nitnej hepatitíde, vrátane možnej exacerbácie už existujúcej autoimunitnej hepatitídy, poškodenia pečene a zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov potenciálne súvisiaceho s liečbou (pozri časti 4.8 a 5.1). Pred začiatkom liečby ambrisentánom sa preto majú stanoviť hodnoty pečeňových aminotransferáz (ALT a AST) a liečba sa nemá začať u pacientov s východiskovými hodnotami ALT a/alebo AST >3xULN (pozri časť 4.3).

Pacienti majú byť sledovaní kvôli prejavom poškodenia pečene a odporúča sa kontrolovať hodnoty ALT a AST raz za mesiac. Ak u pacienta dôjde k trvalému, neobjasnenému, klinicky významnému zvýšeniu hodnôt ALT a/alebo AST, alebo ak je zvýšenie hodnôt ALT a/alebo AST sprevádzané prejavmi alebo príznakmi poškodenia pečene (napr. žltačka), liečba ambrisentánom sa má ukončiť.

U pacientov bez klinických príznakov poškodenia pečene alebo bez žltačky sa opätovné začatie liečby ambrisentánom môže zvážiť po normalizácii hodnôt pečeňových enzýmov. Odporúča sa vyšetrenie u hepatológa.

Koncentrácia hemoglobínu
Používanie antagonistov endotelínových receptorov (ERA) vrátane ambrisentánu je spojené so znížením koncentrácií hemoglobínu a hematokritu. Znížené koncentrácie boli väčšinou zistené počas prvých 4 týždňov liečby a potom sa hemoglobín zvyčajne stabilizoval. Priemerné poklesy (v rozmedzí od 0,9 do 1,2 g/dl) koncentrácií hemoglobínu, v porovnaní s východiskovými koncentráciami, pretrvávali počas až 4 rokov liečby ambrisentánom v dlhodobom otvorenom predĺžení pivotných klinických štúdií fázy 3. V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady anémie vyžadujúcej transfúziu krvi (pozri časť 4.8).
Neodporúča sa začať liečbu ambrisentánom u pacientov s klinicky významnou anémiou. Počas liečby ambrisentánom sa odporúča kontrolovať hladiny hemoglobínu a/alebo hematokritu, napríklad po 1 mesiaci, 3 mesiacoch a potom v pravidelných intervaloch v súlade s klinickou praxou. Ak sa zistí klinicky významné zníženie hladín hemoglobínu alebo hematokritu a vylúčia sa iné príčiny, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Výskyt anémie bol zvýšený, keď sa ambrisentán podával v kombinácii s tadalafilom (15 % frekvencia výskytu tejto nežiaducej udalosti), v porovnaní s výskytom anémie, keď sa ambrisentán a tadalafil podávali v monoterapii (7 % a 11 %, v uvedenom poradí).

Retencia tekutín
Pri používaní ERA vrátane ambrisentánu sa pozoroval periférny edém. Väčšina prípadov periférneho edému v klinických štúdiách s ambrisentánom bola miernej až stredne ťažkej závažnosti, aj keď sa môže vyskytnúť s väčšou frekvenciou a závažnosťou u pacientov ≥ 65 rokov. V krátkodobých klinických štúdiách bol periférny edém hlásený častejšie pri podávaní 10 mg ambrisentánu (pozri časť 4.8).
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady retencie tekutín vyskytujúcej sa v priebehu niekoľkých týždňov po začatí liečby ambrisentánom a v niektorých prípadoch liečba retencie tekutín alebo dekompenzovaného zlyhávania srdca vyžadovala podanie diuretika alebo hospitalizáciu. Ak už sú pacientipreťažení tekutinami, treba to zvládnuť klinicky vhodným spôsobom pred začatím liečby ambrisentánom.

Ak počas liečby ambrisentánom vznikne klinicky významná retencia tekutín, ktorá je alebo nie je spojená s prírastkom telesnej hmotnosti, majú sa vykonať ďalšie vyšetrenia, aby sa určila príčina, napr. liečba ambrisentánom alebo už existujúcezlyhávanie srdca, a možná potreba špecifickej liečby alebo ukončenia liečby ambrisentánom. Výskyt periférneho edému bol zvýšený, keď sa ambrisentán podával v kombinácii s tadalafilom (45 % frekvencia výskytu tejto nežiaducej udalosti), v porovnaní s výskytom periférneho edému, keď sa ambrisentán a tadalafil podávali v monoterapii (38 % a 28 %, v uvedenom poradí). Výskyt periférneho edému bol najvyšší v priebehu prvého mesiaca po začatí liečby.

Ženy vo fertilnom veku
Liečba ambrisentánom sa nesmie začať u žien vo fertilnom veku, pokiaľ výsledok tehotenského testu pred začiatkom liečby nie je negatívny a pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu. V prípade akýchkoľvek pochybností ohľadom toho, aká antikoncepcia sa má odporučiť konkrétnej pacientke, sa má zvážiť konzultácia s gynekológom. Počas liečby ambrisentánom sa odporúča vykonávať tehotenské testy v mesačných intervaloch (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pľúcna venookluzívna choroba
Pri používaní vazodilatačných liekov, ako sú ERA, u pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou boli zaznamenané prípady pľúcneho edému. V dôsledku toho, ak u pacientov s PAH vznikne akútny pľúcny edém počas liečby ambrisentánom, je potrebné zvážiť možnosť pľúcnej venookluzívnej choroby.

Súbežné podávanie s inými liekmi
Pacienti užívajúci ambrisentán majú byť starostlivo sledovaní pri začatí liečby rifampicínom (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pomocné látky
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje sójový lecitín (pozri časť 4.3). Sójový lecitín môže obsahovať zvyškový sójový proteín, a preto pacienti precitlivelí na sóju alebo arašidy nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje azofarbivo červeň Allura AC – hliníkový lak (E129), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V predklinických štúdiách in vitro a in vivo ambrisentán v klinicky významných koncentráciách neinhiboval ani neindukoval enzýmy I. alebo II. fázy metabolizácie liečiv, čo svedčí o nízkej schopnosti ambrisentánu zmeniť profil liekov metabolizovaných týmito cestami.

Schopnosť ambrisentánu indukovať aktivitu CYP3A4 bola skúmaná u zdravých dobrovoľníkov a výsledky svedčia o nedostatočnom vplyve ambrisentánu na indukciu izoenzýmu CYP3A4.

Cyclosporín A
Súbežné podávanie ambrisentánu a cyklosporínu A v rovnovážnom stave viedlo u zdravých dobrovoľníkov k 2-násobnému zvýšeniu expozície ambrisentánu. Toto môže byť spôsobené inhibíciou transportérov a metabolických enzýmov podieľajúcich sa na farmakokinetike ambrisentánu cyklosporínom A. Z toho dôvodu sa má dávka ambrisentánu obmedziť na 5 mg jedenkrát denne pri súbežnom podávaní s cyklosporínom A (pozri časť 4.2). Podávanie opakovaných dávok ambrisentánu nemalo vplyv na expozíciu cyklosporínu A a úprava dávky cyklosporínu A nie je potrebná.

Rifampicín
Súbežné podávanie rifampicínu (inhibítor transportného polypeptidu organických aniónov [OATP], silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridíndifosfát glukuronozyltransferáz [UGTs]) bolo spojené s prechodným (približne 2-násobným) zvýšením expozície ambrisentánu po podaní úvodných dávok zdravým dobrovoľníkom. Podávanie rifampicínu v rovnovážnom stave však na 8. deň nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu ambrisentánu. Pacienti užívajúci ambrisentán majú byť starostlivo sledovaní pri začatí liečby rifampicínom (pozri časti 4.4 a 5.2).

Inhibítory fosfodiesterázy
Súbežné podávanie ambrisentánu s inhibítorom fosfodiesterázy, buď so sildenafilom alebo tadalafilom (oba sú substráty pre CYP3A4), zdravým dobrovoľníkom významne neovplyvnilo farmakokinetiku inhibítora fosfodiesterázy alebo ambrisentánu (pozri časť 5.2).

Iné cielené liečby PAH
Účinnosť a bezpečnosť ambrisentánu, keď sa podával súbežne s inými liekmi na PAH (napr. s prostanoidmi a so stimulátormi rozpustnej guanylátcyklázy), sa špecificky nesledovali v kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s PAH (pozri časť 5.1). Na základe známych údajov o biotransformácii sa nepredpokladajú žiadne špecifické liekové interakcie so stimulátormi rozpustnej guanylátcyklázy ani s prostanoidmi (pozri časť 5.2). S týmito liekmi sa však neuskutočnili žiadne štúdie špecifických liekových interakcií. V prípade ich súbežného podávania sa preto odporúča obozretnosť.

Perorálna antikoncepcia
V klinickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov podávanie ambrisentánu v rovnovážnom stave v dávke 10 mg jedenkrát denne významne nezmenilo farmakokinetiku jednorazovej dávky etinylestradiolu a noretindrónu obsiahnutých v kombinovanej perorálnej antikoncepcii (pozri časť 5.2). Na základe tejto farmakokinetickej štúdie sa neočakáva, že by ambrisentán významne ovplyvnil expozíciu antikoncepcie založenej na estrogénoch alebo progestagéne.

Warfarín
V štúdii u zdravých dobrovoľníkov nemal ambrisentán žiadny vplyv na rovnovážne farmakokinetické parametre a antikoagulačný účinok warfarínu (pozri časť 5.2). Warfarín taktiež nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ambrisentánu. Ambrisentán okrem toho nemal u pacientov žiadny celkový vplyv na týždennú dávku antikoagulancia warfarínového typu, na protrombínový čas (Pothrombin Time, PT) a medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR).

Ketokonazol
Podávanie ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A4) v rovnovážnom stave neviedlo ku klinicky významnému zvýšeniu expozície ambrisentánu (pozri časť 5.2).

Vplyv ambrisentánu na transportéry xenobiotík
Ambrisentán v klinicky významných koncentráciách nemá in vitro inhibičný vplyv na ľudské transportéry vrátane P-glykoproteínu (Pgp), proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), proteínu 2 súvisiaceho s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multi-drug resistance related protein 2, MRP2), transportnej pumpy solí žlčových kyselín (bile salt export pump, BSEP), transportných polypeptidov organických aniónov (organic anion transporting polypeptides, OATP1B1 a OATP1B3) a kotransportného polypeptidu sodíka a taurocholátu (sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP).

Ambrisentán je substrát pre eflux sprostredkovaný Pgp.

Štúdie in vitro na potkaních hepatocytoch taktiež ukázali, že ambrisentán neindukoval expresiu proteínov Pgp, BSEP alebo MRP2.

Ambrisentán v rovnovážnom stave podávaný zdravým dobrovoľníkom nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky digoxínu, substrátu pre Pgp (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Liečba ambrisentánom sa nesmie začať u žien vo fertilnom veku, pokiaľ výsledok tehotenského testu pred začiatkom liečby nie je negatívny a pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu. Počas liečby ambrisentánom sa odporúča vykonávať tehotenské testy v mesačných intervaloch.

Gravidita
Ambrisentán je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Štúdie na zvieratách preukázali, že ambrisentán je teratogénny. Nie sú k dispozícii skúsenosti s použitím u ľudí.
Ženy liečené ambrisentánom musia byť informované o riziku poškodenia plodu a ak dôjde k otehotneniu, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa ambrisentán vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie ambrisentánu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Z tohto dôvodu je dojčenie kontraindikáciou u pacientok užívajúcich ambrisentán (pozri časť 4.3).

Mužská fertilita
Dlhodobé podávanie ERA, vrátane ambrisentánu, bolo u samcov spojené so vznikom atrofie semenníkových tubulov (pozri časť 5.3). Hoci sa v štúdii ARIES-E nezistili jasné dôkazy o škodlivom účinku dlhodobej expozície ambrisentánu na počet spermií, dlhodobé podávanie ambrisentánu sa spájalo so zmenami v markeroch spermatogenézy. Pozoroval sa pokles plazmatickej koncentrácie inhibínu B a zvýšenie plazmatickej koncentrácie FSH. Vplyv na mužskú fertilitu nie je známy, ale nie je možné vylúčiť zhoršenie spermatogenézy. V klinických štúdiách nebolo dlhodobé podávanie ambrisentánu spojené so zmenou plazmatických hladín testosterónu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ambrisentán má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní pacientovej schopnosti vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne zručnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na ambrisentán (akými sú hypotenzia, závraty, slabosť, únava) (pozri časť 4.8). Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov majú pacienti vedieť, ako by ich ambrisentán mohol ovplyvniť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť ambrisentánu v monoterapii a/alebo v kombinovanej liečbe bola hodnotená v klinických skúšaniach u viac ako 1 200 pacientov s PAH (pozri časť 5.1). Nežiaduce reakcie zistené z údajov z 12-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaní sú zahrnuté nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Nižšie sú zahrnuté aj informácie z dlhodobých štúdií, ktoré neboli kontrolované placebom (ARIES-E a AMBITION (kombinácia s tadalafilom)). Pri dlhodobej liečbe alebo pri podávaní ambrisentánu v kombinácii s tadalafilom sa nezistili žiadne predtým neznáme nežiaduce reakcie. Počas dlhodobejšieho pozorovania v nekontrolovaných štúdiách (priemerná doba pozorovania bola 79 týždňov) bol bezpečnostný profil podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný v krátkodobých štúdiách. Uvedené sú aj údaje získané v rámci rutinného dohľadu nad liekmi.

Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri liečbe ambrisentánom boli periférny edém, retencia tekutín a bolesť hlavy (vrátane bolesti hlavy v dôsledku sinusitídy, migrény). V krátkodobých klinických štúdiách sa liečba vyššou dávkou (10 mg) spájala s vyšším výskytom týchto nežiaducich reakcií a periférny edém bol zvyčajne závažnejší u pacientov ≥ 65 rokov (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). U nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou sa kategória frekvencie vzťahuje na vyššiu dávku ambrisentánu. Kategórie frekvencie nezohľadňujú ďalšie faktory zahŕňajúce rôznu dĺžku štúdie, už existujúce ochorenia a východiskové charakteristiky pacientov. Kategórie frekvencie nežiaducich reakcií priradené na základe skúseností z klinických skúšaní nemusia zobrazovať frekvenciu nežiaducich udalostí vyskytujúcu sa počas bežnej klinickej praxe. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

	Ambrisentán (ARIES-C a obdobie po uvedení lieku na trh)	Ambrisentán (AMBITION a ARIES-E)	Kombinácia s tadalafilom (AMBITION)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia (znížená hladina hemoglobínu, znížená hladina hematokritu)	Časté1	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému
Reakcie z precitlivenosti (napr. angioedém, vyrážka, pruritus)	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy (vrátane bolesti hlavy v dôsledku sinusitídy, migréna)	Veľmi časté 2	Veľmi časté	Veľmi časté
Závrat	Časté3	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy oka
Rozmazané videnie, porucha zraku	Neznáme4	Časté	Časté
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus	NR	NR	Časté
Náhla strata sluchu	NR	NR	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zlyhanie srdca	Časté5	Časté	Časté
Palpitácie	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy ciev
Hypotenzia	Časté3	Časté	Časté
Návaly tepla	Časté	Časté	Veľmi časté
Synkopa	Menej časté3	Časté	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Časté3	Časté	Časté
Dyspnoe	Časté3,6	Veľmi časté	Veľmi časté
Kongescia v oblasti horných dýchacích ciest (napr. kongescia sliznice prinosových dutín), sinusitída, nazofaryngitída, rinitída	Časté7
Nazofaryngitída		Veľmi časté	Veľmi časté
Sinusitída, rinitída		Časté	Časté
Kongescia nosovej sliznice		Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea, vracanie, hnačka	Časté3
Nauzea		Veľmi časté	Veľmi časté
Vracanie		Časté	Veľmi časté
Hnačka		Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť brucha	Časté	Časté	Časté
Zápcha	Časté	Časté	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Poškodenie pečene (pozri časť 4.4)	Menej časté3, 8	NR	NR
Autoimunitná hepatitída (pozri časť 4.4)	Menej časté3,8	NR	NR
Zvýšené hladiny pečeňových transamináz	Časté3	NR	NR
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka	NR	Časté 9	Časté 9
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém, retencia tekutín	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť/nepríjemný pocit na hrudníku	Časté	Časté	Veľmi časté
Slabosť	Časté 3	Časté	Časté
Únava	Časté 3	Veľmi časté	Veľmi časté

NR – nehlásené
¹ Pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.
² Frekvencia bolesti hlavy bola zvyčajne vyššia pri liečbe dávkou 10 mg ambrisentánu.
³ Údaje sa získali z obdobia sledovania počas rutinného dohľadu nad liekmi a frekvencie sú založené na skúsenostiach z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.
⁴ Údaje sa získali z obdobia sledovania počas rutinného dohľadu nad liekmi.
⁵ Väčšina hlásených prípadov zlyhania srdca bola spojená s retenciou tekutín. Údaje sa získali z obdobia sledovania počas rutinného dohľadu nad liekmi, frekvencie sú založené na štatistickom modelovaní údajov z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.
⁶ Prípady zhoršujúceho sa dyspnoe nejasnej etiológie boli hlásené v krátkom čase po začatí liečby ambrisentánom.
⁷ Počas liečby ambrisentánom súvisel výskyt kongescie nosovej sliznice s dávkou.
⁸ Počas liečby ambrisentánom boli hlásené prípady autoimunitnej hepatitídy, vrátane prípadov exacerbácie autoimunitnej hepatitídy a poškodenia pečene.
⁹ Vyrážka zahŕňa erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, papulóznu vyrážku a pruritickú vyrážku.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Znížená koncentrácia hemoglobínu
V období po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady anémie vyžadujúcej transfúziu krvi (pozri časť 4.4). Frekvencia zníženej koncentrácie hemoglobínu (anémia) bola vyššia pri liečbe dávkou 10 mg ambrisentánu.
Vo všetkých 12-týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 došlo u pacientov v skupine s ambrisentánom k zníženiu priemernej koncentrácie hemoglobínu, ktoré bolo zistené už v 4. týždni (zníženie o 0,83 g/dl); priemerné zmeny oproti východiskovej koncentrácii sa zvyčajne stabilizovali počas nasledujúcich 8 týždňov. U celkovo 17 pacientov (6,5 %) v skupine s ambrisentánom sa koncentrácia hemoglobínu znížila o ≥ 15 % oproti východiskovej koncentrácii a klesla pod dolnú hranicu referenčného rozpätia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov s PAH nie sú skúsenosti s podávaním ambrisentánu v denných dávkach vyšších ako 10 mg. U zdravých dobrovoľníkov bolo podanie jednorazovej dávky 50 a 100 mg (5- až 10-násobok maximálnej odporúčanej dávky) spojené s bolesťou hlavy, návalmi tepla, závratmi, nauzeou a kongesciou nosovej sliznice.

Vzhľadom na mechanizmus účinku by predávkovanie ambrisentánom mohlo potenciálne spôsobiť hypotenziu (pozri časť 5.3). V prípade výraznej hypotenzie môže byť potrebná aktívna kardiovaskulárna podpora. Nie je k dispozícii špecifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzíva, iné antihypertenzíva, ATC kód: C02KX02

Mechanizmus účinku
Ambrisentán je perorálne účinný antagonista endotelínových receptorov (ERA) s afinitou k endotelínovému receptoru typu A (ET_A) patriaci do triedy kyseliny propiónovej.Endotelín má významnú úlohu v patofyziológii PAH.

· Ambrisentán je účinný (Ki 0,016 nM) a vysoko selektívny antagonista ET_A (približne 4 000-násobne selektívnejší pre ET_A ako pre ET_B).
· Ambrisentán blokuje receptorový podtyp ET_A, ktorý sa nachádza predovšetkým v bunkách hladkého svalstva ciev a srdcových myocytoch. To zabraňuje endotelínom sprostredkovanej aktivácii systémov druhého posla, čo má za následok vazokonstrikciu a proliferáciu buniek hladkého svalstva.
· Očakáva sa, že vďaka vyššej selektivite ambrisentánu pre receptor ET_A než pre ET_B sa zachová receptorom ET_B sprostredkovaná tvorba vazodilatačne pôsobiaceho oxidu dusnatého a prostacyklínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Boli vykonané dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrové, placebom kontrolované pivotné štúdie fázy 3 (ARIES-1 a 2). Štúdia ARIES-1 zahŕňala 201 pacientov a porovnala dávky 5 mg a 10 mg ambrisentánu s placebom. Štúdia ARIES-2 zahŕňala 192 pacientov a porovnala 2,5 mg a 5 mg dávku ambrisentánu s placebom. V oboch štúdiách bol ambrisentán pridaný k podpornému/základnému lieku pacientov, čo mohlo zahŕňať podávanie v kombinácii s digoxínom, antikoagulanciami, diuretikami, kyslíkom a vazodilatanciami (blokátory kalciových kanálov, inhibítory ACE). Zaradení pacienti mali IPAH alebo PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (PAH-CTD). Väčšina pacientov mala príznaky funkčnej triedy II (38,4 %) alebo III (55,0 %) podľa WHO. Pacienti s už existujúcim ochorením pečene (s cirhózou alebo s klinicky významne zvýšenými hodnotami aminotransferáz) a pacienti používajúci inú cielenú liečbu PAH (napr. prostanoidy) boli vylúčení. Hemodynamické parametre neboli v týchto štúdiách hodnotené.

Primárnym cieľovým ukazovateľom definovaným pre štúdie fázy 3 bolo zlepšenie záťažovej kapacity hodnotené prostredníctvom zmeny oproti východiskovej hodnote v 6-minútovom teste chôdze (6-minute walk distance, 6MWD) v 12. týždni. V oboch štúdiách viedla liečba ambrisentánom k významnému zlepšeniu v 6MWD pri každej dávke ambrisentánu.

Zlepšenie priemernej 6MWD upravenej na účinok placeba v 12. týždni oproti východiskovej hodnote v skupine s dávkou 5 mg bolo 30,6 m (95 % IS: 2,9 až 58,3; p=0,008) v štúdii ARIES-1 a 59,4 m (95 % IS: 29,6 až 89,3; p<0,001) v štúdii ARIES-2. Zlepšenie priemernej 6MWD upravenej na účinok placeba v 12. týždni u pacientov v skupine s dávkou 10 mg v štúdii ARIES-1 bolo 51,4 m (95 % IS: 26,6 až 76,2; p<0,001).

Uskutočnila sa vopred špecifikovaná kombinovaná analýza výsledkov štúdií fázy 3 (ARIES-C). Zlepšenie priemernej 6MWD upravenej na účinok placeba bolo 44,6 m (95 % IS: 24,3 až 64,9; p<0,001) pri dávke 5 mg a 52,5 m (95 % IS: 28,8 až 76,2; p<0,001) pri dávke 10 mg.

V štúdii ARIES-2 ambrisentán (skupina s kombinovanou dávkou) významne spomalil čas do klinického zhoršenia PAH v porovnaní s placebom (p<0,001), pomer rizika preukázal 80 % zníženie (95 % IS: 47 % až 92 %). Hodnotenie zahŕňalo: úmrtie, transplantáciu pľúc, hospitalizáciu kvôli PAH, septostómiu predsiení, pridanie ďalších liečiv na liečbu PAH a kritériá pre predčasné ukončenie liečby. V skupine s kombinovanou dávkou sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie (3,41 ± 6,96) skóre škály hodnotiacej fyzické fungovanie v rámci dotazníka o zdraví SF-36 v porovnaní s placebom (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Liečba ambrisentánom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu skóre Borgovej škály hodnotiacej dýchavičnosť (Borg Dyspnea Index, BDI) v 12. týždni (skóre BDI upravené na účinok placeba v hodnote -1,1 (95 % IS: -1,8 až -0,4; p=0,019; skupina s kombinovanou dávkou)).

Dlhodobé údaje
Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdie ARIES-1 a ARIES-2, mohli byť zaradení do dlhodobej otvorenej predĺženej štúdie ARIES-E (n=383). Kombinovaná priemerná expozícia bola približne 145 ± 80 týždňov a maximálna expozícia bola približne 259 týždňov. Hlavné primárne cieľové ukazovatele tejto štúdie boli výskyt a závažnosť nežiaducich udalostí súvisiacich s dlhodobou expozíciou ambrisentánu, vrátane sérových LFT (funkčných vyšetrení pečene). Zistenia ohľadom bezpečnosti pozorované pri dlhodobej expozícii ambrisentánu v tejto štúdii boli zvyčajne zhodné s tými, ktoré sa pozorovali v 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách.

Pravdepodobnosť prežitia zistená u účastníkov užívajúcich ambrisentán (skupina s kombinovanou dávkou ambrisentánu) bola po 1 roku 93 %, po 2 rokoch 85 % a po 3 rokoch 79 %.

V otvorenej štúdii (AMB222) bol ambrisentán skúmaný u 36 pacientov za účelom zhodnotenia výskytu zvýšených sérových koncentrácií aminotransferáz u pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu iným ERA kvôli aminotransferázam mimo normy. Počas priemerne 53 týždňov liečby ambrisentánom sa u žiadneho zo zaradených pacientov nepotvrdila hodnota sérovej ALT >3xULN, ktorá by vyžadovala trvalé ukončenie liečby. Počas tejto doby bola u päťdesiatich percent pacientov dávka ambrisentánu zvýšená z 5 mg na 10 mg.
Kumulatívny výskyt sérových aminotransferáz > 3xULN vo všetkých štúdiách fázy 2 a 3 (vrátane príslušných otvorených predĺžených štúdií) bol 17 zo 483 účastníkov počas priemernej doby expozície 79,5 týždňa. To pri ambrisentáne zodpovedá miere výskytu 2,3 udalosti na 100 pacientskych rokov expozície. V otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii ARIES-E sa zistilo, že po 2 rokoch liečby je riziko vzniku vzostupov koncentrácií aminotransferáz na > 3xULN u pacientov liečených ambrisentánom 3,9 %.

Ďalšie klinické informácie
Zlepšenie hemodynamických parametrov sa pozorovalo u pacientov s PAH po 12 týždňoch (n = 29) v štúdii fázy 2 (AMB220). Liečba ambrisentánom viedla k zvýšeniu priemerného srdcového indexu, zníženiu priemerného tlaku v pľúcnych artériách a zníženiu priemernej pľúcnej cievnej rezistencie.

Pri liečbe ambrisentánom bol hlásený pokles systolického a diastolického krvného tlaku. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov sa zistil priemerný pokles systolického krvného tlaku o 3 mmHg a diastolického krvného tlaku o 4,2 mmHg, keď sa porovnali hodnoty namerané na začiatku a na konci liečby. Priemerný pokles systolického a diastolického krvného tlaku pretrvával počas až 4 rokov liečby ambrisentánom v dlhodobej otvorenej predĺženej štúdii ARIES-E.
Počas štúdie liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov nebol pozorovaný klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ambrisentánu alebo sildenafilu a táto kombinácia bola dobre znášaná. Počet pacientov, ktorí boli súbežne liečení ambrisentánom a sildenafilom, bol 22 pacientov (5,7 %) v štúdii ARIES-E a 17 pacientov (47 %) v štúdii AMB222. U týchto pacientov sa nezistili žiadne ďalšie bezpečnostné obavy.

Klinická účinnosť v kombinácii s tadalafilom
Uskutočnila sa multicentrová, dvojito zaslepená, aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia fázy 3 typu „event-driven“ (dosiahnutie cieľa štúdie bolo podmienené výskytom vopred definovanej príhody), ktorá sledovala efekt liečby (AMB112565/AMBITION) s cieľom zhodnotiť účinnosť začiatočnej liečby kombináciou ambrisentánu a tadalafilu v porovnaní s monoterapiou buď ambrisentánom, alebo tadalafilom, u 500 pacientov s PAH bez predchádzajúcej liečby, ktorí boli na uvedené liečby randomizovaní v pomere 2:1:1. Žiadni pacienti neužívali samotné placebo. Primárna analýza porovnala skupinu s kombinovanou liečbou so súhrnne hodnotenými skupinami s monoterapiami. Uskutočnili sa aj podporné porovnania skupiny s kombinovanou liečbou s jednotlivými skupinami s monoterapiami. Pacienti s významnou anémiou, s retenciou tekutín alebo so zriedkavými ochoreniami sietnice boli z účasti na štúdii vylúčení na základe kritérií stanovených skúšajúcimi. Z účasti na štúdii boli vylúčení aj pacienti, ktorí mali východiskové hodnoty ALT a AST > 2xULN.

Pri vstupe do štúdie bolo 96 % pacientov bez predchádzajúcej špecifickej liečby PAH a medián času od stanovenia diagnózy do zaradenia do štúdie bol 22 dní. Pacienti začali liečbu 5 mg ambrisentánu a 20 mg tadalafilu a v 4. týždni mali dávku tadalafilu titrovanú na 40 mg a v 8. týždni mali dávku ambrisentánu titrovanú na 10 mg, pokiaľ nemali žiadne problémy so znášanlivosťou liečby. Medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol pri kombinovanej liečbe dlhší ako 1,5 roku.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého výskytu príhody, ktorou bolo klinické zlyhanie liečby definované ako:
‒ smrť alebo
‒ hospitalizácia z dôvodu zhoršujúcej sa PAH,
‒ progresia ochorenia,
‒ neuspokojivá dlhodobá klinická odpoveď na liečbu.

Priemerný vek všetkých pacientov bol 54 rokov (SD 15; vekové rozmedzie 18 - 75 rokov). Pri vstupe do štúdie boli pacienti vo FT II (31 %) a FT III (69 %) podľa WHO. Najčastejšou etiológiou v populácii tejto štúdie bola idiopatická alebo dedičná PAH (56 %), po nej nasledovala PAH zapríčinená poruchami spojivového tkaniva (37 %), PAH súvisiaca s liekmi a toxínmi (3 %), s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou (2 %) a s HIV (2 %). Pacienti vo FT II a III podľa WHO mali priemernú východiskovú hodnotu 6MWD rovnú 353 metrom.

Cieľové ukazovatele efektu liečby
Kombinovaná liečba viedla v porovnaní so súhrnne hodnotenými skupinami s monoterapiami k 50 % zníženiu rizika (pomer rizika [HR] 0,502; 95 % IS: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) výskytu združeného cieľového ukazovateľa, ktorým bolo klinické zlyhanie liečby, a to až do hodnotenia na záverečnej návšteve [graf 1 a tabuľka1]. Efekt liečby bol založený na 63 % znížení počtu hospitalizácií pri kombinovanej liečbe, dosiahol sa v krátkom čase a zostal zachovaný. Účinnosť kombinovanej liečby z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa sa preukázala aj v porovnaní s jednotlivými monoterapiami a naprieč podskupinami vytvorenými na základe veku, etnického pôvodu, geografickej oblasti, etiológie (IPAH/hPAH a PAH-CTD). Efekt liečby bol významný u pacientov vo FC II aj u pacientov vo FC III.


Obrázok 1











Tabuľka 1

	Ambrisentán + tadalafil (n=253)	Monoterapie súhrnne (n=247)	Ambrisentán v monoterapii (n=126)	Tadalafil v monoterapii (n=121)
Čas do prvej príhody klinického zlyhania liečby (formálne posúdenej)
Klinické zlyhanie liečby, počet (%)	46 (18%)	77 (31%)	43 (34)	34 (28)
Pomer rizika (95% IS)		0,502 (0,348; 0.724)	0,477 (0,314; 0,723)	0,528 (0,338; 0,827)
p-hodnota, log-rank test		0,0002	0,0004	0,0045

Zložky tvoriace prvú príhodu klinického zlyhania liečby (určené)
Smrť (z akýchkoľvek príčin)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2)	6 (5)
Hospitalizácia z dôvodu zhoršujúcej sa PAH	10 (4%)	30 (12%)	' 18 (14)	12 (10)
Progresia ochorenia	10 (4%)	16 (6%)	12 (10)	4 (3)
Neuspokojivá dlhodobá klinická odpoveď na liečbu	17 (7%)	23 (9%)	11 (9)	12 (10)
Čas do prvej hospitalizácie z dôvodu zhoršujúcej sa PAH (určené)
Prvá hospitalizácia, počet (%)	19 (8%)	44 (18%)	27 (21%)	17 (14%)
Pomer rizika (95% IS)		0,372	0,323	0,442
p-hodnota, log-rank test		0,0002	<0,0001	0,0124

Sekundárne cieľové ukazovatele
Hodnotené boli sekundárne cieľové ukazovatele:

Tabuľka 2

Sekundárne cieľové ukazovatele (zmena v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom)	Ambrisentán + tadalafil	Monoterapie súhrnne	Rozdiel a interval spoľahlivosti	p-hodnota
NT-proBNP (% zníženie)	-67,2	-50,4	% rozdiel -33,8; 95% IS: -44,8; -20,7	p<0,0001
% osôb, ktoré v 24. týždni dosiahli uspokojivú klinickú odpoveď na liečbu	39	29	Pomer šancí 1,56; 95% IS: 1,05; 2,32	p=0,026
6MWD (metre, medián zmeny)	49,0	23,8	22,75m; 95% IS: 12,00; 33,50	p<0,0001

Idiopatická pľúcna fibróza
Uskutočnila sa štúdia so 492 pacientmi (ambrisentán n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou pľúcnou fibrózou (IPF), z ktorých 11 % malo sekundárnu pľúcnu hypertenziu (skupiny 3 podľa WHO), ktorá však bola predčasne ukončená, keď sa zistilo, že nie je možné splniť primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (štúdia ARTEMIS-IPF). V skupine s ambrisentánom sa pozorovalo 90 prípadov (27 %) progresie IPF (vrátane hospitalizácie z dôvodu respiračných ťažkostí) alebo úmrtia v porovnaní s 28 prípadmi (17 %) v skupine s placebom. Ambrisentán je preto kontraindikovaný u pacientov s IPF so sekundárnou pľúcnou hypertenziou alebo bez nej (pozri časť 4.3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ambrisentán sa u ľudí rýchlo absorbuje. Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie (c_max) ambrisentánu zvyčajne dosiahnu v priebehu približne 1,5 hodiny po podaní dávky spolu s jedlom ako aj nalačno. c_max a plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšujú úmerne dávke v rozmedzí terapeutických dávok. Rovnovážny stav sa zvyčajne dosiahne po 4 dňoch opakovaného podávania.
Štúdia skúmajúca vplyv jedla, v ktorej bol ambrisentán podávaný zdravým dobrovoľníkom nalačno a s jedlom s vysokým obsahom tuku poukázala na to, že hodnota c_max sa znížila o 12 %, zatiaľ čo hodnota AUC zostala nezmenená. Tento pokles maximálnej koncentrácie nie je klinicky významný, a preto sa ambrisentán môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Ambrisentán sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Väzba ambrisentánu na plazmatické bielkoviny in vitro bola v priemere 98,8 % a nezávislá od koncentrácie v rozmedzí 0,2 - 20 mikrogramov/ml. Ambrisentán sa viaže predovšetkým na albumín (96,5 %) a v menšej miere na alfa₁-kyslý glykoproteín.

Distribúcia ambrisentánu do červených krviniek je nízka a priemerný pomer krv:plazma je 0,57 u žien a 0,61 u mužov.

Biotransformácia
Ambrisentán je nesulfónamidový ERA (je to derivát kyseliny propiónovej.

Ambrisentán je glukuronidovaný niekoľkými izoenzýmami UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S) na ambrisentán-glukuronid (13 %). Ambrisentán podlieha aj oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP3A5 a CYP2C19, pri ktorom vzniká 4-hydroxymetylambrisentán (21 %), ktorý je ďalej glukuronidovaný na 4-hydroxymetylambrisentán-glukuronid (5 %). Väzbová afinita 4-hydroxymetylambrisentánu k ľudskému endotelínovému receptoru je 65-násobne nižšia ako pri ambrisentáne. Z tohto dôvodu sa pri koncentráciách pozorovaných v plazme (približne 4 % oproti pôvodnému ambrisentánu) neočakáva, že sa 4-hydroxymetylambrisentán bude podieľať na farmakologickom účinku ambrisentánu.

Údaje in vitro ukazujú, že ambrisentán v koncentrácii 300 μmol/l spôsobil menej ako 50 % inhibíciu UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30 %) alebo enzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochrómu P450 (do 25 %). Ambrisentán v klinicky významných koncentráciách nemá in vitro žiaden inhibičný vplyv na ľudské transportéry vrátane Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Okrem toho ambrisentán neindukoval expresiu proteínov MRP2, Pgp alebo BSEP v potkaních hepatocytoch. Celkovo vzaté, údaje in vitro naznačujú, že sa nepredpokladá, že by ambrisentán v klinicky významných koncentráciách (plazmatická c_max do 3,2 μmol/l) mal vplyv na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 alebo enzýmy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochrómu P450 alebo na transport sprostredkovaný BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 alebo NTCP.

Vplyv ambrisentánu v rovnovážnom stave (10 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku a farmakodynamiku jednorazovej dávky warfarínu (25 mg), hodnotený pomocou PT a INR, bol skúmaný u 20 zdravých dobrovoľníkov. Ambrisentán nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu. Podobne ani súbežné podávanie warfarínu nemalo vplyv na farmakokinetiku ambrisentánu (pozri časť 4.5).
Vplyv 7-dňového podávania sildenafilu (20 mg trikrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky ambrisentánu a vplyv 7-dňového podávania ambrisentánu (10 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky sildenafilu bol skúmaný u 19 zdravých dobrovoľníkov. Po súbežnom podávaní ambrisentánu sa hodnota c_max sildenafilu zvýšila o 13 %, avšak okrem toho sa nezistili žiadne ďalšie zmeny farmakokinetických parametrov sildenafilu, N-demetylsildenafilu a ambrisentánu. Toto mierne zvýšenie hodnoty c_max sildenafilu sa nepovažuje za klinicky významné (pozri časť 4.5).

Vplyv ambrisentánu v rovnovážnom stave (10 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky tadalafilu a vplyv tadalafilu v rovnovážnom stave (40 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky ambrisentánu bol skúmaný u 23 zdravých dobrovoľníkov. Ambrisentán nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku tadalafilu. Podobne ani súbežné podávanie tadalafilu nemalo vplyv na farmakokinetiku ambrisentánu (pozri časť 4.5).

Vplyv opakovaného podávania ketokonazolu (400 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej 10 mg dávky ambrisentánu bol skúmaný u 16 zdravých dobrovoľníkov. Expozícia ambrisentánu sa zvýšila o 35 % pri hodnotení pomocou AUC_(0-inf) a o 20 % pri hodnotení pomocou c_max. Táto zmena expozície pravdepodobne nie je klinicky významná, a preto sa ambrisentán môže podávať súbežne s ketokonazolom.

Vplyv opakovaného podávania cyklosporínu A (100 - 150 mg dvakrát denne) na farmakokinetiku ambrisentánu (5 mg jedenkrát denne) v rovnovážnom stave a vplyv opakovaného podávania ambrisentánu (5 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku cyklosporínu A (100 - 150 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave bol skúmaný u zdravých dobrovoľníkov. Pri podávaní opakovaných dávok cyklosporínu A došlo k zvýšeniu hodnoty c_max a AUC_(0–t) ambrisentánu (48 % a 121 %, v tomto poradí). Na základe týchto zmien sa má pri súbežnom podávaní cyklosporínu A dávka ambrisentánu obmedziť na 5 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Podávanie opakovaných dávok ambrisentánu však nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu cyklosporínu A a úprava dávky cyklosporínu A nie je potrebná.

Vplyv akútneho a opakovaného podávania rifampicínu (600 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku ambrisentánu (10 mg jedenkrát denne) v rovnovážnom stave bol sledovaný u zdravých dobrovoľníkov. Po podaní úvodných dávok rifampicínu sa pozorovalo prechodné zvýšenie hodnôt AUC_(0–τ) ambrisentánu (o 121 % po prvej dávke a o 116% po druhej dávke rifampicínu), pravdepodobne kvôli inhibícii OATP spôsobenej rifampicínom. Po podávaní opakovaných dávok rifampicínu sa však na 8. deň nezistil klinicky významný vplyv na expozíciu ambrisentánu. Pacienti užívajúci ambrisentán majú byť starostlivo sledovaní pri začatí liečby rifampicínom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Vplyv opakovaného podávania ambrisentánu (10 mg) na farmakokinetiku jednorazovej dávky digoxínu bol skúmaný u 15 zdravých dobrovoľníkov. Podávanie opakovaných dávok ambrisentánu spôsobilo mierne zvýšenie AUC_0-last a minimálnych (trough) koncentrácií digoxínu a zvýšenie c_max digoxínu o 29 %. Zvýšenie expozície digoxínu pozorované po podávaní opakovaných dávok ambrisentánu sa nepovažovalo za klinicky významné a úprava dávky digoxínu nie je potrebná (pozri časť 4.5).

Vplyv 12-dňového podávania ambrisentánu (10 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku jednorazovej dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol (35 μg) a noretindrón (1 mg) bol skúmaný u zdravých dobrovoľníkov. c_max a AUC_(0–∞) boli mierne znížené pri etinylestradiole (o 8 % a 4 %) a mierne zvýšené pri noretindróne (o 13 % a 14 %). Tieto zmeny v expozícii etinylestradiolu alebo noretindrónu boli malé a pravdepodobne nie sú klinicky významné (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Ambrisentán a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Po perorálnom podaní sa približne 22 % podanej dávky zistilo v moči, pričom 3,3 % tvoril ambrisentán v nezmenenej forme. Plazmatický eliminačný polčas u ľudí je v rozmedzí od 13,6 do 16,5 hodín.

Osobitné skupiny pacientov
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s PAH nebola farmakokinetika ambrisentánu významne ovplyvnená pohlavím alebo vekom (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
Ambrisentán nepodlieha významnému renálnemu metabolizmu alebo renálnemu klírensu (exkrécii). V populačnej farmakokinetickej analýze sa zistilo, že klírens kreatinínu je štatisticky významný kovariant ovplyvňujúci perorálny klírens ambrisentánu. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je rozsah poklesu perorálneho klírensu mierny (20-40 %), a preto pravdepodobne nie je klinicky významný. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je však potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Hlavné cesty metabolizmu ambrisentánu sú glukuronidácia a oxidácia, po ktorých nasleduje vylučovanie žlčou, a preto je možné očakávať, že porucha funkcie pečene zvýši expozíciu (c_max a AUC) ambrisentánu. V populačnej farmakokinetickej analýze sa zistilo, že perorálny klírens je znížený v dôsledku zvýšených hladín bilirubínu. Vplyv bilirubínu je však len mierne závažný (u pacienta s hladinou bilirubínu zvýšenou na 4,5 mg/dl by bol perorálny klírens ambrisentánu znížený o približne 30 % v porovnaní s typickým pacientom s hladinou bilirubínu 0,6 mg/dl). Farmakokinetika ambrisentánu nebola skúmaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (s cirhózou alebo bez nej). Z tohto dôvodu sa liečba ambrisentánom nemá začať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo s klinicky významne zvýšenými hodnotami pečeňových aminotransferáz (> 3xULN) (pozri časti 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vzhľadom na hlavný skupinový farmakologický účinok by podanie vysokej jednorazovej dávky ambrisentánu (t.j. predávkovanie) mohlo znížiť artériový tlak a mohlo by spôsobiť hypotenziu a príznaky súvisiace s vazodilatáciou.
Preukázalo sa, že ambrisentán nie je inhibítor transportu žlčových kyselín ani nevyvoláva zjavnú hepatotoxicitu.Po dlhodobom podávaní boli u hlodavcov pozorované zápal a zmeny epitelu nosovej dutiny pri expozíciách nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí. Po dlhodobom podávaní vysokých dávok ambrisentánu boli u psov pozorované mierne zápalové reakcie pri expozíciách viac ako 20-násobne prevyšujúcich expozície zistené u pacientov.

U potkanov liečených ambrisentánom bola v nosovej dutine pozorovaná hyperplázia tkaniva nosovej kosti v oblasti nosových mušlí pri expozičných hladinách 3-násobne prevyšujúcich klinickú hodnotu AUC. Hyperplázia tkaniva nosovej kosti nebola pozorovaná pri podávaní ambrisentánu myšiam alebo psom. U potkanov je hyperplázia nosovej mušle známou reakciou na zápal nosovej sliznice, a to na základe skúseností s inými látkami.

Ambrisentán bol klastogénny, keď sa testoval vo vysokých koncentráciách v cicavčích bunkách in vitro. V bakteriálnych testoch a v dvoch štúdiách in vivo na hlodavcoch sa nepreukázali mutagénne ani genotoxické účinky ambrisentánu.

V 2-ročných štúdiách s perorálnym podávaním vykonaných na potkanoch a myšiach sa nepreukázal karcinogénny potenciál. U samcov potkanov došlo k malému zvýšeniu výskytu fibroadenómov prsníka, benígneho tumoru, iba pri podávaní najvyššej dávky. Pri tejto dávke bola systémová expozícia ambrisentánu u samcov potkanov (na základe hodnoty AUC v rovnovážnom stave) 6-násobne vyššia ako systémová expozícia dosiahnutá pri klinickej dávke 10 mg/deň.
 
Atrofia semenníkových tubulov, ktorá bola ojedinelo spojená s aspermiou, bola pozorovaná v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní perorálnej dávky a v štúdiách fertility na samcoch potkanov a myší, a to bez stanovenia bezpečnostného rozpätia. Zmeny na semenníkoch neboli plne reverzibilné počas hodnotených období bez podávania dávky. Zmeny na semenníkoch však neboli pozorované v štúdiách na psoch, ktoré trvali až 39 týždňov, a to pri expozícii 35-násobne prevyšujúcej hodnotu AUC dosiahnutú u ľudí. U samcov potkanov nemal ambrisentán žiadne účinky na pohyblivosť spermií pri všetkých skúšaných dávkach (až do 300 mg/kg/deň). Zaznamenal sa mierny (< 10 %) pokles percenta morfologicky normálnych spermií pri dávke 300 mg/kg/deň, ale nie pri dávke 100 mg/kg/deň (> 9-násobok klinickej expozície dosiahnutej pri dávke 10 mg/deň). Vplyv ambrisentánu na mužskú fertilitu nie je známy.

Zistilo sa, že ambrisentán mal teratogénne účinky u potkanov a králikov. Abnormality dolnej čeľuste, jazyka a/alebo podnebia boli pozorované pri všetkých skúšaných dávkach. V štúdii na potkanoch sa okrem toho preukázal zvýšený výskyt defektov interventrikulárneho septa, defektov v oblasti ciev trupu, porúch štítnej žľazy a týmusu, osifikácie spodinovoklinovej kosti a výskyt umbilikálnej artérie lokalizovanej na ľavej strane močového mechúra namiesto na pravej strane. Teratogenita je suspektným skupinovým účinkom ERA.

Podávanie ambrisentánu samiciam potkanov v neskorom štádiu brezivosti a počas obdobia laktácie viedlo k nežiaducim účinkom na správanie samíc, k zníženému prežívaniu mláďat a k poruche reprodukčnej schopnosti potomkov (pri pitve sa zistili malé semenníky), a to pri expozícii 3-násobne prevyšujúcej hodnotu AUC dosiahnutú u ľudí po podaní maximálnej odporúčanej dávky.

U juvenilných potkanov, ktorým bol ambrisentán podávaný perorálne jedenkrát denne v postnatálnom období od 7. do 26., 36. alebo 62. dňa, sa vyskytlo zníženie hmotnosti mozgu (-3 % až -8 %) bez morfologických alebo neurobehaviorálnych zmien po tom, ako boli pozorované abnormálne zvuky pri dýchaní, apnoe a hypoxia. Tieto účinky sa vyskytli pri expozíciách približne 1,8- až 7-násobne vyšších ako je expozícia dosiahnutá pri dávke 10 mg u pediatrických pacientov (vo veku 9 až 15 rokov), na základe hodnoty AUC. Klinický význam tohto zistenia pre pediatrickú populáciu nie je úplne objasnený.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (E460)
laktóza, monohydrát
kroskarmelóza, sodná soľ (E468)
stearát horečnatý (E572)

Filmový obal:
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol MW 3350/polyetylénglykol (E1521)
mastenec (E553b)
červeň Allura AC (E129)
lecitín (sójový) (E322)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Biele PVC/PVDC/hliníkové blistre:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred svetlom.

Priehľadné PVC/PE/PVDC/hliníkové blistre:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele PVC/ PVDC/hliníkové blistre a/alebo priehľadné PVC/PE/ PVDC/hliníkové blistre.
Veľkosť balenia: škatule obsahujúce 10, 30 filmom obalených tabliet v blistroch alebo 10x1, 30x1 filmom obalených tabliet v blistroch s jednotlivou dávkou.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ambrisentan Zentiva 5 mg filmom obalené tablety: 58/0266/20-S
Ambrisentan Zentiva 10 mg filmom obalené tablety: 58/0267/20-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2020