPK hodnoty v krvnom sére. Liečivo sa viaže signifikantne na plazmatické bielkoviny, a preto sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA05
Atorvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, tento enzým katalyzuje limitujúcu reakciu syntézy cholesterolu, premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, ktorý je prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu.
Triglyceridy a cholesterol sú v pečeni zabudované do VLDL (lipoproteíny veľmi nízkej hustoty) , sú uvoľňované do krvi a transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny nízkej hustoty (LDL), vznikajúce z VLDL, sú katabolizované primárne vysokoafinitnými LDL receptormi.
Atorvastatín znižuje plazmatickú hladinu cholesterolu a lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA reduktázy a inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. Atorvastatín tiež zvyšuje počet pečeňových LDL receptorov na bunkovom povrchu v pečeni, takto urýchľuje absorpciu a katabolizmus LDL.
Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín znižuje účinne hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia pacientov, ktorá zvyčajne nereaguje na hypolipidemickú liečbu.
Je preukázané, že atorvastatín znížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 - 61 %), apolipoproteínu B (o 34 - 50 %) a triglyceridov (o 14 - 33 %), ale súčasne vyvolal v rôznej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1 v štúdii sledujúcej vplyv dávky.

Tieto výsledky sa vzťahujú na pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanou hyperlipidémiou, vrátane pacientov s non‑inzulín dependentným diabetes mellitus.
Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL‑cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie mortality a morbidity u atorvastatínu neboli ešte dokončené.
Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov 80 mg atorvastatínu denne a štandardného stupňa zníženia lipidov 40 mg pravastatínu denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie.
V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.
Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4% (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7% (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).
V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1% (pravastatín: ‑ 18,4%, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20% (pravastatín: ‑ 6,8%, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1% (pravastatín: ‑ 22,0%, p < 0,0001).
Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9% (pravastatín: + 5,6%, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4% v porovnaní s 5,2% znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).
Výsledky štúdie sa získali pri dávke 80 mg atorvastatínu a preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.
Profily bezpečnosti a tolerovateľnosti dvoch liečených skupín boli porovnateľné.
Účinok intenzívneho znižovania lipidov atorvastatínom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu sa v tejto skupine neskúmal. Preto je klinická významnosť týchto zobrazených výsledkov vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod neznáma.
Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou open-label fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou bolo randomizovaných na atorvastatín (n=140) alebo placebo (n=47) počas 26 týždňov a potom všetci dostali atorvastatín počas 26 týždňov. Zahrnutie do štúdie vyžadovalo 1) spodnú hranicu LDL cholesterolu ≥4,91 mmol/l alebo 2) spodnú hranicu LDL cholesterolu ≥4,14 mmol/l a pozitívnu rodinnú históriu familiárnej hypercholesterolémie alebo zdokumentované predčasné kardiovaskulárne ochorenie u príbuzného 1. alebo 2. stupňa. Priemerná základná hodnota LDL cholesterolu bola v skupine s atorvastatínom 5,65 mmol/l (rozpätie: 3,58 – 9,96 mmol/l) v porovnaní s 5,95 mmol/l (rozpätie: 4,14 – 8,39 mmol/l) v skupine s placebom. Dávka atorvastatínu (jedenkrát denne) bola 10 mg denne počas prvých 4-týždňov a vytitrovala sa na 20 mg, ak hladina LDL cholesterolu bola >3,36 mmol/l. Niekoľko pacientov liečených atorvastatínom, ktorí vyžadovali titráciu nahor na 20 mg po štvrtom týždni počas dvojito zaslepenej fázy bolo 80 (57,1%).
Atorvastatín počas 26-týždňovej, dvojito zaslepenej fáze významne znižuje plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a alipoproteínu B (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1 - Účinok atorvastatínu na znižovanie lipidov u mladistvých chlapcov a dievčat s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo závažnou hypercholesterolémiou (priemerná percentuálna zmena od spodnej hranice sledovaného parametra v populácii plánovanej na liečenie)
Dávky	N	Celkový cholesterol	LDL cholesterol	HDL cholesterol	TG	Apo B
Placebo	47	- 1,5	- 0,4	- 1,9	1,0	0,7
Atorvastatín	140	- 31,4	- 39,6	2,8	- 12,0	- 34,0

Priemerne dosiahnutá hodnota LDL cholesterolu v skupine s atorvastatínom bola 3,38 mmol/l (rozpätie: 1,81 – 6,26 mmol/l) v porovnaní 5,91 mmol/l s placebom (rozpätie: 3,93 – 9,96 mmol/l) v placebom kontrolovanej skupine počas 26-týždňovej, dvojito zaslepenej fáze.'
V tejto limitovanej, kontrolovanej štúdii nebol žiadny preukázateľný účinok na rast alebo sexuálne dospievanie chlapcov alebo na dĺžku menštruácie u dievčat. Atorvastatín sa neskúmal v kontrolovaných klinických štúdiách, ktoré zahŕňali predpubertálnych pacientov alebo pacientov mladších ako 10 rokov. Účinnosť a bezpečnosť dávok vyšších ako 20 mg sa neskúmali v kontrolovaných štúdiách u detí. Dlhodobá účinnosť atorvastatínovej liečby v detstve na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa nestanovila.
Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm”). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku prvejkardiovaskulárnej príhody.
Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhody	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín vs. placebo)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	p‑hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Všetky koronárne príhody	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu
Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 vs. 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81% mužov, 19% žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study”) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:
¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika
Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie.
Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).
Predchádzajúca náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu (CHD) u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60% pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.
80 mg atorvastatínu znižovalo riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15% (HR 0,85; 95% IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95% IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1% (216/2365) oproti 8,9% (211/2366) s placebom.
V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2% oproti 274/2366, 11,6%, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3% oproti 33/2366, 1,4%, p = 0,02) v porovnaní s placebom.
· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% IS, 0,27 – 9,82).
· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95% IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.
V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita (všetky prípady) pri použití atorvastatínu 15,6% (7/45) oproti 10,4% (5/48) s placebom. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9% (77/708) oproti 9,1% (64/701) pri placebe.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Atorvastatín sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní; maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne po 1 - 2 hodinách. Miera absorpcie rastie úmerne s dávkou atorvastatínu. Filmom obalené tablety s atorvastatínom majú 95 - 99%-nú biologickú dostupnosť v porovnaní s biologickou dostupnosťou roztoku atorvastatínu . Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa zvyčajne pripisuje pre-systémovému klírensu na sliznicu GIT a/alebo tzv. first-pass metabolizmus v pečeni.
Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín je viazaný z ≥ 98 % na plazmatické bielkoviny.
Metabolizmus
Atorvastatín je metabolizovaný P 450 3A4 cytochrómom na orto- a para-hydroxylové deriváty a rôzne beta-oxidačné produkty. Tieto zlúčeniny sú potom metabolizované cestou glukuronidácie. In vitro inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a para-hydroxylovanými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.
Vylučovanie
Atorvastatín je vylučovaný čiastočne žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Avšak, nezdá sa, že by liek podstupoval významnú enterohepatálnu re-cirkuláciu. Stredný plazmatický polčas atorvastatínu u ľudí je približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je okolo 20 - 30 hodín vzhľadom na prítomnosť aktívnych metabolitov.
Špeciálne skupiny pacientov
· Starší pacienti:Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho metabolitov sú vyššie u zdravých starších než u mladých jedincov, pričom hypolipidemické účinky boli u obidvoch skupín porovnateľné.
· Deti: Farmakokinetické údaje u detí nie sú k dispozícii.
· Pohlavie:Koncentrácie atorvastatínu a jeho metabolitov sú u žien odlišné než u mužov (C_max je zhruba o 20 % vyššie zatiaľ čo AUC o 10 % nižšie). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nepredstavujú žiadne významné rozdiely v pôsobení na lipidy v krvi u mužov a žien.
· Poškodenie obličiek:Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, jeho aktívnych metabolitov alebo jeho účinky na lipidy.
· Poškodenie pečene:Plazmatická koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov je výrazne zvýšená (C_max je približne16x a AUC 11x vyššie) u pacientov s chronickým poškodením pečene v dôsledku požívania alkoholu (Child-Plugh B).
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny. Najvyššia testovaná dávka bola 63x vyššia než najvyššia dávka pre ľudí (80 mg/deň) v prepočte na mg/kg telesnej hmotnosti, resp. 8 – 16x vyššia v prepočte na hodnotu AUC (0 - 24) na základe celkovej inhibičnej aktivity.
V dvojročnej štúdii na myšiach sa zvýšila incidencia hepatocelulárneho adenómu u samcov a hepatocelulárny karcinóm u samíc pri podávaní maximálnych dávok, ktoré boli 250x vyššie než je najvyššia dávka pre ľudí v prepočte na mg/kg telesnej hmotnosti. Účinok na myši bol 6 -11x vyššia v prepočte na AUC (0 - 24).
Atorvastatín nepreukazoval mutagénny potenciál ani malformácie reprodukčných orgánov v štyroch in vitro testoch a v jednom in vivo teste. Atorvastatín v testoch na zvieratách pri dávkovaní do 175 mg/kg denne neovplyvňoval fertilitu samcov ani neovplyvňoval fertilitu samíc pri dávkovaní 225 mg/kg/deň a nevykazoval žiadne teratogénne účinky.
6. FARMACEUTICké informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Uhličitan sodný bezvodý
Povidón
Methionín
Magnéziumstearát
Obal tablety
Sodná soľ kroskarmelózy
Maltodextrín
Monohydrát glukózy
Oxid titaničitý (E 171)
Kyselina stearová
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister (Al/Al)
Liekovka (HDPE) uzatvorená odlamovacím (snap-on) viečkom (LDPE) s prstencom indikujúcim neporušenosť balenia a vysušovadlom (silikagél).
Veľkosti balenia
Blister
4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10x20), 500 filmom obalených tabliet
Liekovka
10, 20, 30, 50, 100, 200 filmom obalených tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Cyprus
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
AMICOR 10 mg: 31/0054/11-S
AMICOR 20 mg: 31/0055/11-S
AMICOR 40 mg: 31/0056/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
2011