AFINITOR 5 MG TABLETY tbl 90x5 mg (blis. Al/PA/Al/PVC)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

o za následok
zvýšenie Cmax midazolamu o 25% a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30%. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým priemerným pomerom (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovplyvnenie účinnosti odpovede na everolimus u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi sa nepreukázalo.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45% a C2h o 64%. Avšak
v rovnovážnom stave (4 týždne) sa zodpovedajúce koncentrácie estradiolu medzi oboma skupinami
liečby nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktoré dostávali kombináciu, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich
s exemestánom. Nie je pravdepodobné, že zvýšenie koncentrácií exemestánu má vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Vakcinácie
Počas liečby Afinitorom môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu.

Laktácia
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť.

Fertilita
Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení môže liečba everolimom zhoršiť mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Afinitorom pocítia únavu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutieprofilubezpečnosti
K profilu bezpečnosti prispievajú tri randomizované, dvojito slepé, placebom kontrolované štúdie
fázy III. Zodpovedajúca expozícia v štúdiách fázy III bola:
· BOLERO-2 (CRAD001Y2301): everolimus v kombinácii s exemestánom v liečbe postmenopauzálnych žien s lokálne progredujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov, ktoré boli predtým liečené letrozolom alebo
anastrozolom. Celkovo dostalo liečbu everolimom 191 (40%) pacientok počas ≥32 týždňov.
Podiely nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, boli 21% v skupine everolimu s exemestánom a 3% v skupine placeba s exemestánom.
· RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus s najlepšou podpornou starostlivosťou u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi pankreatického pôvodu. Celkovo 63 (31%)
pacientov dostávalo everolimus 10 mg/deň počas ≥52 týždňov. Výskyt nežiaducich reakcií,
ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, bol 14% v skupine liečby everolimom a 2% v skupine placeba.
· RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus s najlepšou podpornou starostlivosťou u pacientov s metastazujúcim karcinómom obličkových buniek. Celkovo 165 pacientov dostávalo
everolimus 10 mg/deň počas ≥4 mesiacov. Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému
ukončeniu liečby, bol 7% v skupine liečby everolimom a 0% v skupine placeba. Väčšina nežiaducich reakcií mala závažnosť stupňa 1 alebo 2.

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3-4 (incidencia ≥2% aspoň v jednej štúdii fázy III) boli anémia, únava, hnačka, infekcie, stomatitída, hyperglykémia, trombocytopénia, lymfopénia, neutropénia, hypofosfatémia, hypercholesterolémia, diabetes mellitus a pneumonitída. Stupne zodpovedajú CTCAE, verzii 3.0.

Tabuľkovézhrnutienežiaducichreakcií
Tabuľka 2 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií hlásených u pacientov, ktorí dostávali everolimus
10 mg/deň najmenej v jednej z pivotných štúdií. Všetky zahrnuté reakcie sú zaradené podľa najvyššej
frekvencie, ktorá sa zaznamenala v pivotnej štúdii. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencií MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie

Infekcie a nákazy
Veľmi časté Infekcie a, *

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté Anémia, trombocytopénia
Časté Leukopénia, lymfopénia, neutropénia
Menej časté Čistá aplázia erytrocytov

Poruchy imunitného systému
Neznáme Precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté Hyperglykémia, hypercholesterolémia, hypertriacyglycerolémia, anorexia
Časté Diabetes mellitus, hypofosfatémia, hypokaliémia,,hyperlipidémia, hypokalciémia, dehydratácia

Psychické poruchy
Časté Nespavosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté Dysgeuzia, bolesť hlavy
Menej časté Ageuzia

Poruchy oka
Časté Konjunktivitída, edém mihalnice

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté Kongestívne zlyhávanie srdca

Poruchy ciev
Časté Hypertenzia, krvácanie b
Menej časté Návaly tepla, hĺbková venózna trombóza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté Pneumonitída c, dyspnoe, epistaxa, kašeľ Časté Pľúcna embólia, hemoptýza
Menej časté Syndróm akútnej respiratórnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Stomatitída d, hnačka, zápal slizníc, vracanie, nauzea
Časté Suchosť v ústach, bolesť brucha, bolesť úst, dysfágia, dyspepsia

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté Zvýšenie alanínaminotransferázy, zvýšenie aspartátaminotransferázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté Exantém, suchosť kože, pruritus, ochorenie nechtov
Časté Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, erytém, exfoliácia kože, akneiformná dermatitída, onychoklázia, kožná lézia, mierna alopécia
Menej časté Angioedém

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté Artralgia

P oruchy obličiek a močových ciest
Časté Zvýšenie kreatinínu, zlyhanie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek)*,
proteinúria*

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté Únava, asténia, periférny edém, pyrexia
Časté Bolesť na hrudi
Menej časté Zhoršené hojenie rán

L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté Zníženie telesnej hmotnosti

* pozri aj odsek „c) Popis vybraných nežiaducich reakcií”
a Zahŕňa všetky reakcie v triede orgánových systémov ‘infekcie a nákazy’ (ako pneumónia, sepsa a ojedinelé prípady oportúnnych infekcií [napr. aspergilóza, kandidóza a hepatitída B (pozri aj časť 4.4)])
b Zahŕňa rôzne prípady krvácania, ktoré nie sú uvedené osobitne
c Zahŕňa pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcnu infiltráciu, pľúcnu alveolárnu hemorágiu, pľúcnu toxicitu a alveolitídu
d Zahŕňa stomatitídu a aftóznu stomatitídu a ulceráciu úst a jazyka

Popis vy braných nežiaducich reakcií
Everolimus sa v klinických štúdiách dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie
hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná udalosť v obdobiach imunosupresie.

V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych) a proteinúriou. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednorazové dávky až do 70 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Spôsobúčinku
Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová
seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu
a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E
eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom
cykle, angiogenéze a glykolýze. Predpokladá sa, že S6K1 fosforyluje oblasť 1 funkčnej aktivácie estrogénového receptora, ktorý zodpovedá za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF), ktorý potenciuje angiogénne procesy
v nádore. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje
glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

K l i n i cká účinnosť a bezpečnosť
Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov
BOLERO-2 (klinické skúšanie CRAD001Y2301), randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické
klinické skúšanie fázy III Afinitoru + exemestánu oproti placebu + exemestánu, sa vykonalo u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa dokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná buď ako (1) dokumentovaný klinický prínos (kompletná odpoveď
[CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilizovaná choroba ≥24 týždňov) vyvolaný najmenej jednou
predchádzajúcou hormonálnou liečbou pri pokročilej chorobe, alebo (2) najmenej 24 mesiacov
adjuvantnej hormonálnej liečby pred recidívou.

Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom (lokálna rádiológia). Podporné analýzy PFS sa zakladali na posúdení nezávislou centrálnou rádiológiou.

Sekundárne ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkovo bolo randomizovaných 724 pacientok v pomere 2:1 buď do skupiny kombinácie everolimu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n=485), alebo do skupiny placeba + exemestánu (25 mg denne) (n=239). Medián trvania liečby bol 29,5 týždňov (rozmedzie 1,0-123,3 týždňov) u pacientok, ktoré dostávali everolimus + exemestán, a 14,1 týždňov (rozmedzie 1,0-101,0 týždňov) v skupine placeba + exemestánu.

Výsledky účinnosti sa získali z finálnej analýzy PFS (pozri Tabuľku 3 a Obrázok 1). Pacientky v skupine placeba + exemestánu neprešli v čase progresie na everolimus.

Tabuľka 3 BOLERO-2 - výsledky účinnosti

Analýza	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Pomer rizika	Hodnota p
Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom	7,8 (6,9 až 8,5)	3,2 (2,8 až 4,1)	0,45 (0,38 až 0,54)	<0,0001
Nezávislé rádiologické hodnotenie	11,0 (9,7 až 15,0)	4,1 (2,9 až 5,6)	0,38 (0,31 až 0,48)	<0,0001
Najlepšia celková odpoveď (%) (95% IS)
Podiel objektívnych odpovedíb	12,6% (9,8 až 15,9)	1,7% (0,5 až 4,2)	d n/a	<0,0001e

Podiel klinického prínosuc	51,3% (46,8 až 55,9)	26,4% (20,9 až 32,4)	d n/a	<0,0001e

a Plus exemestán
b Podiel objektívnych odpovedí = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou
c Podiel klinického prínosu = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou
odpoveďou alebo stabilizovanou chorobou ≥24 týždňov
d Neaplikovateľné
e Hodnota p získaná z exaktného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela pomocou
stratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana-Armitagea.

Údaje o OS nie sú uzavreté v čase predbežnej analýzy a štatisticky významný rozdiel OS súvisiaci s liečbou [pomer rizika=0,77 (95% IS: 0,57, 1,04)] sa nezaznamenal.

Obrázok 1 BOLERO-2 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické
hodnotenie skúšajúcim lekárom)

100

Pomer rizika = 0,45
95% IS [0,38, 0,54]

Hodnota logrank p: <0,0001
80 Mediány podľa Kaplana-Meiera
Everolimus 10 mg + exemestán: 7,82 mesiacov
Placebo + exemestán: 3,19 mesiacov

Sledované časy
60 Everolimus 10 mg + exemestán (n/N = 310/485) Placebo + exemestán (n/N = 200/239)

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Čas (týždne)

Čas (týždne) Everolimus Placebo

0
485

6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84	90	96	102	108	114	120
436	366	304	257	221	185	158	124	91	66	50	35	24	22	13	10	8	2	1	0
190	132	96	67	50	39	30	21	15	10	8	5	3	1	1	1	0	0	0	0

239

Odhadovaný účinok liečby na PFS potvrdila plánovaná analýza PFS v podskupinách podľa hodnotenia
skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vek, citlivosť na predchádzajúcu
hormonálnu liečbu, počet postihnutých orgánov, východiskový stav lézií len v kostiach a prítomnosť viscerálnych metastáz, ako aj naprieč demografickými a prognostickými podskupinami) sa pozoroval
pozitívny účinok liečby pri everolime + exemestáne s odhadovaným pomerom rizika oproti placebu +
exemestánu v rozmedzí 0,25 až 0,60.

V oboch skupinách liečby sa nepozorovali rozdiely v čase do zhoršenia (≥5%) celkového skóre a skóre vo funkčných oblastiach podľa QLQ-C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)
RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia fázy III
Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC u pacientov
s pokročilými pNET preukázala v porovnaní s placebom štatisticky významný prínos Afinitoru, ktorý
2,4-násobne predĺžil medián prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiacov oproti 4,6 mesiacom)
(pomer rizika 0,35; 95% IS: 0,27, 0,45; p<0,0001) (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 2).

Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, ktorých choroba progredovala počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym ukazovateľom v štúdii bolo PFS hodnotené prostredníctvom RECIST (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom bez zaslepenia dostávať Afinitor.

K sekundárnym ukazovateľom patrila bezpečnosť, podiel objektívnych odpovedí, trvanie odpovede a celkové prežívanie (OS).

Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali buď Afinitor 10 mg/deň
(n=207), alebo placebo (n=203). Demografické parametre boli dobre vyvážené (medián veku
58 rokov, 55% muži, 78,5% belosi). Systémovú liečbu dostalo predtým 58% pacientov v oboch
skupinách. Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 37,3 týždňov (rozmedzie 1,1-129,9 týždňov)
u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 16,1 týždňov (rozmedzie 0,4-146,0 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Tabuľka 4 RADIANT-3 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia	n	Afinitor n=207	Placebo n=203	Pomer rizika (95% IS)	Hodnota p
	410	Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom	410	11,04 (8,41, 13,86)	4,60 (3,06, 5,39)	0,35 (0,27, 0,45)	<0,0001
Nezávislé rádiologické hodnotenie	410	13,67 (11,17, 18,79)	5,68 (5,39, 8,31)	0,38 (0,28, 0,51)	<0,0001

O brázok 2 RADIANT-3 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera

100

90

80

70

60

Pomer rizika = 0,35
95% IS [0,27, 0,45]
Hodnota logrank p = <0,001
Mediány podľa Kaplana-Meiera
Afinitor: 11,04 mesiacov

Placebo: 4,60 mesiacov

Sledované časy Afinitor (n=207) Placebo (n=203)

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Počet pacientov s
pretrvávajúcim rizikom

Čas (mesiace)

Afinitor	207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo	203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

Po progresii choroby 172 z 203 pacientov (84,7%) pôvodne randomizovaných do skupiny placeba
prešlo na nezaslepené podávanie Afinitoru. Výsledky celkového prežívania neukazujú štatisticky
významný rozdiel pre OS (pomer rizika=0,89 [95% IS: 0,64, 1,23]).

Pokročilý karcinóm obličkových buniek
RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie fázy III, porovnávajúce everolimus 10 mg/deň a placebo, oboje spojené
s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa vykonalo u pacientov s metastazujúcim karcinómom
obličkových buniek, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítormi tyrozínkinázy receptora pre rastový faktor cievneho endotelu) (sunitinibom, sorafenibom, alebo
sunitinibom aj sorafenibom). Povolená bola tiež predchádzajúca liečba bevacizumabom a
interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC) (skupiny s priaznivým vs. stredným vs. vysokým rizikom) a predchádzajúcej
protinádorovej liečby (1 vs. 2 predchádzajúce liečby VEGFR-TKI).

Prežívanie bez progresie dokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a stanovené zaslepeným, nezávislým centrálnym hodnotením, bolo primárnym koncovým ukazovateľom. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila bezpečnosť, objektívna miera odpovede nádoru, celkové prežívanie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po zdokumentovanej rádiologickej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť: pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee) odporučil ukončiť toto skúšanie v čase druhej predbežnej analýzy, keďže sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ.

Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2:1 na podávanie Afinitoru (n=277) alebo
placeba (n=139). Demograficky bolo klinické skúšanie dobre vyvážené (zlúčený medián veku
[61 rokov; rozmedzie 27-85], 78% mužov, 88% belochov, počet podaní predchádzajúcej liečby
VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 141 dní (rozmedzie
19-451 dní) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21-295 dní) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Afinitor bol lepší než placebo z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa prežívania bez progresie, so štatisticky významným poklesom rizika progresie alebo úmrtia o 67% (pozri Tabuľku 5
a Obrázok 3).

Tabuľka 5 RECORD-1 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Pomer rizika (95% IS)	Hodno- ta p
		Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)
Primárna analýza
Všetci (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)	416	4,9 (4,0-5,5)	1,9 (1,8-1,9)	0,33 (0,25-0,43)	<0,0001a
Podporné analýzy/analýzy citlivosti
Všetci (lokálne hodnotenie skúšajúcim lekárom)	416	5,5 (4,6-5,8)	1,9 (1,8-2,2)	0,32 (0,25-0,41)	<0,0001a
Prognostické skóre MSKCC (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)
Priaznivé riziko	120	5,8 (4,0-7,4)	1,9 (1,9-2,8)	0,31 (0,19-0,50)	<0,0001
Stredné riziko	235	4,5 (3,8-5,5)	1,8 (1,8-1,9)	0,32 (0,22-0,44)	<0,0001
Vysoké riziko	61	3,6 (1,9-4,6)	1,8 (1,8-3,6)	0,44 (0,22-0,85)	0,007

a Stratifikovaný log-rank test

O brázok 3 RECORD-1 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera

Sledované časy
Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)

Pomer rizika = 0,33
95% IS [0,25, 0,43]

Mediány podľa Kaplana-Meiera Everolimus: 4,90 mesiacov Placebo: 1,87 mesiacov

Hodnota logrank p = <0,0001

Počet pacientov s
pretrvávajúcim rizikom
Čas (mesiace) Afinitor Placebo

Čas (mesiace)

Podiel prežívania bez progresie po 6 mesiacoch bol 36% pri liečbe Afinitorom v porovnaní s 9% pri
placebe.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 5 pacientov (2%), ktorí dostávali Afinitor, zatiaľ čo u pacientov dostávajúcich placebo sa nepozorovala žiadna. Preto výhoda prežívania bez progresie primárne platí pre populáciu so stabilizáciou ochorenia (zodpovedá 67% v skupine liečby Afinitorom).

Štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbou sa nezaznamenal (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prechod na otvorenú liečbu Afinitorom po progresii ochorenia u pacientov zadelených do skupiny placeba znemožnil zistenie rozdielu
v celkovom prežívaní súvisiacom s liečbou.

Deti a dospievajúci:
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Afinitor vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri neuroendokrinných nádoroch pankreatického pôvodu a karcinóme obličkových buniek (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosahujú v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.

Vplyv jedla
U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu Afinitoru 10 mg (stanovené ako AUC) o 22% a maximálnu plazmatickú koncentráciu Cmax o 54%. Jedlá s nízkym obsahom tuku znižovali AUC o 32% a Cmax o 42%. Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze.

Distribúcia
Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17%
až 73%. Približne 20% koncentrácie everolimu v plnej krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva Afinitor 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74%
u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov
s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.

Biotransformácia
Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom
a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.

Eliminácia
Priemerný CL/F everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol
24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.

U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80% rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnomstave
Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC0-τ úmerná dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. tmax sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi AUC0-τ a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia.

Osobitné skupiny
Poškodenie funkcie pečene
Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika Afinitoru sa hodnotili v štúdii s jednodávkovým
perorálnym podaním everolimu u 34 jedincov s poškodenou funkciou pečene vo vzťahu k jedincom s normálnou funkciou pečene. V porovnaní so zdravými osobami mali subjekty s miernym (trieda
A podľa Childa-Pugha), stredne tažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkým poškodením funkcie
pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne, respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC0-inf). Odporúčania na dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou pečene podľa tried Childa-Pugha sú podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní. U pacientov
s poškodenou funkciou pečene sa odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil
významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11-107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.

Starší pacienti
Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.

Etnická príslušnosť
Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou
funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je perorálny klírens (CL/F)
v priemere o 20% vyšší u černošských pacientov po transplantácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok
a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu
súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac; pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Tieto účinky sa zaznamenali pri nižších alebo podobných expozíciách, ako sú koncentrácie pri klinickej expozícii. Preukázala sa reverzibilita. Samičia fertilita nebola ovplyvnená, ale everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 3,9-násobku a 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321) Magnéziumstearát Monohydrát laktózy Hypromelóza
Krospovidón typu A Bezvodá laktóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia Hliník/polyamid/hliník/PVC blister obsahujúci 10 tabliet. Balenia obsahujú 30 alebo 90 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

03. august 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Afinitor 5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 5 mg everolimu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá tableta obsahuje 149 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele až nažltlé, podlhovasté tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „5”
na jednej strane a „NVR” na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pokročilýkarcinómprsníkaspozitivitouhormonálnychreceptorov
Afinitor je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov a negativitou HER2/neu v kombinácii s exemestánom u postmenopauzálnych žien bez
symptomatickej choroby vnútorných orgánov po recidíve alebo progresii pri nesteroidnom inhibítore aromatázy.

Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu
Afinitor je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastazujúcich, dobre alebo stredne
diferencovaných neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých s progredujúcou chorobou.

Karcinómobličkovýchbuniek
Afinitor je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, u ktorých
ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe cielenej na VEGF.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Afinitorom má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej liečby.

Dávkovanie
Na rôzne režimy dávok je Afinitor dostupný ako 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety.

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu raz denne. Liečba má pokračovať tak dlho, kým sa pozoruje
klinický prínos alebo kým sa nevyskytnú neprijateľné toxické účinky.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť najbližšiu predpísanú dávku ako
zvyčajne.

Ú prava dávkovania pre nežiaduce účinky
Liečba závažných a/alebo netolerovateľných suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zmeny dávkovania. Dávku Afinitoru možno znížiť alebo ho možno dočasne vysadiť (napr. na jeden týždeň), po čom sa začne znova podávať v dávke 5 mg denne. Ak je potrebné dávkovanie znížiť, navrhovaná dávka je 5 mg denne (pozri tiež časť 4.4).

Osobitné skupiny
Starší pacienti (≥65 rokov)
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
- Mierne poškodenie funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je
7,5 mg denne.
- Stredne ťažké poškodenie funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je
5 mg denne.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) – Afinitor se odporúča len vtedy, ak želaný prínos preváži riziko. V takom prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg
denne.
Dávka sa má upravovať, ak sa počas liečby mení stav pečene pacienta (podľa Childa-Pugha).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.

Spôsob podania
Afinitor sa má podávať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň, vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Afinitoru sa majú prehĺtať celé a zapíjať pohárom vody. Tablety sa nemajú hrýzť alebo drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčnápneumonitída
Neinfekčná pneumonitída je účinok triedy derivátov rapamycínu vrátane Afinitoru. Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola opísaná u 12% pacientov užívajúcich Afinitor (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa pozorovalo, že sa skončili fatálne. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia
nešpecifické respiračné príznaky a prejavy, napr. hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické alebo iné nemedicínske príčiny.
Pacientov je potrebné upozorniť, aby ihneď hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné
symptómy.

Pacienti, u ktorých nastanú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a majú len málo symptómov alebo nemajú žiadne symptómy, môžu naďalej dostávať liečbu Afinitorom bez úpravy dávkovania. Ak sú symptómy stredne závažné, má sa zvážiť prerušenie liečby, kým sa symptómy nezlepšia. Môže byť indikované podávanie kortikosteroidov. Afinitor možno začať znovu podávať v dávke 5 mg denne.

V prípadoch, keď sú symptómy neinfekčnej pneumonitídy závažné, liečba Afinitorom sa má prerušiť a môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do vymiznutia klinických symptómov. Liečbu Afinitorom možno znova začať v dávke 5 mg denne v závislosti od konkrétnych klinických okolností.

Infekcie
Afinitor má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne, hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich Afinitor boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza alebo kandidóza, a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli k zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne.

Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Afinitoru. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Afinitorom. Počas užívania Afinitoru je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Afinitorom.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Afinitorom sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.

Reakcie z precitlivenosti
Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém
(napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Ulcerácia ústnej dutiny
U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali vredy v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V takých prípadoch sa odporúča topická liečba, ale je potrebné vyhnúť sa ústnym vodám obsahujúcim alkohol alebo peroxid, pretože môžu stav zhoršiť. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).

Prípadyzlyhaniaobličiek
U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania
obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.

Laboratórne testy a monitorovanie
Funkcia obličiek
V klinických skúšaniach bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria
(pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr.

Glukóza a lipidy v krvi
V klinických skúšaniach bola hlásená hyperglykémia, hyperlipidémia a hypertriacylglycerolémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Afinitorom.

Hematologické parametre
V klinických skúšaniach bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov a trombocytov
(pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby
Afinitorom a pravidelne neskôr.

K a r cinoidné nádory
V randomizovanom, dvojito slepom, multicentrickom klinickom skúšaní s pacientmi s karcinoidnými nádormi sa Afinitor a depotný oktreotid porovnali s placebom a depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez progresie [PFS]) a predbežná analýza celkového prežívania (OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine placeba a depotného oktreotidu. Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u pacientov s karcinoidnými nádormi sa preto nepreukázali.

Interakcie
Súčasnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv
glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, na základe predpokladanej AUC sa môže zvážiť úprava dávky Afinitoru (pozri časť 4.5).

Súčasná liečba účinnými inibítormi CYP3A4 má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súčasná liečba Afinitorom a účinnými inhibítormi neodporúča.

Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Afinitoru v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Afinitor užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom alebo derivátmi námeľových alkaloidov),
pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Poškodeniefunkciepečene
Expozícia everolimu sa zvýšila u pacientov s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkým (trieda C podľa Childa-Pugha) poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Použitie Afinitoru sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa- Pugha), len ak možný prínos preváži riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Vakcinácie
Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Komplikácie hojenia rán
Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane Afinitoru. Preto je potrebná opatrnosť pri použití Afinitoru v čase chirurgického zákroku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie
v Tabuľke 1.

InhibítoryCYP3A4aPgPzvyšujúcekoncentrácieeverolimu
Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením
metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

I nduktory CYP3A4 a PgP znižujúce k oncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi
zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 1 Účinky iných liečiv na everolimus

Liečivo podľa interakcie	Interakcia – zmena AUC/Cmax everolimu Priemerný geometrický pomer (pozorované rozmedzie)	Odporúčania pre súčasné podávanie

Ú*činné* inhibítory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-násobné (rozmedzie 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-násobné (rozmedzie 2,6-7,0)	Súčasná liečba Afinitorom a účinnými inhibítormi sa neodporúča.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zvýšenie koncentrácie everolimu.
Telitromycín, klaritromycín
Nefazodón
Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

*Stredne silné* inibítory CYP3A4/PgP
Erytromycín	AUC ↑4,4-násobné (rozmedzie 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-násobné (rozmedzie 0,9-3,5)	Postupujte opatrne, keď sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi PgP. Ak sa u pacientov vyžaduje súčasné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP3A4 alebo PgP, možno zvážiť zníženie dávky na 5 mg denne alebo 5 mg každý druhý deň. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Vzhľadom na variabilitu medzi jedincami nemusí byť odporúčaná úprava dávky optimálna pre všetkých jedincov, preto sa odporúča dôsledné sledovanie vedľajších účinkov.
Verapamil	AUC ↑3,5-násobné (rozmedzie 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-násobné (rozmedzie1,3-3,8)
Cyklosporín perorálne	AUC ↑2,7-násobné (rozmedzie 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-násobné (rozmedzie 1,3-2,6)
Flukonazol	Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Diltiazem	Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Amprenavir, fosamprenavir	Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.
Grapefruitová šťava alebo iné jedlo ovplyvňujúce CYP3A4/PgP	Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia (účinok sa značne líši).	Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.

Ú *činné* i nduktory CYP3A4/PgP
Ri f a m picín	AUC ↓63% (rozmedzie 0-80%) Cmax ↓58% (rozmedzie 10-70%)	Vyhýbajte sa súčasnému podávaniu s účinnými induktormi CYP3A4. Ak sa u pacientov vyžaduje súčasné podávanie s účinným induktorom CYP3A4, má sa zvážiť zvýšenie dávky Afinitoru z 10 mg denne až na 20 mg denne, so zvyšovaním po 5 mg uskutočneným na 4. a 8. deň po začatí liečby induktorom. Pri tejto dávke Afinitoru sa predpokladá, že AUC sa upraví do rozmedzia pozorovaného bez induktorov. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Ak sa liečba induktorom ukončí, dávka Afinitoru sa má vrátiť na dávku používanú pred začatím súčasného podávania.
K ortikosteroidy (napr. dexametazón, prednizón, prednizolón)	Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
K arbamazepín, fenobarbital, fenytoín	Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
E f a virenz, nevirapín	Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.
Ľ ubovník bodkovaný (H y *pericum perforatum* )	Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zníženie expozície.	Lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa počas liečby everolimom nemajú používať.

Látky, k t orých plazmatickú koncentráciu môže meniť everolimus
Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP
v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súčasné perorálne
podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie Cmax midazolamu o 25% a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30%. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým priemerným pomerom (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovplyvnenie účinnosti odpovede na everolimus u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi sa nepreukázalo.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45% a C2h o 64%. Avšak
v rovnovážnom stave (4 týždne) sa zodpovedajúce koncentrácie estradiolu medzi oboma skupinami
liečby nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov,
ktoré dostávali kombináciu, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich
s exemestánom. Nie je pravdepodobné, že zvýšenie koncentrácií exemestánu má vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Vakcinácie
Počas liečby Afinitorom môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu.

Laktácia
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť.

Fertilita
Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení môže liečba everolimom zhoršiť mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Afinitorom pocítia únavu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutieprofilubezpečnosti
K profilu bezpečnosti prispievajú tri randomizované, dvojito slepé, placebom kontrolované štúdie
fázy III. Zodpovedajúca expozícia v štúdiách fázy III bola:
· BOLERO-2 (CRAD001Y2301): everolimus v kombinácii s exemestánom v liečbe postmenopauzálnych žien s lokálne progredujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov, ktoré boli predtým liečené letrozolom alebo
anastrozolom. Celkovo dostalo liečbu everolimom 191 (40%) pacientok počas ≥32 týždňov.
Podiely nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, boli 21% v skupine everolimu s exemestánom a 3% v skupine placeba s exemestánom.
· RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus s najlepšou podpornou starostlivosťou u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi pankreatického pôvodu. Celkovo 63 (31%)
pacientov dostávalo everolimus 10 mg/deň počas ≥52 týždňov. Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby, bol 14% v skupine liečby everolimom a 2% v skupine
placeba.
· RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus s najlepšou podpornou starostlivosťou u pacientov s metastazujúcim karcinómom obličkových buniek. Celkovo 165 pacientov dostávalo
everolimus 10 mg/deň počas ≥4 mesiacov. Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré viedli k trvalému
ukončeniu liečby, bol 7% v skupine liečby everolimom a 0% v skupine placeba. Väčšina nežiaducich reakcií mala závažnosť stupňa 1 alebo 2.