AIRFLUSAL FORSPIRO 50 MIKROGRAMOV/250 MIKROGRAMOV plv ido 4x60 dávok+4x inhalátor (blis.OPA/Al/PVC/Al+inhalátor)

0 mikrogramov flutikazónpropionátu a 50 mikrogramov salmeterolu (podaných samostatne alebo ako fixná kombinácia) dvakrát denne.

Po dosiahnutí kontroly astmy je potrebné liečbu zhodnotiť a zvážiť, či pacienti majú prejsť na samotný inhalačný kortikosteroid. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov.

Ak nie je splnené jedno alebo dve z kritérií závažnosti astmy, nebol preukázaný jasný prínos v porovnaní so samotným inhalačným flutikazónpropionátom používaným ako počiatočná udržiavacia liečba. Vo všeobecnosti inhalačné kortikosteroidy zvyčajne zostávajú liekom prvej línie u väčšiny pacientov. Airflusal Forspiro nie je určený na počiatočnú liečbu ľahkej astmy.
Sila Airflusalu Forspiro 50 mikrogramov/100 mikrogramov nie je určená pre dospelých a deti s ťažkou astmou; u pacientov s ťažkou astmou sa odporúča nasadiť vhodnú dávku inhalačného kortikosteroidu skôr, ako sa použije akákoľvek fixná kombinácia.

Pre dávky, ktoré sa nedajú dosiahnuť Airflusalom Forspiro, sú dostupné ďalšie sily liekov s obsahom salmeterolu/flutikazónu.

CHOCHP
Dospelí:
Jedna inhalácia 500 mikrogramov flutikazónpropionátu a 50 mikrogramov salmeterolu dvakrát denne.

I.1 Osobitné skupiny pacientov:

U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o použití Airflusalu Forspiro u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia:
Astma:
Airflusal Forspiro sa nemá používať u detí.

CHOCHP:
Airflusal Forspiro sa nemá používať u detí a dospievajúcich.

Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba astmy má zvyčajne prebiehať podľa presného postupu a odpoveď pacienta sa má monitorovať klinicky a funkčným vyšetrením pľúc.

Airflusal Forspiro sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Pacienti majú byť poučení, aby mali svoj liek používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.

U pacientov sa Airflusal Forspiro nemá použiť počas exacerbácie, ani ak majú významne sa zhoršujúcu alebo akútne sa zhoršujúcu astmu.

Počas liečby Airflusalom Forspiro sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak po nasadení Airflusalu Forspiro príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované, alebo ak sa zhoršia.

Zvýšenie spotreby krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie príznakov astmy svedčí o zhoršení kontroly astmy a pacienti majú podstúpiť lekársku kontrolu.
Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť urgentné lekárske vyšetrenie. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidov. Pacient má podstúpiť lekársku kontrolu aj v prípade, ak používaná dávka Airflusalu Forspiro nepostačuje na dostatočnú kontrolu astmy.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky Airflusalu Forspiro. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka Airflusalu Forspiro (pozri časť 4.2).

U pacientov s astmou alebo CHOCHP je treba zvážiť liečbu ďalšími kortikoidmi.
Liečba Airflusalom Forspiro sa nesmie náhle prerušiť u pacientov s astmou z dôvodu rizika exacerbácie. Dávka má byť titrovaná nadol pod kontrolou lekára. U pacientov s CHOCHP sa ukončenie liečby môže spájať aj so symptomatickou dekompenzáciou a má prebiehať pod kontrolou lekára.

Tak ako všetky inhalačné kortikosteroidy, aj Airflusal Forspiro sa má podávať opatrne pacientom s tuberkulózou pľúc.

V zriedkavých prípadoch môže Airflusal Forspiro vo vysokých terapeutických dávkach spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. Z tohto dôvodu sa Airflusal Forspiro musí používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, abnormalitami srdcového rytmu, diabetom mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov predisponovaných k nízkym hladinám draslíka v sére.

Veľmi zriedkavo bol hlásený vzostup hladín cukru v krvi (pozri časť 4.8) a je potrebné vziať to do úvahy vtedy, ak sa tento liek predpisuje pacientom s diabetom mellitus v anamnéze.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotu po podaní dávky. Používanie Airflusalu Forspiro sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok:
Airflusal Forspiro obsahuje 12,2 miligramu laktózy v dávke. Toto množstvo zvyčajne nespôsobuje problémy u ľudí s intoleranciou laktózy.
50 mikrogramov/500 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok:
Airflusal Forspiro obsahuje 11,95 miligramu laktózy v dávke. Toto množstvo zvyčajne nespôsobuje problémy u ľudí s intoleranciou laktózy.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidoch, hlavne pri dlhodobom používaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a dávka inhalačného kortikosteroidu znížená na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli popísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazónpropionátu medzi 500 a menej ako 1 000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu zahŕňajú úraz, chirurgický zákrok, infekciu alebo akékoľvek rýchle zníženie dávok. Tento stav sa zvyčajne prejaví nešpecifickými príznakmi a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, dávenie, hypotenziu, znížené vedomie, hypoglykémiu a záchvaty kŕčov. V období stresu a elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.

Prínosom liečby inhalačným flutikazónpropionátom má byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže počas značnej doby pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade stavu núdze a za určitých situácií, ktoré pravdepodobne produkujú stres a má sa zvážiť vhodná liečba kortikosteroidmi. Pred určitými procedúrami môže byť potrebné konzultovať rozsah adrenálnej dysfunkcie so špecialistom.

Ritonavir môže značne zvýšiť koncentráciu flutikazónpropionátu v plazme. Z tohto dôvodu je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému použitiu, pokiaľ možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazónpropionátu s inými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

V štúdii TORCH bol u pacientov s CHOCHP, ktorí dostávali salmeterol/flutikazónpropionát 50/500 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní s placebom, ako aj v štúdiách SCO40043 a SCO100250 porovnávajúcich nižšiu neschválenú dávku salmeterolu/flutikazónpropionátu na liečbu CHOCHP, 50/250 mikrogramov dvakrát denne, s podávaním samotného salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne (pozri časť 4.8 a 5.1), hlásený zvýšený výskyt infekcií dolných dýchacích ciest (hlavne pneumónie a bronchitídy). Podobný výskyt pneumónie v skupine pacientov liečených salmeterolom/flutikazónpropionátom bol pozorovaný naprieč všetkými štúdiami. V TORCH boli starší pacienti, pacienti s nižším indexom telesnej hmotnosti (< 25 kg/m²) a pacienti s veľmi ťažkým ochorením (FEV₁ < 30 % náležitých hodnôt) vystavení najväčšiemu riziku vzniku pneumónie, a to bez ohľadu na liečbu. U pacientov s CHOCHP musia byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie a iných infekcií dolných dýchacích ciest, pretože klinické prejavy takýchto infekcií a exacerbácie sa často prekrývajú. Ak u pacienta s ťažkou CHOCHP vznikne pneumónia, liečba Airflusalom Forspiro sa musí prehodnotiť.

Údaje z veľkej klinickej štúdie (Salmeterol Multi-Center Astma Research Trial, SMART /multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy/) poukázali na to, že afroamerickí pacienti boli vystavení zvýšenému riziku závažných respiračných nežiaducich udalostí alebo respiračného úmrtia pri používaní salmeterolu v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Nie je známe, či to spôsobili farmakogenetické alebo iné faktory. Pacientom, černochom afrického pôvodu alebo afrokaribského pôvodu sa má preto odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak počas používania Airflusalu Forspiro príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované, alebo ak sa zhoršia.

Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ prínosy neprevažujú nad potenciálne zvýšeným rizikom vedľajších systémových účinkov liečby salmeterolom (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia
Deti a dospievajúci vo veku < 16 rokov, ktorí užívajú vysoké dávky flutikazónpropionátu (obvykle ≥ 1 000 mikrogramov/deň) môžu byť vystavení určitému riziku. Najmä pri vysokých dávkach predpisovaných dlhodobo sa môžu vyskytnúť systémové účinky. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, akútnu adrenálnu krízu a rastovú retardáciu u detí a dospievajúcich a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu.

Odporúča sa, aby sa pravidelne sledovala výška detí, ktoré sa dlhodobo liečia inhalačnými kortikosteroidmi. Dávka inhalačných kortikosteroidov sa má znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržuje efektívna kontrola astmy.


4.5 Liekové a iné interakcie

Je potrebné vyhnúť sa podávaniu neselektívnych aj selektívnych betablokátorov, pokiaľ ich použitie nie je absolútne indikované.

Súbežné použitie iných beta‑adrenergných liečiv môže mať aditívny účinok.

Flutikazónpropionát
Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie flutikazónpropionátu, a to vďaka rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v čreve a pečeni. Z toho dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónpropionátom pravdepodobné.

V štúdii zameranej na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov, ktorí používali intranazálny flutikazónpropionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k viac ako stonásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazónpropionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpropionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické hladiny flutikazónpropionátu. Boli hlásené prípady Cushingovho syndrómu a útlmu funkcie nadobličiek. Je potrebné vyhnúť sa tejto kombinácii, pokiaľ prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov glukokortikosteroidov.

V malej štúdii u zdravých dobrovoľníkov došlo pri podávaní o niečo slabšieho inhibítora CYP3A, ketokonazolu, k zvýšeniu expozície flutikazónpropionátu po jednorazovej inhalácii o 150 %. Toto viedlo k výraznejšiemu zníženiu plazmatickej hladiny kortizolu v porovnaní so samotným flutikazónpropionátom. Zvýšenie systémovej expozície flutikazónpropionátu a rizika systémových vedľajších účinkov sa očakáva aj pri súbežnej liečbe inými silnými inhibítormi CYP3A, ako je itrakonazol. Odporúča sa opatrnosť a dlhodobej liečbe takýmito liečivami sa má podľa možnosti vyhnúť.

Salmeterol
Silne účinné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 7 dní malo za následok významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4‑násobný vzostup C_max a 15‑násobný vzostup AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu niektorých systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4).

Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu, ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ prínosy neprevažujú potenciálne zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov liečby salmeterolom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).

Stredne účinné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4‑násobný vzostup C_max a 1,2‑násobný vzostup AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 ‑ 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu salmeterolu a flutikazónpropionátu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov beta‑2‑adrenoreceptorov a glukokortikosteroidov (pozri časť 5.3).

Podávanie Airflusalu Forspiro gravidným ženám sa má zvážiť len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazónpropionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.

Laktácia
Nie je známe, či sa salmeterol a flutikazónpropionát/ich metabolity vylučujú do materského mlieka.

Štúdie preukázali, že salmeterol a flutikazónpropionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka dojčiacich potkanov.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Airflusalom Forspiro sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí. Štúdie na zvieratách však nepreukázali žiadne účinky salmeterolu alebo flutikazónpropionátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Airflusal Forspiro obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, možno očakávať nežiaduce reakcie podobného charakteru a závažnosti ako pri ich jednotlivom podávaní. Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv nebol pozorovaný.

Nežiaduce účinky, ktoré boli spájané so salmeterolom/flutikazónpropionátom, sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000) ; veľmi zriedkavé (<1/10,000); neznáme (z dostupných údajov).

Frekvencie výskytu boli stanovené z údajov z klinických štúdií. Výskyt u placeba sa nebral do úvahy.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Kandidóza ústnej dutiny a hrdla Pneumónia Bronchitída	Časté Časté1,3,5 Časté1,3
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi: Kožné reakcie z precitlivenosti Angioedém (hlavne edém tváre a orofaryngeálny edém) Respiračné symptómy (dyspnoe) Respiračné symptómy (bronchospazmus) Anafylaktické reakcie zahŕňajúce anafylaktický šok	Zriedkavé Zriedkavé Menej časté Zriedkavé Zriedkavé
Poruchy endokrinného systému	Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov	Zriedkavé4
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypokaliémia Hyperglykémia	Časté3 Menej časté4
Psychické poruchy	Úzkosť Poruchy spánku Zmeny správania, zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu a podráždenosť (hlavne u detí) Depresia, agresivita (hlavne u detí)	Menej časté Menej časté Zriedkavé Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Tremor	Veľmi časté1 Menej časté
Poruchy oka	Katarakta Glaukóm	Menej časté Zriedkavé4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie Tachykardia Srdcové arytmie (zahŕňajúce supraventrikulárnu tachykardiu a extrasystoly). Fibrilácia predsiení Angina pectoris	Menej časté Menej časté Zriedkavé Menej časté Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Nazofaryngitída Podráždenie hrdla Zachrípnutie/dysfónia Sinusitída Paradoxný bronchospazmus	Veľmi časté2,3 Časté Časté Časté1,3 Zriedkavé4
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kontúzie	Časté1,3
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče Traumatické zlomeniny Artralgia Myalgia	Časté Časté1,3 Časté Časté

1. Hlásené často pri placebe
2. Hlásené veľmi často pri placebe
3. Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP
4. Pozri časť 4.4
5. Pozri časť 5.1

Popis niektorých nežiaducich účinkov

Boli hlásené farmakologické vedľajšie účinky liečby beta‑2‑agonistami, ako sú tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a ustupujú pri pravidelnej liečbe.

Vzhľadom na obsah flutikazónpropionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla. Zachrípnutie aj kandidóza môžu byť zmiernené vykloktaním vodou po použití lieku. Symptomatickú kandidózu je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby Airflusalom Forspiro.

Pediatrická populácia
Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií nie sú dostupné žiadne údaje o predávkovaní sa salmeterolom/flutikazópropionátom, nižšie sú však uvedené údaje o predávkovaní oboma liečivami:

Príznaky a symptómy predávkovania salmeterolom sú tremor, bolesť hlavy a tachykardia. Preferovaným antidotom sú kardioselektívne betablokátory, ktoré sa majú používať opatrne u pacientov s bronchospazmom v anamnéze. Ak je potrebné liečbu Airflusalom Forspiro prerušiť v dôsledku predávkovania beta‑agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii a má sa zvážiť suplementácia draslíka.

Akútne: Akútna inhalácia flutikazónpropionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.

Chronické predávkovanie inhalačným flutikazónpropionátom:Pozri časť 4.4: riziko útlmu funkcie nadobličiek: Môže byť potrebné sledovanie adrenálnej rezervy. V prípadoch predávkovania flutikazónpropionátom sa v liečbe Airflusalom Forspiro môže pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest; adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi, okrem anticholinergík
ATC kód: R03AK06

Mechanizmus účinku:

Airflusal Forspiro obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, ktoré majú odlišný spôsob účinku. Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:

Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista beta‑2‑adrenoreceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich beta‑2‑agonistov.

Flutikazónpropionát:

Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy bez nežiaducich účinkov pozorovaných pri systémovom podávaní kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:
Klinické štúdie zamerané na astmu

Dvanásťmesačná štúdia (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL /Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť salmeterolu/flutikazónpropionátu (FP) oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (FP) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla **úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených salmeterolom/FP ako pacientov liečených samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.

Dobrá kontrola astmy bola dosiahnutá rýchlejšie pri salmeterole/FP než pri samotnom ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého celého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so salmeterolom/FP oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie celého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe salmeterolom/FP oproti 23 dňom pri liečbe ICS.

Celkové výsledky štúdie ukázali:

Percento pacientov, ktorí počas 12 mesiacov dosiahli *dobrú kontrolu (WC) a **úplnú kontrolu (TC) astmy
Liečba pred štúdiou	Salmeterol/FP		FP
	WC	TC	WC	TC
Bez ICS (samotné SABA)	78 %	50 %	70 %	40 %
Nízka dávka ICS (≤ 500 µg BDP alebo ekvivalent/deň)	75 %	44 %	60 %	28 %
Stredná dávka ICS (> 500 ‑ 1 000 µg BDP alebo ekvivalent/deň)	62 %	29 %	47 %	16 %
Súhrnné výsledky zo všetkých troch úrovní liečby	71 %	41 %	59 %	28 %

*Dobrá kontrola astmy; zriedkavé príznaky alebo použitie SABA alebo hodnoty pľúcnych funkcií nižšie ako 80 % náležitých hodnôt a bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby

**Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, hodnoty pľúcnych funkcií vyššie alebo rovnajúce sa 80 % náležitých hodnôt, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby.

Výsledky tejto štúdie svedčia o tom, že salmeterol/flutikazon 50/100 µg dvakrát denne sa môže považovať za počiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).

Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku ≥ 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu/FP dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile salmeterolu/FP počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta‑agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta‑agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky Airflusalu Forspiro u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14‑dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

Klinické štúdie zamerané na CHOCHP

TORCH bola 3‑ročná štúdia hodnotiaca účinok liečby salmeterolom/FP 50/500 µg dvakrát denne, so salmeterolom 50 µg dvakrát denne, FP 500 µg dvakrát denne alebo placebom na úmrtnosť z akejkoľvek príčiny (celkovú úmrtnosť) u pacientov s CHOCHP. Pacientom s CHOCHP, ktorí mali pri zaradení do štúdie (pred podaním bronchodilatancia) FEV₁ < 60 % náležitých hodnôt, pridelili náhodným výberom dvojito zaslepenú liečbu. Počas štúdie bola u pacientov povolená obvyklá liečba CHOCHP s výnimkou iných inhalačných kortikosteroidov, dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a dlhodobo užívaných systémových kortikosteroidov. Stav prežívania po 3 rokoch bol zistený u všetkých pacientov bez ohľadu na prerušenie užívania skúšaného lieku. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo zníženie úmrtnosti z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch pri salmeterole/FP oproti placebu.

	Placebo N = 1 524	Salmeterol 50 N = 1 521	FP 500 N = 1 534	Salmeterol/FP 50/500 N = 1 533
Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch
Počet úmrtí (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Pomer rizika oproti placebu (IS) p‑hodnota	N/A	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Pomer rizika pri salmeterole/FP 50/500 oproti jeho zložkám (IS) p‑hodnota	N/A	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	N/A'
1. Nevýznamná p‑hodnota po úprave vzhľadom na 2 priebežné analýzy porovnávajúce primárnu účinnosť z log‑rank analýzy stratifikovanej podľa stavu fajčenia resp. nefajčenia

U jedincov liečených salmeterolom/FP bol počas 3 rokov trend k zlepšenému prežívaniu v porovnaní s placebom, avšak v tomto parametri sa nedosiahla hladina štatistickej významnosti p ≤ 0,05.

Percento pacientov, ktorí zomreli počas 3 rokov kvôli príčinám spojeným s CHOCHP, bolo 6,0 % pri placebe, 6,1 % pri salmeterole, 6,9 % pri FP a 4,7 % pri salmeterole/FP.

Priemerný počet stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií ročne bol významne znížený pri liečbe salmeterolom/FP v porovnaní s liečbou salmeterolom, FP a placebom (v skupine so salmeterolom/FP bola priemerná hodnota výskytu 0,85 oproti 0,97 v skupine so salmeterolom, 0,93 v skupine s FP a 1,13 v skupine s placebom). Toto zodpovedá zníženiu výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií o 25 % (95 % IS: 19 % až 31 %; p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 12 % v porovnaní so salmeterolom (95 % IS: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % v porovnaní s FP (95 % IS: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a FP významne znížili výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom, salmeterol o 15 % (95 % IS: 7 % až 22 %; p < 0,001) a FP o 18 % (95 % IS: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalitu života spojenú so zdravotným stavom, meranú pomocou dotazníka SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire /dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach/), zlepšili všetky aktívne lieky v porovnaní s placebom. Priemerné zlepšenie počas troch rokov pri salmeterole/flutikazóne v porovnaní s placebom bolo ‑3,1 jednotky (95 % IS: ‑4,1 až ‑2,1; p < 0,001), v porovnaní so salmeterolom bolo ‑2,2 jednotky (p < 0,001) a v porovnaní s FP bolo ‑1,2 jednotky (p = 0,017). Zníženie o 4 jednotky sa považuje za klinicky významné.

Odhadovaná pravdepodobnosť vzniku pneumónie, hlásenej ako nežiaduca udalosť, počas 3 rokov bola 12,3 % pri placebe, 13,3 % pri salmeterole, 18,3 % pri FP a 19,6 % pri salmeterole/FP (pomer rizika pri salmeterole/FP oproti placebu: 1,64, 95 % IS: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo k zvýšeniu výskytu úmrtí spojených s pneumóniou; počet úmrtí počas liečby, ktoré sa posudzovali ako primárne spôsobené pneumóniou, bol 7 pri placebe, 9 pri salmeterole, 13 pri FP a 8 pri salmeterole/FP. Nebol žiadny významný rozdiel v pravdepodobnosti vzniku zlomeniny kosti (5,1 % pri placebe, 5,1 % pri salmeterole, 5,4 % pri FP a 6,3 % pri salmeterole/FP; pomer rizika pri salmeterole/FP oproti placebu: 1,22, 95 % IS: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebom kontrolované klinické štúdie, trvajúce 6 a 12 mesiacov, ukazujú, že pravidelné používanie salmeterolu/FP 50/500 mikrogramov zlepšuje pľúcne funkcie, zmierňuje problémy s dýchaním a znižuje používanie záchrannej liečby.

Štúdie SCO40043 a SCO100250 boli randomizované, dvojito zaslepené, opakovane vykonané štúdie s paralelným skupinami, ktoré porovnali účinok salmeterolu/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne (dávka nie je registrovaná na liečbu CHOCHP v Európskej únii) s účinkom salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne na ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií u jedincov s CHOCHP a s FEV₁ < 50 % náležitých hodnôt a s exacerbáciami v anamnéze. Stredne ťažké/ťažké exacerbácie boli definované ako zhoršujúce sa príznaky, ktoré vyžadovali liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu pacienta v nemocnici.

Štúdie mali 4‑týždňovú úvodnú fázu, v rámci ktorej dostávali všetci pacienti otvorenú liečbu salmeterolom/FP 50/250 s cieľom štandardizovať farmakoterapiu CHOCHP a stabilizovať ochorenie pred náhodným pridelením zaslepenej liečby skúšaným liekom trvajúcej 52 týždňov. Jedincom bola v pomere 1:1 náhodne pridelená buď liečba salmeterolom/FP 50/250 (celková populácia všetkých randomizovaných pacientov (ITT) n = 776), alebo liečba salmeterolom (celková ITT n = 778). Pred začiatkom úvodnej fázy jedinci prestali používať predchádzajúce lieky na CHOCHP okrem krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií. Počas fázy liečby nebolo povolené súbežné používanie inhalačných dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií (beta2‑agonistov a anticholinergík), liekov obsahujúcich kombináciu ipratropium/salbutamol, perorálnych beta2‑agonistov a liekov s obsahom teofylínu. Povolené boli perorálne kortikosteroidy a antibiotiká na akútnu liečbu exacerbácii CHOCHP, ktoré sa užívali podľa špecifických pokynov. Jedinci používali salbutamol podľa potreby počas celého trvania štúdií.

Výsledky oboch štúdií ukázali, že liečba salmeterolom/FP 50/250 viedla k významne nižšiemu ročnému výskytu stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP v porovnaní so salmeterolom (SCO40043: 1,06 a 1,53 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 a 1,59 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky týkajúce sa sekundárnych ukazovateľov účinnosti (čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, ročný výskyt exacerbácií vyžadujúcich podanie perorálnych kortikosteroidov a hodnota FEV₁ (meraná ráno pred podaním dávky) boli významne priaznivejšie pri salmeterole/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne ako pri salmeterole. Profily nežiaducich udalostí boli podobné, okrem vyššieho výskytu pneumónie a známych lokálnych vedľajších účinkov (kandidóza a dysfónia) v skupine liečenej salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní so skupinou liečenou salmeterolom. Nežiaduce účinky súvisiace s pneumóniou boli hlásené u 55 (7 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne a u 25 (3 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom. Zvýšený výskyt hlásených prípadov pneumónie pri salmeterole/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne je zrejme rozsahom podobný výskytu hlásenému po liečbe salmeterolom/FP 50/500 mikrogramov dvakrát denne v štúdii TORCH.

Multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 28‑týždňová štúdia s paralelnými skupinami v USA, v ktorej bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 µg dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré sa pridali k obvyklej terapii astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku ≥ 12 rokov, mali astmu a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do štúdie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii SMART bol kombinovaný počet respiračných úmrtí a respiračných život ohrozujúcich príhod.

Hlavné zistenia zo štúdie SMART: primárne cieľové ukazovatele

Skupina pacientov	Počet udalostí predstavujúcich primárne cieľové ukazovatele/počet pacientov		Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
	salmeterol	placebo
Všetci pacienti	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	23/6 127	19/6 138	1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	27/7 049	17/7 041	1,60 (0,87; 2,93)
Afroamerickí pacienti	20/2 366	5/2 319	4,10 (1,54; 10,90)

(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)

Hlavné zistenia zo štúdie SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do štúdie:
sekundárne cieľové ukazovatele

	Počet udalostí predstavujúcich sekundárne cieľové ukazovatele/počet pacientov		Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
	salmeterol	placebo
Respiračné úmrtie
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	10/6 127	5/6 138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	14/7 049	6/7 041	2,28 (0,88; 5,94)
Kombinované úmrtie spojené s astmou alebo život ohrozujúca príhoda spojená s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	16/6 127	13/6 138	1,24 (0,60; 2,58)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	21/7 049	9/7 041	2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtie spojené s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	4/6 127	3/6 138	1,35 (0,30; 6,04)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	9/7 049	0/7 041	*

(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačnom podaní kombinácie salmeterolu a flutikazónpropionátu boli farmakokinetické vlastnosti každej zložky podobné farmakokinetickým vlastnostiam pozorovaným po ich samostatnom podaní. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.

Salmeterol:
Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok. Okrem toho sú údaje o farmakokinetike salmeterolu obmedzené, vzhľadom na technické ťažkosti so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne 200 pikogramov/ml alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dávok.

Flutikazónpropionát:
Absorpcia:
Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazónpropionátu sa u zdravých jedincov pohybuje v rozmedzí približne 5 ‑ 11 % nominálnej dávky, v závislosti od spôsobu inhalačného podania. U pacientov s astmou alebo CHOCHP sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazónpropionátu.
Systémová absorpcia prebieha hlavne prostredníctvom pľúc a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zvyšok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1 %‑ná perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.

Distribúcia:
Vylučovanie flutikazónpropionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom (1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín.
Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Biotransformácia:
Flutikazónpropionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo, hlavne metabolizmom na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity.

Eliminácia:
Renálny klírens flutikazónpropionátu je zanedbateľný. Vo forme metabolitov sa močom vylúči menej ako 5 % dávky. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Jedinými obavami ohľadom bezpečnosti používania u ľudí vyplývajúcimi zo štúdií na zvieratách so salmeterolxynafoátom a flutikazónpropionátom podávanými jednotlivo, boli prejavy spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom.
V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Zdá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre podávanie odporúčaných dávok u človeka. V štúdiách na zvieratách sa toxické účinky salmeterolxynafoátu na embryo a plod dokázali len pri vysokých expozičných hladinách. Po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi abnormalitami vyvolanými glukokortikosteroidmi sa u potkanov zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavnej kosti.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pre teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor obsahuje nasledovné plastové materiály:
Akrylonitril-butadién-styrén, metylmetakrylát-akrylonitril-butadién-styrén, polyoxymetylén a polybutylén-teraftalát.

Plastové inhalačné pomôcky obsahujúce OPA/Al/PVC-Al blister so 60 jednotlivými dávkami vo forme práškovej zmesi.

Veľkosti balenia:
1,2,3,4 alebo 6 pomôcok so 60 dávkami

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom – pozri na www.sukl.sk


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Airflusal Forspiro 50 mikrogramov/250 mikrogramov: 14/0327/14-S
Airflusal Forspiro 50 mikrogramov/500 mikrogramov: 14/0328/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU