acientkam s poruchou funkcie obličiek, pri ktorej je GFR menšia ako 35 ml/min.
Použitie u detí a adolescentov:
ADROVANCE nebol skúmaný u detí a adolescentov a preto sa im nemá podávať.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá alebo ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Abnormality ezofágu a ďalšie faktory, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie pažeráka, ako sú striktúra alebo achalázia.
• Neschopnosť stáť alebo sedieť vzpriamene aspoň 30 minút.
• Hypokalciémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Alendronát
Alendronát môže spôsobiť lokálne dráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na možnosť zhoršenia základného ochorenia je potrebná opatrnosť, keď je alendronát podávaný pacientkam s aktívnymi problémami hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je
dysfágia, ochorenie pažeráka, gastritída, duodenitída, vredy alebo pacientkam s anamnézou nedávneho
(počas predchádzajúceho roka) ťažkého gastrointestinálneho ochorenia, ako je peptický vred alebo aktívne gastrointestinálne krvácanie alebo operácia hornej časti gastrointestinálneho traktu okrem pyloroplastiky (pozri časť 4.3).
U pacientov užívajúcich alendronát boli hlásené ezofageálne reakcie (niekedy ťažké a vyžadujúce si hospitalizáciu), ako je ezofagitída, vredy ezofágu a erózie ezofágu, ktoré zriedkavo viedli k striktúre ezofágu. Lekári majú preto venovať pozornosť akýmkoľvek znakom alebo príznakom signalizujúcim možnú ezofageálnu reakciu a pacientky majú byť poučené, aby prerušili užívanie alendronátu
a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky podráždenia pažeráka, ako je dysfágia, bolesť pri prehĺtaní alebo retrosternálna bolesť, nové alebo zhoršujúce sa pálenie záhy (pozri časť 4.8).
Riziko ťažkých ezofageálnych nežiaducich reakcií sa zdá byť väčšie u pacientok, ktoré neužívajú alendronát správne a/alebo pokračujú v užívaní alendronátu po vzniku príznakov svedčiacich
o podráždení ezofágu. Je veľmi dôležité, aby pacientka dostala úplné pokyny o dávkovaní
a porozumela im (pozri časť 4.2). Pacientky majú byť informované, že nedodržanie týchto pokynov u nich môže zvýšiť riziko ezofageálnych problémov.
Zatiaľ čo v rozsiahlych klinických skúškach s alendronátom nebolo pozorované žiadne zvýšenie rizika, vyskytli sa zriedkavé (postmarketingové) hlásenia žalúdočných a duodenálnych vredov, niektoré ťažké a s komplikáciami (pozri časť 4.8).
U pacientov s karcinómom, ktorí dostávali liečebné režimy zahŕňajúce predovšetkým intravenózne podávané bisfosfonáty, bola hlásená osteonekróza čeľuste, spravidla spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnohí títo pacienti tiež dostávali chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou užívajúcich perorálne bisfosfonáty.
U pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. karcinóm, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá orálna hygiena) sa má pred liečbou bisfosfonátmi zvážiť vyšetrenie zubov s príslušnou preventívnou zubnou starostlivosťou.
Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym postupom. Pacientom, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi, môže dentálna chirurgia zhoršiť stav. Pre pacientov vyžadujúcich dentálne postupy neexistujú žiadne dostupné údaje, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste.
Klinické posúdenie liečiacim lekárom má usmerňovať plán manažmentu každého pacienta založený na individuálnom posúdení prínosu a rizika.
U pacientok užívajúcich bisfosfonáty bola hlásená bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. V rámci postmarketingových skúseností boli tieto príznaky zriedkavo ťažké a/alebo indisponujúce (pozri
časť 4.8). Čas od začiatku liečby po nástup príznakov kolísal od jedného dňa do niekoľkých mesiacov. U väčšiny pacientok príznaky ustúpili po prerušení liečby. Obnovenie liečby tým istým liekom alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientov k opätovnému výskytu príznakov.
Pacientky majú byť poučené, že ak vynechajú dávku prípravku ADROVANCE, majú užiť jednu tabletu nasledujúce ráno potom, ako si to uvedomili. Nemajú užiť dve tablety v ten istý deň, ale vrátiť sa k užívaniu jednej tablety raz týždenne podľa pôvodného rozvrhu v deň, ktorý si zvolili.
ADROVANCE sa neodporúča pacientkam s renálnym poškodením, pri ktorom je GFR menšia ako
35 ml/min, (pozri časť 4.2).
Treba zvážiť aj iné príčiny osteoporózy, než je nedostatok estrogénov a starnutie.
Pred začiatkom liečby prípravkom ADROVANCE sa musí upraviť hypokalciémia (pozri časť 4.3). Pred začiatkom terapie prípravkom ADROVANCE je treba efektívne liečiť aj iné poruchy ovplyvňujúce metabolizmus minerálov (ako je nedostatok vitamínu D a hypoparatyreoidizmus). Obsah vitamínu D v prípravku ADROVANCE nie je vhodný na korekciu deficiencie vitamínu D.
U pacientok s týmito stavmi je potrebné počas liečby prípravkom ADROVANCE sledovať kalcium v sére a príznaky hypokalciémie.
Vzhľadom na pozitívne účinky alendronátu na zvyšovanie kostného minerálu sa môžu vyskytnúť poklesy kalcia a fosfátu v sére. Zvyčajne sú malé a asymptomatické. Vyskytli sa však zriedkavé hlásenia symptomatickej hypokalciémie, ktorá bola občas ťažká a často sa vyskytovala u pacientov s predisponujúcimi stavmi (napr. hypoparatyreoidizmus, deficiencia vitamínu D a malabsorpcia kalcia) (pozri časť 4.8).
Cholekalciferol
Vitamín D3 môže zvýšiť hodnotu hyperkalciémie a/alebo hyperkalciúrie, ak je podávaný pacientkam s ochorením spojeným s neregulovanou nadprodukciou kalcitriolu (napr. leukémiou, lymfómom, sarkoidózou). U týchto pacientok je potrebné monitorovať kalcium v moči a sére.
U pacientok s malabsorpciou môže byť absorpcia vitamínu D3 nedostatočná.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie, galaktózovej intolerancie, Lappovej laktázovej deficiencie,
glukózogalaktózovej malabsorpcie alebo sacharázoizomaltázovej insuficiencie nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Alendronát
Je pravdepodobné, že jedlo a nápoje (vrátane minerálnej vody), suplementy kalcia, antacidá a niektoré perorálne lieky budú interferovať s absorpciou alendronátu, ak sa užijú v tom istom čase. Preto musia pacientky počkať aspoň 30 minút po užití alendronátu, kým užijú akýkoľvek iný perorálny liek (pozri časti 4.2 a 5.2).
Nepredpokladajú sa žiadne iné klinicky významné liekové interakcie. Množstvo pacientok
v klinických skúškach dostávalo počas užívania alendronátu estrogén (intravaginálne, transdermálne alebo perorálne). Neboli zistené žiadne nežiaduce reakcie pripísateľné ich súbežnému použitiu.
Hoci špecifické štúdie interakcie neboli vykonané, v klinických štúdiách bol alendronát používaný súbežne so širokou škálou bežne predpisovaných liekov bez dôkazu interakcií s klinickým významom.
Cholekalciferol
Olestra, minerálne oleje, orlistat a sekvestranty žlčových kyselín (napr. cholestyramín, cholestipol)
môžu zhoršiť absorpciu vitamínu D. Antikonvulzíva, cimetidín a tiazidy môžu zvýšiť katabolizmus vitamínu D. Individuálne možno zvážiť ďalšie suplementy vitamínu D.
4.6 Gravidita a laktácia
ADROVANCE je určený len pre postmenopauzálne ženy, preto sa nemá užívať počas tehotenstva alebo u dojčiacich žien.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití prípravku ADROVANCE u gravidných žien. Štúdie s alendronátom na zvieratách nepoukazujú na priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj alebo postnatálny vývoj. Alendronát podávaný potkanom počas gravidity vyvolal dystokiu spojenú s hypokalciémiou (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s vysokými dávkami vitamínu D preukázali hyperkalciémiu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa alendronát vylučuje do materského mlieka u ľudí. Cholekalciferol a niektoré jeho aktívne metabolity prechádzajú do materského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
O ovplyvnení schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa neuskutočnili žiadne štúdie.
Nie sú však žiadne informácie, ktoré by poukazovali na to, že ADROVANCE ovplyvňuje schopnosť
pacientky viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas klinických štúdií a/alebo postmarketingového užívania alendronátu boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.
Pre ADROVANCE neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie.
[Časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000 zahŕňajúce jednotlivé hlásenia)]
Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce urtikáriu a angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy:
Zriedkavé: symptomatická hypokalciémia, často v súvislosti s predisponujúcimi stavmi. (pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy
Ochorenia oka:
Zriedkavé: uveitída, skleritída, episkleritída
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, hnačka, plynatosť, vred pažeráka*, dysfágia*, distenzia brucha, regurgitácia kyseliny
Menej časté: nauzea, vracanie, gastritída, ezofagitída*, erózie pažeráka*, meléna
Zriedkavé: striktúra ezofágu*, orofaryngeálna ulcerácia*, PVK (perforácia, vredy, krvácanie) hornej časti gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.4)
*Pozri časti 4.2 a 4.4
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: vyrážka, pruritus, erytém
Zriedkavé: vyrážka s fotosenzitivitou
Veľmi zriedkavé a jednotlivé prípady:
jednotlivé prípady ťažkých kožných reakcií vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna (kostná, svalová alebo kĺbová) bolesť
Zriedkavé: ťažká muskuloskeletálna (kostná, svalová alebo kĺbová) bolesť (pozri
časť 4.4)
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Zriedkavé: prechodné symptómy ako pri akútnej fáze odpovede (myalgia, nevoľnosť a zriedkavo horúčka), typicky súvisiace so zahájením liečby.
Počas skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce reakcie (frekvencia neznáma):
Poruchy nervového systému: závrat
Ochorenia ucha a labyrintu: vertigo
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina hlásení sa týka onkologických pacientov, ale takéto prípady boli hlásené aj u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je spravidla spojená s extrakciou zubov a/alebo
lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza karcinómu, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4); opuch kĺbov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
asténia, periférny edém
Laboratórne nálezy
V klinických štúdiách boli pozorované asymptomatické, mierne a prechodné poklesy sérového kalcia a fosfátu približne u 18 %, resp. 10 % pacientok užívajúcich alendronát 10 mg/deň oproti približne
12 %, resp. 3 % pacientok užívajúcich placebo. Incidencia poklesu sérového kalcia na < 8,0 mg/dl
(2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) boli však v oboch liečebných skupinách podobné.
4.9 Predávkovanie
Alendronát
V dôsledku perorálneho predávkovania môže vzniknúť hypokalciémia, hypofosfatémia a nežiaduce reakcie hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočná nevoľnosť, pálenie záhy, ezofagitída,
gastritída alebo vred.
Špecifické informácie o liečbe predávkovania alendronátom nie sú k dispozícii. V prípade predávkovania prípravkom ADROVANCE treba na vyviazanie alendronátu podať mlieko alebo antacidá. Kvôli riziku dráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacientka má zostať úplne vzpriamená.
Cholekalciferol
Toxicita vitamínu D nebola počas chronickej liečby u celkovo zdravých dospelých pri dávke menšej než 10 000 IU/deň preukázaná. V klinickej štúdii so zdravými dospelými nebola denná dávka
4 000 IU vitamínu D3 podávaná až do piatich mesiacov spojená s hyperkalciúriou alebo hyperkalciémiou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Zatiaľ nebola pridelená
ATC kód: Zatiaľ nebol pridelený
ADROVANCE je kombinovaná tableta obsahujúca dve liečivá, trihydrát nátriumalendronátu a cholekalciferol (vitamín D3).
Alendronát
Alendronát sodný je bisfosfonát, ktorý inhibuje osteoklastickú resorpciu kosti bez priameho účinku na tvorbu kosti. Predklinické štúdie preukázali prednostnú lokalizáciu alendronátu do miest aktívnej
resorpcie. Aktivita osteoklastov je inhibovaná, ale zhlukovanie a väzba osteoklastov nie sú
ovplyvnené. Kosť, ktorá sa tvorí počas liečby alendronátom má normálnu kvalitu.
Cholekalciferol (vitamín D3)
Vitamín D3 sa tvorí v koži konverziou 7-dehydrocholesterolu na vitamín D3 ultrafialovým svetlom. Pri
absencii dostatočnej expozície slnečnému žiareniu je vitamín D3 esenciálna dietetická živina.
Vitamín D3 je konvertovaný v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a uchovávaný, pokiaľ nie je potrebný.
Konverzia na aktívny kalcium-mobilizujúci hormón 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol) v obličke je
pevne regulovaná. Hlavným účinkom 1,25-dihydroxyvitamínu D3 je zvyšovanie intestinálnej
absorpcie kalcia aj fosfátu, ako aj regulácia kalcia v sére, renálna exkrécia kalcia a fosfátu, tvorba kosti
a resorpcia kosti.
Vitamín D3 je potrebný pre normálnu tvorbu kosti. Insuficiencia vitamínu D vzniká pri nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu aj nedostatočnom príjme v potrave. Insuficiencia je spojená s negatívnou bilanciou kalcia, úbytkom kostnej hmoty a zvýšeným rizikom zlomeniny kosti. V ťažkých prípadoch vedie deficiencia k sekundárnemu hyperparatyreoidizmu, hypofosfatémii, proximálnej svalovej
slabosti a osteomalácii, ďalšiemu zvyšovaniu rizika pádov a fraktúr u osteoporotických jedincov.
Osteoporóza je definovaná ako denzita kostného minerálu (BMD) chrbtice alebo bedrovej oblasti
2,5 štandardných odchýlok (SD) pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie alebo ako predchádzajúca zlomenina v dôsledku krehkosti kosti bez ohľadu na BMD.
Štúdia ADROVANCE
Účinok prípravku ADROVANCE na stav vitamínu D bol preukázaný v 15-týždňovej, multinárodnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 682 postmenopauzálnych žien s osteoporózou (východisková hodnota
25-hydroxyvitamínu D v sére: priemerná hodnota 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozpätie 22,5-225 nmol/l
[9-90 ng/ml]). Pacientky dostávali ADROVANCE (alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) (n=350) alebo FOSAMAX (alendronát) 70 mg (n=332) jedenkrát týždenne; ďalšie suplementy vitamínu D boli zakázané. Po 15 týždňoch liečby bola priemerná sérová hladina 25-hydroxyvitamínu D signifikantne vyššia (26 %) v skupine s prípravkom ADROVANCE (56 nmol/l [23 ng/ml]) ako v skupine
so samotným alendronátom (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). V 15. týždni bolo percento pacientok
s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml ]) signifikantne znížené o 62,5 % pri prípravku ADROVANCE oproti samotnému alendronátu (12 % oproti 32 %). Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) bolo signifikantne znížené o 92 % s prípravkom ADROVANCE oproti samotnému alendronátu (1 % oproti 13 %). V 15. týždni tejto štúdie vzrástla priemerná hladina 25-hydroxyvitamínu D u pacientok
s východiskovým nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až
< 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) v skupine s prípravkom ADROVANCE (n=75) a klesla z východiskových 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) v skupine so samotným alendronátom (n=70). Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely
v priemerných hodnotách sérového kalcia, fosfátu alebo 24-hodinového kalcia v moči.
Štúdie s alendronátom
Terapeutická ekvivalencia alendronátu 70 mg jedenkrát týždenne (n=519) a alendronátu 10 mg denne
(n=370) bola preukázaná v jednoročnej multicentrickej štúdii postmenopauzálnych žien
s osteoporózou. Priemerné zvýšenie BMD lumbálnej chrbtice oproti východiskovej hodnote bolo po prvom roku 5,1 % (95 % IS: 4,8, 5,4 %) v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne a 5,4 % (95 % IS: 5,0, 5,8 %) v skupine užívajúcej 10 mg denne. Priemerné zvýšenie BMD v krčku femuru a celej bedrovej oblasti v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne bolo 2,3 % a 2,9 % a v skupine, ktorá užívala 10 mg denne 2,9 % a 3,1 %. Tieto dve liečebné skupiny boli podobné aj z hľadiska zvýšenia BMD na iných miestach skeletu.
Účinky alendronátu na kostnú hmotu a incidenciu fraktúr u postmenopauzálnych žien boli skúmané v dvoch prvotných štúdiách účinnosti s identickým usporiadaním (n=994), ako aj v štúdii „Fracture Intervention Trial“ (FIT: n=6 459).'
V prvotných štúdiách účinnosti s alendronátom 10 mg/denne v porovnaní s placebom bolo priemerné zvýšenie BMD po troch rokoch 8,8 % v chrbtici, 5,9 % v krčku femuru a 7,8 % v trochantri. Signifikantne sa zvýšila aj celková telesná BMD. Podiel pacientok liečených alendronátom, u ktorých došlo k jednej alebo viacerým zlomeninám stavcov bol o 48 % nižší v porovnaní s pacientkami liečenými placebom (alendronát 3,2 % oproti placebu 6,2 %). V dvojročnom predĺžení týchto štúdií pokračovalo zvyšovanie BMD v chrbtici a trochantri a BMD krčka femuru a celého tela bola ustálená.
Štúdia FIT pozostávala z dvoch placebom kontrolovaných štúdií s alendronátom užívaným denne
(5 mg denne počas dvoch rokov a 10 mg denne počas jedného alebo dvoch ďalších rokov):
• FIT 1: Trojročná štúdia s 2 027 pacientkami, ktoré mali pri zaradení aspoň jednu vertebrálnu
(kompresívnu) fraktúru. V tejto štúdii alendronát užívaný denne znížil incidenciu ≥1 novej
štatisticky významné zníženie incidencie fraktúr proximálneho femuru (1,1 % oproti 2,2 %, zníženie o 51 %).
• FIT 2: Štvorročná štúdia so 4 432 pacientkami s nízkou kostnou hmotou, ale bez vertebrálnej fraktúry pri zaradení. V tejto štúdii bol pozorovaný signifikantný rozdiel v analýze podskupiny žien s osteoporózou (37 % celkovej populácie, ktoré zodpovedá hore uvedenej definícii osteoporózy) v incidencii fraktúr proximálneho femuru (alendronát 1,0 % oproti placebu 2,2 %, zníženie o 56 %) a v incidencii ≥1 vertebrálnej fraktúry (2,9 % oproti 5,8 %, zníženie o 50 %).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Alendronát
Absorpcia
Pri porovnaní s intravenóznou referenčnou dávkou bola priemerná perorálna biologická dostupnosť alendronátu u žien 0,64 % pre dávky v rozsahu od 5 do 70 mg podaných po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred štandardizovanými raňajkami. Biologická dostupnosť bola znížená podobne na odhadnutých 0,46 % a 0,39 %, keď bol alendronát podaný jednu hodinu alebo polhodiny pred štandardizovanými raňajkami. V štúdiách osteoporózy bol alendronát účinný, keď sa podával
najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom alebo nápojom.
Alendronátová zložka v kombinovanej tablete ADROVANCE je bioekvivalentná s alendronátom
70-mg tablety.
Biologická dostupnosť bola zanedbateľná, ak bol alendronát podaný so štandardizovanými raňajkami alebo do dvoch hodín po nich. Súčasné podanie alendronátu s kávou alebo pomarančovým džúsom znížilo biologickú dostupnosť približne o 60 %.
U zdravých osôb perorálny prednizón (20 mg trikrát denne počas piatich dní) nevyvolal klinicky významnú zmenu v perorálnej biologickej dostupnosti alendronátu (priemerné zvýšenie v rozmedzí od
20 % do 44 %).
Distribúcia
Štúdie na potkanoch ukazujú, že alendronát sa po intravenóznom podaní 1 mg/kg prechodne distribuuje do mäkkých tkanív, ale potom sa rýchlo redistribuuje do kostí alebo sa vylúči močom.
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave, s výnimkou kostí, je u ľudí najmenej 28 litrov.
Koncentrácie alendronátu v plazme po terapeutických perorálnych dávkach sú príliš nízke na analytickú detekciu (<5 ng/ml). Väzba na bielkoviny v ľudskej plazme je približne 78 %.
Biotransformácia
Nie sú dôkazy o tom, že alendronát sa u zvierat a ľudí metabolizuje.
Eliminácia
Po jednorazovej intravenóznej dávke [14C]alendronátu sa počas 72 hodín vylúčilo do moču približne 50 % rádioaktivity a len malá alebo žiadna rádioaktivita bola zistená v stolici. Po jednorazovej intravenóznej dávke 10 mg bol renálny klírens alendronátu 71 ml/min a systémový
klírens neprekročil 200 ml/min. Plazmatické koncentrácie sa počas šiestich hodín po intravenóznom
podaní znížili o viac než 95 %. Terminálny polčas u ľudí sa odhaduje na viac ako desať rokov, vzhľadom na uvoľňovanie alendronátu zo skeletu. Alendronát sa nevylučuje cez transportné systémy kyselín alebo zásad v obličkách potkanov a preto sa nepredpokladá, že by interferoval s exkréciou iných liekov týmito systémami u ľudí.
Cholekalciferol
Absorpcia
U zdravých dospelých jedincov (mužov a žien) bola po podaní prípravku ADROVANCE po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou sérových
koncentrácií (AUC0-120 hod) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3)
296,4 ng•hod/ml. Priemerná maximálna sérová koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 bola 5,9 ng/ml
a stredný čas maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 12 hodín. Biologická dostupnosť 2 800 IU
vitamínu D3 v prípravku ADROVANCE je podobná ako u 2 800 IU vitamínu D3 podávaného
samostatne.
Distribúcia
Po vstrebaní sa vitamín D3 dostáva do krvi ako súčasť chylomikrónov. Vitamín D3 je rýchlo distribuovaný hlavne do pečene, kde sa metabolizuje na 25-hydroxyvitamín D3 – hlavnú formu,
v ktorej sa ukladá. Menšie množstvá sú distribuované do tukového a svalového tkaniva a uložené v týchto miestach ako vitamín D3 na neskoršie uvoľnenie do cirkulácie. Cirkulujúci vitamín D3 je viazaný na väzobný proteín vitamínu D.
Biotransformácia
Vitamín D3 je rýchlo metabolizovaný hydroxyláciou v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a následne metabolizovaný v obličkách na 1,25-dihydroxyvitamín D3, ktorý predstavuje biologicky aktívnu formu. Ďalšia hydroxylácia nastáva pred elimináciou. Malé percento vitamínu D3 sa pred elimináciou glukuroniduje.
Eliminácia
Keď bol rádioaktívny vitamín D3 podaný zdravým osobám, priemerná exkrécia rádioaktivity močom po 48 hodinách bola 2,4 % a priemerná exkrécia rádioaktivity v stolici po 4 dňoch bola 4,9 %. Vylúčená rádioaktivita bola v oboch prípadoch skoro výlučne vo forme metabolitov materskej látky. Priemerný polčas vitamínu D3 v sére po perorálnej dávke prípravku ADROVANCE je približne
24 hodín.
Charakteristiky u pacientov
Predklinické štúdie ukazujú, že alendronát, ktorý sa neuloží v kosti, sa rýchlo vylúči v moči. U zvierat sa po opakovanom podávaní kumulatívnych intravenóznych dávok až do 35 mg/kg nenašiel dôkaz
saturácie vychytávania v kostnom tkanive. Hoci nie sú k dispozícii žiadne klinické informácie, je
pravdebodobné, že tak ako u zvierat, bude eliminácia alendronátu obličkami znížená u pacientok
s poruchou funkcie obličiek. Preto možno u pacientok s poruchou funkcie obličiek očakávať o niečo väčšiu kumuláciu alendronátu v kostiach (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie s kombináciou alendronátu a cholekalciferolu neboli vykonané.
Alendronát
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie na
potkanoch ukázali, že liečba alendronátom počas gravidity bola spojená s dystokiou u samíc počas pôrodu, ktorá súvisela s hypokalciémiou. V štúdiách na potkanoch, ktorým boli podané vysoké dávky sa zistila zvýšená incidencia neúplnej osifikácie plodu. Relevantnosť pre ľudí nie je známa.
Cholekalciferol
V dávkach oveľa vyšších ako je terapeutické rozpätie pre ľudí bola v štúdiách na zvieratách pozorovaná reprodukčná toxicita.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodá laktóza
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Želatína
Sodná soľ kroskarmelózy
Sacharóza
Koloidný oxid kremičitý Magnéziumstearát (E572) Butylhydroxytoluén (E321) Modifikovaný (kukuričný) škrob Kremičitan sodnohlinitý (E554)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Papierové puzdro so zapečatenými hliník/hliníkovými blistrami, v škatuliach obsahujúcich 2, 4, 6 (3
papierové puzdrá x 2 tablety), 12 (3 papierové puzdrá x 4 tablety) alebo 40 (10 papierových puzdier x
4 tablety) tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/000 – 2 tablety EU/0/00/000/000 – 4 tablety EU/0/00/000/000 – 6 tabliet EU/0/00/000/000 – 12 tabliet EU/0/00/000/000 – 40 tabliet
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU