ALOFISEL 5 MILIÓNOV BUNIEK/ML INJEKČNÁ SUSPENZIA sus inj 4x6 ml/30 miliónov buniek

starších pacientov líšil od toho, ktorý bol pozorovaný u mladších pacientov. U starších pacientov preto nie je potrebné upravovať dávky.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek
Údaje o používaní darvadstrocelu pacientmi s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii, ale vzhľadom na jeho bunkový charakter a lokálnu cestu podania sa neočakáva, že by sa
pomer prínosu a rizika darvadstrocelu u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek líšil od
toho, ktorý bol pozorovaný pacientov bez poruchy funkcie pečene alebo obličiek. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek preto nie je potrebné upravovať dávky.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť darvadstrocelu u detí vo veku do 17 rokov zatiaľ neboli stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na intraléziové použitie v chirurgickom prostredí v anestézii (celkovej alebo lokálnej).
V súlade s liečebnými štandardmi komplexných perianálnych fistúl sa ešte pred začatím liečby vyžaduje charakterizácia pacientových fistúl. Tá pozostáva z podrobnej znalosti ich anatómie (počet
existujúcich fistúl a otvorov), topografie (rozsahu a vzťahu k zvieračom a iným panvovým svalom) a
potenciálnych súvisiacich komplikácií (ako sú napríklad abscesy). Chirurg sa musí pred naplánovaním podania Alofiselu uistiť, že nie sú prítomné žiadne abscesy a že lokálne ochorenie sliznice je mierne alebo neaktívne. V prípade prítomnosti abscesu sa v súlade s bežnými chirurgickými postupmi, vyžaduje incízia, drenáž a v náležitých prípadochzavedenie Setonovho drénu.
Pred podaním Alofiselu musia byť fistulové trakty najprv ošetrené nasledovným spôsobom:
Ak sú založené setony, najprv ich odstráňte. Kondicionovanie fistulových traktov pozostáva z nasledujúcich krokov:
a) Identifikujte umiestnenie vnútorných otvorov. Na vykonanie tohto kroku sa odporúča vstrekovať roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) cez vonkajšie otvory, pokiaľ nezačne vytekať cez vnútorné otvory. Je zakázané vstrekovanie akýchkoľvek iných
látok cez fistulové trakty, napríklad peroxidu vodíka, metylénovej modrej, jódových roztokov alebo hypertonických roztokov glukózy, pretože ohrozujú životaschopnosť
buniek, ktoré majú byť vstreknuté.
b) Kovovou kyretou vykonajte dôkladnú kyretáž všetkých fistulových traktov s osobitným dôrazom v oblastiach vnútorných otvorov.
c) Sutúrou uzatvorte vnútorné otvory.
Po kondicionovaní fistulových traktov by ste mali podať Alofisel podľa nasledujúcich dvoch krokov:
1. Príprava
a)  Resuspendujte bunky jemným poklepaním spodnej časti injekčných liekoviek,
pokiaľ nezískate homogénnu suspenziu. Zabráňte pritom tvorbe bublín. Všetky
injekčné liekovky by mali byť použité ihneď po resuspendácii, aby sa zabránilo opätovnej sedimentácii buniek.
b)  Odstráňte kryt injekčnej liekovky, prevráťte ju hore dnom a jemne natiahnite celý obsah pomocou striekačky s konvenčnou ihlou veľkosti minimálne 22G.
c)  Vymeňte ihlu za dlhšiu, rovnako veľkosti minimálne 22G, aby ste dosiahli na
zamýšľané miesta aplikácie. Vyžaduje sa ihla na miechovú anestéziu s dĺžkou
okolo 90 mm.
d)  Po vstreknutí buniek z jednej injekčnej liekovky zopakujte kroky (a), (b) a (c) pri všetkých zvyšných injekčných liekovkách.
2. Injekcia
Dve injekčné liekovky majú byť použité na vnútorné otvory a zvyšné dve na vonkajšie otvory. Rovnako ako v prípade injekcií do tkaniva postupujte tak, že po vpichnutí hrotu ihly do jednotlivých zamýšľaných miest aplikácie, jemne aspirujte, aby ste zabránili intravaskulárnemu podaniu.
a)  Injekcia  do okolia vnútorných otvorov fistulových traktov: vložte ihlu do
konečníka a postupujte nasledovne:

- Ak je prítomný jeden vnútorný otvor, vstreknite obsah oboch injekčných liekoviek
(jednu po druhej) v malých dávkach do tkaniva okolo jedného vnútorného otvoru.
- Ak sú prítomné dva vnútorné otvory, vstreknite obsah prvej z dvoch injekčných
liekoviek v malých množstvách do tkaniva okolo jedného vnútorného otvoru. Potom vstreknite obsah druhej injekčnej liekovky v malých množstvách do tkaniva okolo druhého vnútorného otvoru.

b) Injekcia pozdĺž stien fistulového traktu: vložte ihlu cez vonkajšie otvory a z vnútra lumenu fistúl vykonajte nasledovné:
- Ak je prítomný jeden vonkajší otvor, vstreknite samostatne obsah zvyšných dvoch
injekčných liekoviek v malých množstvách povrchovo do tkaniva stien fistulových traktov. Ak sú prítomné dva alebo tri vonkajšie otvory, vstreknite obsah zvyšných dvoch injekčných liekoviek rovnomerne medzi príslušné trakty.
Aplikácia injekcie pozdĺž stien fistulových traktov by mala byť vykonaná na základe predchádzajúcej znalosti anatómie a topografie fistulových traktov, ktoré
boli určené počas charakterizácie fistúl. Zaistite, aby nedošlo k vstreknutiu buniek do lumenu fistulových traktov a ich vytečeniu.
Oblasť okolo vonkajších otvorov 20 – 30 sekúnd jemne masírujte a potom otvory zakryte
sterilným obväzom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na hovädzie sérum.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alofisel môže obsahovať stopové množstvá benzylpenicilínu a streptomycínu. Toto musí byť zohľadnené v prípade pacientov so známou akútnou precitlivenosťou (anamnéza anafylaktických reakcií) na tieto triedy zlúčenín.
Lokálnu anestéziu sa neodporúča, pretože účinok lokálnych anestetík na vstreknuté bunky nie je známy.
Pred injekciou Alofiselu, počas nej a aj po nej je zakázané použiť vo fistulových traktoch peroxid
vodíka, metylénovú modrú, jódové roztoky alebo hypertonické roztoky glukózy, pretože môžu
poškodiť životaschopnosť buniek, a tým ovplyvniť účinnosť liečby.
Alofisel je indikovaný iba na intraléziovú injekciu. Alofisel sa nesmie podať použitím ihly menšieho priemeru ako 22G. Ihly užšej, s menším priemerom môžu počas vstrekovania narušiť bunky a
poškodiť životaschopnosť buniek, a tým ovplyvniť účinnosť liečby.
Keďže Alofisel je liečba živými kmeňovými bunkami, nedá sa sterilizovať. Môže preto obsahovať potenciálne infikovaný biologický materiál, hoci toto riziko sa považuje za nízke a kontrolované počas výroby. Pacienti majú byť sledovaní, či sa u nich po podaní nevyskytujú potenciálne prejavy infekcie.

Reakcie na kondicionovanie
S kondicionovaním fistúl bola spojená proktalgia a procedurálna bolesť (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in vivo.
Interakčné štúdie in vitro preukázali, že životaschopnosť buniek a imunomodulačnú funkciu Alofiselu neovplyvňuje prítomnosť klinicky zodpovedajúcich koncentrácií konvenčných terapií Crohnovej choroby (infliximab, metotrexát and azatioprín).
Použitie farebných detekčných tekutín a lokálnej anestézie sa neodporúča, pretože nie je známy účinok
lokálnych anestetík na vstreknuté bunky (pozri časť 4.4.).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Neexistujú žiadne údaje o použití darvadstrocelu u tehotných žien.
Nie sú k dispozícií žiadne štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách. (pozri časť 5.3). Darvadstrocel sa neodporúča počas gravidity a u žien v reprodukčnom veku, ktoré  nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Ako preventívne opatrenie sa neodporúča darvadstrocel podávať počas dojčenia.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Darvadstrocel nemá žiadny alebo iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce udalosti, ktoré boli hlásené počas liečby, boli análny absces (Alofisel: 19,4 %
pacientov; kontrolná skupina: 13,7 % pacientov), proktalgia (Alofisel: 14,6 % pacientov; kontrolná skupina: 11,8 % pacientov) a análna fistula (Alofisel: 10,7 % pacientov; kontrolná skupina: 7,8 % pacientov).

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií sa zakladá na skúsenostiach z klinického skúšania a reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná  podľa nasledovnej  konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100);  zriedkavé  (≥1/10 000 až <1/1 000);  veľmi  zriedkavé  (<1/10 000)  a neznáme  (nedá  sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1. Nežiaduce reakcie
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca(e) reakcia(e)
Infekcie a nákazy Časté Análny absces
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Proktalgia*
Časté Análna fistula

Úrazy, otravy a procedurálne komplikácie

Časté Procedurálna bolesť*

*  Reakcie  na  kondicionovanie,  ktoré  sa  vyskytli  do  siedmych  dní  po  kyretáži  fistuly z  dôvodu aplikácie liečby.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Análny absces
Do 52. týždňa bol hlásený výskyt análneho abscesu u 20 (19,4%) pacientov v skupine s Alofiselom, u ktorých sa vyskytlo celkovo 21 nežiaducich udalostí výskytu análneho abscesu a v kontrolnej skupine bol hlásený výskyt análneho abscesu u 14 (13,7%) pacientov, u ktorých sa vyskytlo celkovo
19 nežiaducich udalostí výskytu análneho abscesu. Z uvedených nežiaducich udalostí boli 4 v skupine pacientov s Alofiselom a 5 v kontrolnej skupine (celkovo 3,9% pacientov v oboch skupinách) silnej
intenzity. Do 104. týždňa sa u 15 (14,6%) pacientov v skupine s Alofiselom vyskytlo celkovo 15
závažných nežiaducich udalostí výskytu análneho abscesu a v kontrolnej skupine sa u 8 (7,8%)

pacientov vyskytlo celkovo 9 závažných nežiaducich udalostí výskytu análneho abscesu.
Proktalgia
Do 52. týždňa bol hlásený výskyt proktalgie u 15 (14,6%) pacientov v skupine s Alofiselom, u ktorých sa vyskytlo celkovo 20 nežiaducich udalostí proktalgie a v kontrolnej skupine bol hlásený výskyt
proktalgie u 12 (11,8%) pacientov, u ktorých sa vyskytlo celkovo 17 nežiaducich udalostí proktalgie.
Žiadna z uvedených nežiaducich udalostí v rámci oboch skupín nebola klasifikovaná ako závažná v rámci sledovania až do 104. týždňa.U žiadneho pacienta v skupine s Alofiselom sa nevyskytol prípad proktalgie silnej intenzity a v kontrolnej skupine sa u 3,9% pacientov vyskytli celkovo 4 prípady proktalgie silnej intenzity.
Análna fistula
Do 52. týždňa bol hlásený výskyt novo vytvorenej análnej fistuly u 11 (10,7%) pacientov v skupine s Alofiselom, u ktorých sa vyskytlo celkovo 12 nežiaducich udalostí análnej fistuly a v kontrolnej skupine bol hlásený výskyt novo vytvorenej análnej fistuly u 8 (7,8%) pacientov, u ktorých sa vyskytlo celkovo 8 nežiaducich udalostí análnej fistuly. Žiadna z uvedených nežiaducich udalostí
v rámci oboch skupín nebola silnej intenzity. Do 104. týždňa sa u 5 (4,9%) pacientov v skupine
s Alofiselom vyskytlo celkovo 5 závažných nežiaducich udalostí análnej fistuly a v kontrolnej skupine sa u 1 (<1%) pacienta vyskytla celkovo 1 závažná nežiaduca udalosť análnej fistuly.



Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol nahlásený žiadny prípad predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {zatiaľ nepriradená}, kód ATC: {zatiaľ nepriradený}.

Mechanizmus účinku
Darvadstrocel obsahuje expandované kmeňové bunky z tukového tkaniva (eASC), ktoré v zapálených miestach vykazujú imunomodulačné a protizápalové účinky.
Análne fistuly sa zvyčajne vyskytujú v podobe trhlín prenikajúcich do črevného lumenu a povrchu
kože v perianálnej oblasti a vyznačujú sa lokálnym zápalom zosilneným bakteriálnymi infekciami a fekálnou kontamináciou. V zapálenom mieste dochádza k infiltrácii aktivovaných lymfocytov a
lokálnemu vyplavovaniu zápalových cytokínov.
Zápalové cytokíny, konkrétne interferón gamma (IFN-γ) vylučovaný aktivovanými bunkami imunitného systému (t. j. lymfocytmi), aktivujú eASC. eASC po aktivácii narušujú proliferáciu aktivovaných lymfocytov a znižujú vylučovanie prozápalových cytokínov. Táto imunoregulačná aktivita znižuje zápal, čo pomáha hojeniu tkaniva okolo fistulového traktu.

Farmakodynamický účinok
V štúdii ADMIRE-CD sa v 12. týždni preukázala u 36 % pacientov podstupujúcich liečbu eASC
tvorba protilátok typu anti-donor. Z pacientov s donor-špecifickými protilátkami (DSA) v 12. týždni malo 30 % z nich v 52. týždni potvrdenú neprítomnosť DSA. Medzi 12. a 52. týždňom nebola
pozorovaná žiadna de novo tvorba DSA. K dispozícii sú len obmedzené údaje, ale zdá sa, že'
prítomnosť DSA nemá nepriaznivý vplyv na účinnosť a bezpečnosť.

Klinická účinnosť
Účinnosť Alofiselu bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom , paralelnými liečebnými skupinami,ADMIRE-CD. Išlo multicentrickú štúdiu, ktorej cieľom

bolo zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť Alofiselu v liečbe komplexných perianálnych fistúl u pacientov s Crohnovou chorobou.
Celkovo bolo randomizovaných 212 pacientov, 205 pacientov dostalo intraléziovú injekciu buď120
miliónov buniek Alofiselu alebo placebo, a to v pomere 1:1. Zaradení pacienti mali secernujúce komplexné perianálne fistuly s neprimeranou odpoveďou na aspoň jednu z nasledujúcich liečob: antibiotiká, imunosupresíva alebo protilátky proti TNF. Počas štúdie bolo povolené súbežné užívanie stabilných dávok imunosupresív (18 % pacientov), protilátok proti TNF (33 %) alebo oboch (28 %). Primárnym cieľom bola kombinovaná remisia v 24. týždni po liečbe v rámci štúdie, ktorá bola definovaná ako klinické uzatvorenie všetkých liečených fistúl (neprítomnosť výtoku ani po jemnom stlačení prstom) a neprítomnosť nahromadeného sekrétu (>2 cm) –potvrdené zaslepeným vyhodnotením centrálnou magnetickou rezonanciou. Kľúčové sekundárne ciele boli definované ako klinická remisia (klinické uzatvorenie všetkých liečených fistúl) a odpoveď (klinické uzatvorenie aspoň 50 % všetkých liečených fistúl) v 24. týždni. Pacienti boli ďalej sledovaní až do 52. týždňa.

Skupina Alofiselu
(Alofisel + štandardná
liečba*) N= 103

Kontrolná skupina
(Placebo + štandardná
liečba*) N= 102

P
Hodnota

Kombinovaná remisia v 24. týždni (% pacientov) Kombinovaná remisia v 52. týždni (% pacientov)

52 35 0,019

56 38 0,009

* Môže zahŕňať drenáž abscesov, založenie/odstránenie setónov, kyretáž, sutúru vnútorných otvorov a farmakologickú liečbu

Výsledky kľúčových sekundárnych cieľov preukázali, že podiel pacientov s klinickou remisiou v 24. týždni bol 55 % v skupine s Alofiselom a 42 % v kontrolnej skupine (p=0,052), pričom miery dosiahnutej odpovede boli 69 % a 55 % (p=0,039).
Podiel pacientov s klinickou remisiou v 52. týždni bol 59 % v skupine s Alofiselom a 41 %
v kontrolnej skupine (p=0,012), pričom miery dosiahnutej odpovede boli 66 % a 55 % (p=0,114). Sledovanie obmedzeného počtu pacientov pokračovalo až do 104. týždňa, kedy bol podiel pacientov s
klinickou remisiou 56 % v skupine s Alofiselom a 40 % v kontrolnej skupine.
V skupine s Alofiselom bolo 2,9 % (3/103) pacientov, ktorí mali kombinovanú remisu v 24. týždni a následne sa u nich do 52. týždňa vytvorili análne abscesy alebo fistuly, a 9,7 % (10/103) pacientov,
ktorí nemali kombinovanú remisu v 24. týždni a následne sa u nich do 52. týždňa vytvorili análne
abscesy alebo fistuly.
V kontrolnej skupine bolo 4,9 % (5/102) pacientov, ktorí mali kombinovanú remisu v 24. týždni a následne sa u nich do 52. týždňa vytvorili análne abscesy alebo fistuly, a 2,9 % (3/102) pacientov, ktorí nemali kombinovanú remisu v 24. týždni a následne sa u nich do 52. týždňa vytvorili análne abscesy alebo fistuly.
S účinnosťou alebo bezpečnosťou opakovanej aplikácie Alofiselu sú zatiaľ obmedzené skúsenosti. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií zameraných na
Alofisel v minimálne jednej podskupine pediatrickej populácie pri liečbe análnych fistúl (informácie o pediatrickom použití pozri v časti 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tento produkt je určený na intraléziovú injekciu.
Charakter a zamýšľané klinické použitie darvadstrocelu neumožňujú vykonať konvenčné štúdie farmakokinetiky (absorpcia, distribúcia, metabolizmus a eliminácia).
Uskutočnilo sa niekoľko biodistribučných štúdií na predklinických modeloch, ktorých cieľom bolo zhodnotiť zotrvávanie buniek eASC v mieste aplikácie a ich potenciálnu migráciu do iných tkanív
alebo sústav orgánov. Po perianálnej a intrarektálnej injekcii ľudských buniek eASC do atymických potkanov boli bunky prítomné v konečníku a lačníku na mieste vpichnutia minimálne 14 dní a po 3

mesiacoch boli nezistiteľné. eASC neboli prítomné v žiadnom tkanive analyzovanom po 3 alebo 6
mesiacoch.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity neboli v prípade darvadstrocelu vykonané, pretože
predklinické štúdie biodistribúcie nenaznačovali po podaní buniek eASC rôznymi cestami žiadnu migráciu ani integráciu buniek eASC do reprodukčných orgánov.
Vplyv ex vivo expanzie na genetickú stabilitu buniek bol stanovený in vitro bez akýchkoľvek
náznakov karcinogénného potenciálu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Médium DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle´s Medium) (obsahujúce aminokyseliny, vitamíny, soli a sacharidy).
Ľudský albumín.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

48 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 ºC až 25 ºC.
Liek uchovávajte po celú dobu až do podania vo vonkajšej kartónovej škatuli a vo vnútri prepravného kontainera, aby sa zachovala požadovaná teplota.
Prepravný kontainer uchovávajte mimo zdrojov tepla a priameho svetla, nechlaďte ho ani ho nezmrazujte.
Nevystavujte žiareniu.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciutáciu

Alofisel sa dodáva ako jedna liečebná dávka obsiahnutá v štyroch sklenených injekčných liekovkách typu I. Každá injekčná liekovka obsahuje 6 ml suspenzie eASC a je uzavretá gumenou zátkou a tesnením typu flip-off. Injekčné liekovky sú vložené v kartónovej škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo vzniknutý odpad sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TiGenix S.A.U. C/ Marconi 1
Parque Tecnológico de Madrid
28760 Tres Cantos, Madrid

Španielsko
Tel: +34 91 804 92 64
Fax: +34 91 804 92 63
info@tigenix.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1261/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky