ADASUVE 9,1 MG UPRAVENÝ INHALAČNÝ PRÁŠOK plv inh 5x1x9,1 mg (inh.polykarbonát/nehrdz.oceľ-jedna dávka)

I ntoxikácia alebo fyzické ochorenie (delírium)


Bezpečnosť a účinnosť lieku ADASUVE nebola hodnotená u pacientov s agitáciou spôsobenou intoxikáciou
alebo fyzickým ochorením (delírium). Liek ADASUVE sa má používať obozretne u pacientov, ktorí sú intoxikovaní alebo majú delírium (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. MožnýúčinokliekuADASUVEnainélieky

Neočakávajú sa žiadne klinicky dôležité farmakokinetické interakcie loxapínu s liekmi, ktoré sú
metabolizované izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP450). Možná inhibícia metabolizmu sprostredkovaného CYP450 loxapínom a jeho metabolitmi (amoxapín, 7-OH-loxapín, 8-OH-loxapín a N-oxid loxapínu) bola skúmaná in vitro pre CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Nebola pozorovaná žiadna významná inhibícia.

Súčasné podávanie benzodiazepínov alebo iných hypnosedatív, či liekov utlmujúcich dýchanie môže súvisieť s nadmernou sedáciou alebo útlmom dýchania, prípadne zlyhaním dýchania. Ak sa okrem loxapínu považuje za nevyhnutnú aj liečba benzodiazepínom, u pacientov sa má sledovať nadmerná sedácia
a ortostatická hypotenzia.

Pri kombinácii loxapínu s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú prah pre záchvaty, napr. fenotiazíny alebo butyrofenóny, klozapín, tricyklické zlúčeniny alebo inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), tramadol, meflochín (pozri časť 4.4), sa odporúča opatrnosť.

Štúdie in vitro naznačili, že loxapín nebol substrátom pre P-glykoproteín (P-gp), inhibuje však P-gp. Neočakáva sa však, že terapeutické koncentrácie budú klinicky významným spôsobom inhibovať prenos iných liekov sprostredkovaný P-gp.

Vzhľadom na primárne účinky loxapínu na CNS sa má liek ADASUVE používať obozretne v kombinácii s alkoholom alebo inými centrálne pôsobiacimi liekmi, napr. anxiolytikami, väčšinou antipsychotík, hypnotík, opiátov atď. Použitie loxapínu u pacientov s intoxikáciou alkoholom alebo liekmi (či už liekmi viazanými na lekársky predpis alebo zakázanými látkami) nebolo hodnotené. Loxapín môže spôsobiť závažný útlm dýchania v kombinácii s inými liekmi tlmiacimi CNS (pozri časť 4.4).

Možný účinok iných liekovnaliekADASUVE

Loxapín je substrátom pre monooxygenázy obsahujúce flavín (FMO) a niekoľko izoenzýmov CYP450 (pozri
časť 5.2). Riziko metabolických interakcií spôsobených účinkami na jednotlivé izoformy je preto obmedzené. U pacientov, ktorí súčasne dostávajú liečbu inými liekmi, ktoré sú buď inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov, najmä ak je známe, že lieky podávané súčasne inhibujú alebo indukujú niekoľko enzýmov zapojených do metabolizmu loxapínu, je potrebná opatrnosť. Tieto lieky môžu neprimeraným spôsobom ovplyvniť účinnosť a bezpečnosť lieku ADASUVE. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu, enoxacínu, propranololu a refekoxibu).

Adrenalín

Súčasné podávanie loxapínu a adrenalínu môže spôsobiť zhoršenie hypotenzie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U novorodencov opakovane vystaveným antipsychotikám počas tretieho trimestra gravidity existuje riziko nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových symptómov a symptómov z vysadenia, ktoré môžu kolísať vzhľadom na ich závažnosť a trvanie po podávaní. Hlásila sa agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, ospanlivosť, respiračná nedostatočnosť a porucha dojčenia. Následne je potrebné zvážiť sledovanie novorodencov. Liek ADASUVE sa má podávať počas gravidity len ak potenciálny prínos liečby prevyšuje možné riziko pre plod.

Laktácia

Rozsah vylučovania loxapínu ani jeho metabolitov do ľudského mlieka nie je známy. Zistil sa však prenos
loxapínov a jeho metabolitov do mlieka laktujúcich psov. Pacientky majú byť poučené o tom, že 48 hodín po prijatí loxapínu nesmú dojčiť a majú vyhodiť mlieko vyprodukované v tomto čase.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje o účinku loxapínu na fertilitu u ľudí. Je známe, že dlhodobá
liečba antipsychotikami u ľudí môže viesť k strate libida a amenoree. U samíc potkanov boli pozorované účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku loxapínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Z dôvodu možnej sedácie/ospanlivosti, únavy alebo závratu nemajú pacienti obsluhovať nebezpečné stroje vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí tým, že loxapín na nich nemá nepriaznivý účinok (pozri časť 4.8). Liek ADASUVE má výrazný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostnéhoprofilu


Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií sa zakladá na dvoch krátkodobých (24-
hodinových) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 a jednom krátkodobom (24- hodinovom) placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 2A, do ktorých bolo zaradených 524
pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou (vrátane 27 pacientov so schizoafektívnou poruchou) alebo bipolárnou poruchou, liečených liekom ADASUVE 4,5 mg (265 pacientov) alebo liekom ADASUVE
9,1 mg (259 pacientov).

V štúdiách s agitovanými pacientmi bol hlásený bronchospazmus ako menej častá ale závažná nežiaduca reakcia, zatiaľ čo u pacientov s aktívnym ochorením dýchacích ciest bol bronchospazmus hlásený ako častá reakcia, ktorá si tiež často vyžadovala liečbu krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami počas liečby liekom ADASUVE boli dysgeúzia, sedácia/ospanlivosť a závrat (závrat sa vyskytoval častejšie po liečbe placebom ako loxapínom).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií


Uvedené nežiaduce reakcie uvedené sú rozdelené do kategórií na základe tejto konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie

Kl a sifikácia do tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA

P oruchy nervového systému Veľmi časté: sedácia/ospanlivosť Časté: závrat Menej časté: dystónia, dyskinéza, kruhové pohyby očí, tremor, akatízia/nepokoj

P oruchy ciev Menej časté: hypotenzia

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: podráždenie hrdla Menej časté: bronchospazmus (vrátane dýchavičnosti)

P oruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: dysgeúzia Časté: sucho v ústach

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: únava

Popis vy braných nežiaducich reakcií


Bronchospazmus

V krátkodobých (24-hodinových) placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou bez aktívneho ochorenia dýchacích ciest, bronchospazmus
(v ktorých bolo hlásené pískanie, dýchavičnosť alebo kašeľ) bol menej častý u pacientov liečených liekom ADASUVE. V prípade placebom kontrolovaných klinických skúšaní u jedincov s miernou až stredne ťažkou perzistujúcou astmou alebo stredne ťažkým až závažným CHOCHP boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s bronchospazmom. Väčšina týchto udalostí, ktoré sa vyskytli do 25 minút po podaní
dávky, boli mierneho až stredne ťažkého charakteru a zmiernili sa po použití inhalovaného bronchodilatátora.

Nežiaduce reakcie pozorované pri chronickom perorálnom používaní loxapínu

Medzi nežiaduce reakcie hlásené pri dlhodobom perorálnom podávaní loxapínu patrili sedácia a ospalosť; extrapyramídové symptómy (napr. tremor, akatízia, stuhnutosť a dystónia); kardiovaskulárne účinky (napr. tachykardia, hypotenzia, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, točenie hlavy a synkopa) a anticholinergné účinky (napr. suché oči, neostré videnie a retencia moču).

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania liekom ADASUVE.

V prípade náhodného predávkovania budú príznaky a symptómy závisieť od množstva užitých jednotiek
a tolerancie jednotlivých pacientov. Z farmakologických účinkov loxapínu možno očakávať, že sa klinické nálezy budú kolísať od mierneho útlmu CNS a kardiovaskulárneho systému až po hlbokú hypotenziu, útlm dýchania a bezvedomie (pozri časť 4.4). Treba pamätať na možnosť výskytu extrapyramídových príznakov a/alebo záchvatov kŕčov. Bolo hlásené aj zlyhanie obličiek po perorálnom predávkovaní loxapínom.

Liečba predávkovania je v podstate symptomatická a podporná. Ako odpoveď na podanie noradrenalínu alebo fenylefrínu možno očakávať závažnú hypotenziu. Adrenalín sa nemá podávať, pretože jeho použitie u pacientov s čiastočným adrenergným blokovaním môžu ešte výraznejšie znížiť tlak krvi (pozri časti 4.4
a 4.5). Závažné extrapyramídové reakcie sa majú liečiť antiparkinsonikom anticholinergného typu alebo
difenhydramíniumchloridom a je potrebné podľa popisu začať s antikonvulzívnou liečbou. Medzi ďalšie opatrenia patrí kyslík a intravenózne tekutiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antipsychotiká, ATC kód: N05AH01

Predpokladá sa, že účinnosť loxapínu bude sprostredkovaná antagonizmom dopamínových D2
a sérotonínových 5-HT2A receptorov s vysokou afinitou. Loxapín sa viaže na noradrenergné, histaminergné a cholinergné receptory a jeho vzájomné pôsobenie s týmito systémami môže ovplyvniť širokú škálu jeho farmakologických účinkov.

U viacerých druhov zvierat boli pozorované zmeny v hladine excitácie subkortikálnych inhibičných oblastí, ktoré súviseli s upokojujúcimi účinkami a potláčaním agresívneho správania.

Klinická účinnosť

Do dvoch štúdií fázy 3 boli zaradení pacienti, ktorí mali akútny nepokoj aspoň stredne závažného stupňa
v podškále pre agitáciu (PEC) (skóre 14 až vyššie škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)) (slabá kontrola impulzívneho správania, napätie, nepriateľské správania, nespolupracovanie a agitácia). Na zaradenie do štúdie 004-301 bola potrebná diagnóza schizofrénie. Na zaradenie do štúdie 004-302 bola potrebná diagnóza bipolárnej poruchy (aktuálna manická
alebo zmiešaná epizóda). Pacienti mali výrazné dlhodobé psychiatrické ochorenie (Diagnostická a štatistická príručka duševných ochorení (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 4. vydanie (DSM-
IV)) na základe rokov od diagnózy a predchádzajúcej hospitalizácie. Pacienti boli randomizovaní na liečbu
placebom, liekom ADASUVE 4,5 mg a ADASUVE 9,1 mg.

Priemerný vek randomizovaných pacientov bol 43,1 roka v štúdii 004-301 a 40,8 roka v štúdii 004-302: mladí dospelí (18 – 25 rokov) boli zriedkavo zastúpení (7,3 %) v obidvoch skúšaniach. V skúšaní schizofrénie boli málo zastúpené ženy (26,5 %) a v štúdii 004-302 tvorili približne polovicu pacientov muži (49,7 %). Približne 35 % pacientov so schizofréniou užívalo v čase podávania lieku súčasne antipsychotiká, pričom približne 13 % pacientov s bipolárnou poruchou užívalo tieto lieky. Väčšina pacientov v obidvoch
štúdiách fázy 3 boli fajčiari, pričom približne 82 % pacientov so schizofréniou a 74 % pacientov s bipolárnou
poruchou v súčasnosti fajčilo.

Ak agitácia dostatočne neustúpila, po prvej dávke sa minimálne po 2 hodinách podala druhá dávka. V prípade potreby sa podala tretia dávka minimálne 4 hodiny po 2. dávke. Ak to bolo potrebné zo zdravotného hľadiska, podal sa záchranný liek (intramuskulárny lorazepam). Primárnym cieľovým ukazovateľom bola absolútna zmena skóre PEC od začiatku do 2 hodín po podaní 1. dávky v prípade oboch dávok lieku ADASUVE v porovnaní s placebom. Medzi ďalšie cieľové ukazovatele patria reagujúci pacienti podľa PEC a skóre škály CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) 2 hodiny po podaní 1. dávky
a celkový počet pacientov na skupinu, ktorým boli podávané dávky č. 1, 2 alebo 3 skúšaného lieku so
záchranným liekom alebo bez neho. Za reagujúcich pacientov sa považovali pacienti, ktorých celkové skóre PEC sa znížilo o ≥ 40 % od začiatku alebo pacienti, ktorých skóre škály CGI-I bolo 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie).

Znížená agitácia bola viditeľná 10 minút po 1. dávke, prvom hodnotení, a vo všetkých nasledujúcich hodnoteniach počas 24 hodín hodnoteného obdobia pre dávky 4,5 mg a 9,1 mg u pacientov so schizofréniou a bipolárnou poruchou.

Vyšetrenie podskupín pacientov (vek, rasa a pohlavie) neposkytlo žiadne iné odpovede na základe rozdelenia do týchto podskupín.

Hlavné výsledky sa nachádzajú v tejto tabuľke.

Hl a vné výsledky z pivotných štúdií účinnosti: porovnanie medzi liekom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg a placebom

	Pa cienti štúdie	004 - 301 Schizofrénia			004 - 302 B ipolárna porucha
	L iečba č.	P B O 115	4, 5 mg 116	9, 1 mg 112	P B O 105	4, 5 mg 104	9, 1 mg 105
Z mena P EC	Začiatok	17,4	17,8	17,6	17,7	17,4	17,3
	Zmena po 2 hodinách po dávke	-5,5	-8,1+	-8,6*	-4,9	-8,1*	-9,0*
	SD	4,9	5,2	4,4	4,8	4,9	4,7
Pa cienti reagujúci podľa PEC	30 minút po dávke	27,8 %	46,6 %	57,1 %	23,8 %	59,6 %	61,9 %
	2 hodiny po dávke	38,3 %	62,9 %	69,6 %	27,6 %	62,5 %	73,3 %
Pa cienti reagujúci podľa CGI-I	% pacientov reagujúcich podľa CGI-I	35,7 %	57,4 %	67,0 %	27,6 %	66,3 %	74,3 %
Po čet potrebných dávok	Jedna	46,1 %	54,4 %	60,9 %	26,7 %	41,3 %	61,5 %
	Dve	29,6 %	30,7 %	26,4 %	41,0 %	44,2 %	26,0 %
	Tri	8,7 %	8,8 %	7,3 %	11,4 %	5,8 %	3,8 %
	Záchranná	15,6 %	6,1 %	5,4 %	21,0 %	8,6 %	8,6 %

*= p < 0,0001 += p < 0,01
Pacienti reagujúci podľa PEC = zmena > 40 % od PEC na začiatku;
Pacienti reagujúci podľa CGI-I = skóre 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie) PBO = placebo SD = štandardná odchýlka



V podpornej štúdii fázy 2 s jedinou dávkou, do ktorej bolo zaradených celkovo 129 pacientov so schizofréniou a schizoafektívnou poruchou bola zmena PEC po 2 hodinách –0,5 v prípade placeba, –6,7
v prípade lieku ADASUVE 4,5 mg a –8,6 (p < 0,001) v prípade lieku ADASUVE 9,1 mg. Záchranný liek sa
v závislosti od týchto prípadov podával 32,6 %, 11,1 % a 14,6 % pacientov.

Deti a dospievajúci


Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek ADASUVE vo
všetkých podskupinách pacientov od narodenia do veku 12 rokov na liečbu schizofrénie a podskupine od narodenia do veku 10 rokov na liečbu bipolárnej poruchy (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek ADASUVE vo všetkých podskupinách pacientov od 12 do 18 rokov na liečbu schizofrénie a podskupine od 10 do 18 rokov v prípade bipolárnej poruchy (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia


Podávanie lieku ADASUVE viedlo k rýchlemu vstrebávaniu loxapínu s mediánom času dosiahnutia
maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax ) do 2 minút. Expozícia loxapínu v prvých 2 hodinách po podaní (AUC0-2h , miera včasnej expozície, ktorá zodpovedá nástupu liečebného účinku) bola 25,6 ng x h/ml pre dávku 4,5 mg a 66,7 ng x h/ml pre dávku 9,1 mg u zdravých subjektov.

Farmakokinetické parametre loxapínu boli určené u jedincov, ktorým je podávaný stabilný režim liečby chronických stavov antipsychotikami, po opakovanom podávaní celkovo 3 dávok lieku ADASUVE (4,5 mg alebo 9,1 mg) každé 4 hodiny. Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli podobné po prvej aj tretej dávke lieku ADASUVE, čo naznačuje minimálnu akumuláciu počas 4-hodinového intervalu dávkovania.

Distribúcia


Loxapín sa z plazmy odbúrava rýchlo a distribuuje sa do tkanív. Štúdie na zvieratách po perorálnom podaní
lieku naznačili počiatočnú prednostnú distribúciu do pľúc, mozgu, sleziny, srdca a obličiek. Loxapín sa na
96,6 % viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Biotransformácia


Loxapín sa výrazne metabolizuje v pečeni, pričom vytvára viaceré metabolity. Medzi hlavné metabolické
dráhy patrí hydroxylácia, pri ktorej vzniká 8-OH-loxapín a 7-OH-loxapín, N-oxidácia, pri ktorej vzniká N- oxid loxapínu, a demetylácia, pri ktorej vzniká amoxapín. V prípade lieku ADASUVE bolo poradie metabolitov pozorovaných u ľudí (na základe systematickej expozície) 8-OH-loxapín >> N-oxid loxapínu >
7-OH-loxapín > amoxapín, pričom úroveň 8-OH-loxapínu v plazme bola podobná ako v prípade hlavnej
zložky. 8-OH-loxapín nemá farmakologický účinok na receptor D2, zatiaľ čo vedľajší metabolit, 7-OH- loxapín, sa na receptory D2 viaže s vysokou afinitou.

Loxapín je substrát pre niekoľko izoenzýmov CYP450. Štúdie in vitro preukázali, že 7-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP 3A4 a 2D6, 8-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP1A2, amoxapín hlavne izoenzýmom CYP3A4, 2C19, a 2C8 a N-oxid loxapínu izoenzýmami FMO.

Eliminácia

K vylučovaniu loxapínu dochádza najmä v prvých 24 hodinách. Metabolity sa vylučujú v moči formou
konjugátov a v nekonjugovanej forme stolicou. Terminálny polčas eliminácie (T½) kolíše od 6 do 8 hodín.

Linearita/nelinearita


Priemerné koncentrácie loxapínu v plazme po podaní lieku ADASUVE boli lineárne v rámci celej škály
klinického dávkovania. AUC0-2h , AUCinf , a Cmax sa zvýšili v závislosti od dávky.

Farmakokinetika u osobitnýchskupínpacientov


Fajčiari

Analýza farmakokinetiky podľa skupín, v ktorej sa porovnávali expozície u fajčiarov s expozíciami u nefajčiarov naznačili, že fajčenie, ktoré indukovalo izoenzým CYP1A2, malo minimálny vplyv na expozíciu voči lieku ADASUVE. Na základe stavu fajčenia sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.

U fajčiarok bola expozícia (AUCinf ) voči lieku ADASUVE a jeho aktívnemu metabolitu 7-OH-loxapínu nižšia, ako u nefajčiarok (pomer 7-OH-loxapínu a loxapínu 84 % voči 109 %), čo je pravdepodobne spôsobené zvýšením klírensu loxapínu u fajčiarov.

D emografické údaje

V expozícii a dispozícii loxapínu po podaní lieku ADASUVE v závislosti od veku, pohlavia, rasy, váhy alebo indexu telesnej hmotnosti (BMI) neboli žiadne významné rozdiely.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje týkajúce sa bezpečnosti získané na základe bežných farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, s výnimkou zmien v reprodukčných tkanivách súvisiacich
s rozšírenou farmakológiou loxapínu, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Podobné zmeny, napr. gynekomastia, boli známe u ľudí, ale len po dlhodobom podávaní liekov spôsobujúcich hyperprolaktinémiu.

Samice potkanov sa nepárili z dôvodu pretrvávajúceho diestru po perorálnej liečbe loxapínom. Štúdie vývoja embrya alebo plodu a perinatálne štúdie poukázali na spomalenie vývoja (nižšia hmotnosť, spomalená osifikácia, hydronfróza, hydroureter a rozšírená renálna panvička s redukovanými alebo chýbajúcimi papilami), ako aj zvýšený počet perinatálnych a neonatálnych úmrtí potomstva potkanov liečených od polovice gravidity perorálnymi dávkami nižšími ako odporúčaná dávka lieku ADASUVE pre ľudí na základe mg/m2 (pozri časť 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom vrecku pripravenom na použitie na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek ADASUVE sa dodáva v uzavretom vrecku z hliníkovej fólie z viacerých vrstiev. Liek ADASUVE
4,5 mg sa dodáva v škatuliach s 5 jednotkami.

Biely inhalátor (puzdro) je lisovaný z polykarbonátu určeného na lekárske účely.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alexza UK, Limited
10 Station Road

Henley-on-Thames, Oxfordshire
RG91AY Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/823/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

ADASUVE 9,1 mg upravený inhalačný prášok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý inhalátor obsahuje jednu dávku 10 mg loxapínu a pri inhalovaní uvoľní 9,1 mg loxapínu.



3. LIEKOVÁ FORMA

Upravený inhalačný prášok (inhalačný prášok).

Biela pomôcka s náustkom na jednej strane a vyčnievajúcim štítkom na vytiahnutie na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek ADASUVE je indikovaný na rýchlu kontrolu mierneho až stredne závažného nepokoja u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Pacienti majú dostávať pravidelnú liečbu okamžite po kontrole symptómov akútneho nepokoja.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liek ADASUVE sa má podávať lenv nemocničných zariadeniach pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka.

Na liečbu možných závažných respiračných vedľajších účinkov (bronchospazmus) má byť k dispozícii liečba krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom.

Dávkovanie


Odporúčaná úvodná dávka lieku ADASUVE je 9,1 mg. Druhá dávka sa môže v prípade potreby podať po
2 hodinách. Nemajú sa podávať viac ako dve dávky.

Ak pacient predtým netoleroval dávku 9,1 mg alebo ak lekár rozhodne, že je vhodnejšia nižšia dávka, možno podať dávku 4,5 mg.

Pacient sa má sledovať počas prvej hodiny po každej dávke, či sa u neho nevyskytnú príznaky a symptómy bronchospazmu.



Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť lieku ADASUVE u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.


Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene

Liek ADASUVE sa neskúmal u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

D eti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť lieku ADASUVE u detí (mladších ako 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Inhalačné použitie. Liek je balený v uzavretom vrecku. Dôležité: Liek má zostať vo vrecku až do jeho
použitia.

V prípade potreby sa liek vyberie z vrecka. Po odstránení vyťahovacieho štítka sa rozsvieti zelené svetlo, ktoré znamená, že liek je pripravený na použitie (poznámka: liek sa musí použiť do 15 minút po vytiahnutí štítku). Na uvoľnenie lieku sa pacient nadýchne pomalým hlbokým nádychom cez náustok. Po dokončení nádychu pacient odstráni náustok z úst a na chvíľu zadrží dych. Vypnutie zeleného svetla znamená, že liek bol uvoľnený. Vonkajšia časť pomôcky sa môže počas používania zahriať. Je to v poriadku.

Úplné pokyny o používaní lieku ADASUVE sa nachádzajú v časti pre zdravotníckych pracovníkov v písomnej informácii pre používateľov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo amoxapín.

Pacienti s akútnymi respiračnými príznakmi či symptómami (napr. pískanie) alebo aktívnym ochorením dýchacích ciest (ako napríklad pacienti s astmou alebo chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Správne používanie inhalátora lieku ADASUVE je dôležité na podanie celej dávky loxapínu. Zdravotnícki pracovníci zabezpečia, aby pacient používal inhalátor správne.

Liek ADASUVE môže mať obmedzenú účinnosť, ak pacienti súčasne užívajú iné lieky, najmä iné antipsychotiká.

Bronchospazmus

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u jedincov s astmou alebo CHOCHP sa veľmi často
pozoroval bronchospazmus. Ak sa vyskytol, zvyčajne bol hlásený do 25 minút po podaní dávky. V dôsledku toho sa majú pacienti užívajúci liek ADASUVE po podaní lieku podľa potreby sledovať. Liek ADASUVE sa
neskúmal u pacientov s inými formami ochorenia pľúc. Ak sa po liečbe liekom ADASUVE vyskytne bronchospazmus, možno ho liečiť krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom,
napr. salbutamolom (pozri časti 4.2 a 4.8). Liek ADASUVE sa nemá opakovane podávať pacientom, u ktorých sa objavili akékoľvek dýchacie príznaky/symptómy (pozri časť 4.3).

Hypoventilácia


Vzhľadom na primárne účinky loxapínu na centrálny nervový systém (CNS) sa má liek ADASUVE
používať opatrne u pacientov so zhoršeným dýchaním, ako napríklad u pacientov s nedostatočnou bdelosťou alebo pacientov s útlmom CNS z dôvodu požitia alkoholu alebo iných centrálne účinkujúcich liekov, napr. anxiolytiká, väčšina antipsychotík, hypnotiká, opiáty atď. (pozri časť 4.5).
Starší pacienti s psychózousúvisiacousdemenciou


Liek ADASUVE sa neskúmal u starších pacientov vrátane pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou.
Klinické skúšania s atypickými aj klasickými antipsychotikami preukázali, že starší pacienti s psychózou

súvisiacou s demenciou, sú viac vystavení riziku smrti v porovnaní s placebom. Liek ADASUVE nie je indikovaný na liečbu pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou.

Extrapyramídové symptómy


Extrapyramídové symptómy (vrátane akútnej dystónie) sú známymi skupinovými účinkami antipsychotík.
Liek ADASUVE sa má používať obozretne u pacientov so známou anamnézou extrapyramídových symptómov.

Tardívna dyskinéza


Ak sa u pacientov liečených loxapínom objavia príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, treba zvážiť
prerušenie liečby. Tieto symptómy sa môžu dočasne zhoršiť či dokonca objaviť po prerušení liečby.

Neuroleptický malígnysyndróm(NMS)


Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmena duševného stavu a príznaky autonómnej
instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšie príznaky môžu zahŕňať zvýšenú hladinu kreatinínfosfokinázy, myoglobinúriu (rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia príznaky a symptómy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických prejavov NMS, liek ADASUVE sa musí vysadiť.

Hypotenzia


V krátkodobých (24-hodinových) placebom kontrolovaných skúšaniach u agitovaných pacientov, ktorým sa
podával liek ADASUVE, bola hlásená mierna hypotenzia. Ak je potrebná liečba vazopresorom, dáva sa prednosť noradrenalínu alebo fenylefrínu. Nemá sa používať adrenalín, pretože stimulácia beta- adrenoreceptora môže zhoršiť hypotenziu v prípade čiastočného blokovania alfa-receptorov indukovaného loxapínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne ochorenia

O použití lieku ADASUVE u pacientov so základným kardiovaskulárnym ochorením nie sú dostupné žiadne
údaje. Liek ADASUVE sa neodporúča používať u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemického ochorenia srdca, zlyhávania srdca alebo poruchy prevodového systému), cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochoreniami, ktoré by boli u pacienta predispozíciou k hypotenzii (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívami).

QT interval


Nezdá sa, že klinicky relevantné predĺženie QT intervalu súvisí s jednou dávkou lieku ADASUVE. Pri
podávaní lieku ADASUVE u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu a pri súčasnom užívaní iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, sa vyžaduje opatrnosť. Nie je známe potenciálne riziko predĺženia QT intervalu po opakovanom podaní alebo interakcii s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT intervaly.

Záchvaty/ kŕče


Loxapín sa má používať obozretne u pacientov s anamnézou kŕčových porúch, pretože znižuje prah pre kŕče.
U pacientov, ktorým bol podávaný perorálny loxapín na úrovni antipsychotickej dávky, boli hlásené záchvaty, ktoré sa môžu vyskytnúť aj u epileptických pacientov dokonca aj pri udržiavaní rutinnej liečby antikonvulzívami (pozri časť 4.5).

Anticholinergnýúčinok

Keďže liek ADASUVE má anticholinergný účinok, má sa používať opatrne u pacientov s glaukómom alebo tendenciou k retencii moču, najmä pri súčasnom podávaní antiparkinsonika anticholinergného typu.

Intoxikácia alebo fyzické ochorenie (delírium)


Bezpečnosť a účinnosť lieku ADASUVE nebola hodnotená u pacientov s agitáciou spôsobenou intoxikáciou
alebo fyzickým ochorením (delírium). Liek ADASUVE sa má používať obozretne u pacientov, ktorí sú intoxikovaní alebo majú delírium (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. MožnýúčinokliekuADASUVEnainélieky

Neočakávajú sa žiadne klinicky dôležité farmakokinetické interakcie loxapínu s liekmi, ktoré sú
metabolizované izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP450). Možná inhibícia metabolizmu sprostredkovaného CYP450 loxapínom a jeho metabolitmi (amoxapín, 7-OH-loxapín, 8-OH-loxapín a N-oxid loxapínu) bola skúmaná in vitro pre CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Nebola pozorovaná žiadna významná inhibícia.

Súčasné podávanie benzodiazepínov alebo iných hypnosedatív, či liekov utlmujúcich dýchanie môže súvisieť s nadmernou sedáciou alebo útlmom dýchania, prípadne zlyhaním dýchania. Ak sa okrem loxapínu považuje za nevyhnutnú aj liečba benzodiazepínom, u pacientov sa má sledovať nadmerná sedácia
a ortostatická hypotenzia.

Pri kombinácii loxapínu s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú prah pre záchvaty, napr. fenotiazíny alebo butyrofenóny, klozapín, tricyklické zlúčeniny alebo inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), tramadol, meflochín (pozri časť 4.4), sa odporúča opatrnosť.

Štúdie in vitro naznačili, že loxapín nebol substrátom pre P-glykoproteín (P-gp), inhibuje však P-gp. Neočakáva sa však, že terapeutické koncentrácie budú klinicky významným spôsobom inhibovať prenos iných liekov sprostredkovaný P-gp.

Vzhľadom na primárne účinky loxapínu na CNS sa má liek ADASUVE používať obozretne v kombinácii s alkoholom alebo inými centrálne pôsobiacimi liekmi, napr. anxiolytikami, väčšinou antipsychotík, hypnotík, opiátov atď. Použitie loxapínu u pacientov s intoxikáciou alkoholom alebo liekmi (či už liekmi viazanými na lekársky predpis alebo zakázanými látkami) nebolo hodnotené. Loxapín môže spôsobiť závažný útlm dýchania v kombinácii s inými liekmi tlmiacimi CNS (pozri časť 4.4).

Možný účinok iných liekovnaliekADASUVE

Loxapín je substrátom pre monooxygenázy obsahujúce flavín (FMO) a niekoľko izoenzýmov CYP450 (pozri
časť 5.2). Riziko metabolických interakcií spôsobených účinkami na jednotlivé izoformy je preto obmedzené. U pacientov, ktorí súčasne dostávajú liečbu inými liekmi, ktoré sú buď inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov, najmä ak je známe, že lieky podávané súčasne inhibujú alebo indukujú niekoľko enzýmov zapojených do metabolizmu loxapínu, je potrebná opatrnosť. Tieto lieky môžu neprimeraným spôsobom ovplyvniť účinnosť a bezpečnosť lieku ADASUVE. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu, enoxacínu, propranololu a refekoxibu).

Adrenalín

Súčasné podávanie loxapínu a adrenalínu môže spôsobiť zhoršenie hypotenzie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

U novorodencov opakovane vystaveným antipsychotikám počas tretieho trimestra gravidity existuje riziko
nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových symptómov a symptómov z vysadenia, ktoré môžu kolísať vzhľadom na ich závažnosť a trvanie po podávaní. Hlásila sa agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, ospanlivosť, respiračná nedostatočnosť a porucha dojčenia. Následne je potrebné zvážiť sledovanie novorodencov. Liek ADASUVE sa má podávať počas gravidity len ak potenciálny prínos liečby prevyšuje možné riziko pre plod.

Laktácia

Rozsah vylučovania loxapínu ani jeho metabolitov do ľudského mlieka nie je známy. Zistil sa však prenos
loxapínov a jeho metabolitov do mlieka laktujúcich psov. Pacientky majú byť poučené o tom, že 48 hodín po prijatí loxapínu nesmú dojčiť a majú vyhodiť mlieko vyprodukované v tomto čase.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje o účinku loxapínu na fertilitu u ľudí. Je známe, že dlhodobá
liečba antipsychotikami u ľudí môže viesť k strate libida a amenoree. U samíc potkanov boli pozorované účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku loxapínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Z dôvodu možnej sedácie/ospanlivosti, únavy alebo závratu nemajú pacienti obsluhovať nebezpečné stroje vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí tým, že loxapín na nich nemá nepriaznivý účinok (pozri časť 4.8). Liek ADASUVE má výrazný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostnéhoprofilu


Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií sa zakladá na dvoch krátkodobých (24-
hodinových) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 a jednom krátkodobom (24- hodinovom) placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 2A, do ktorých bolo zaradených 524
pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou (vrátane 27 pacientov so schizoafektívnou poruchou) alebo bipolárnou poruchou, liečených liekom ADASUVE 4,5 mg (265 pacientov) alebo liekom ADASUVE
9,1 mg (259 pacientov).

V štúdiách s agitovanými pacientmi bol hlásený bronchospazmus ako menej častá ale závažná nežiaduca reakcia, zatiaľ čo u pacientov s aktívnym ochorením dýchacích ciest bol bronchospazmus hlásený ako častá reakcia, ktorá si tiež často vyžadovala liečbu krátkodobo pôsobiacim betaagonistom s bronchodilatačným účinkom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami počas liečby liekom ADASUVE boli dysgeúzia, sedácia/ospanlivosť a závrat (závrat sa vyskytoval častejšie po liečbe placebom ako loxapínom).'

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií


Uvedené nežiaduce reakcie uvedené sú rozdelené do kategórií na základe tejto konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie

Kl a sifikácia do tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA

P oruchy nervového systému Veľmi časté: sedácia/ospanlivosť Časté: závrat Menej časté: dystónia, dyskinéza, kruhové pohyby očí, tremor, akatízia/nepokoj

P oruchy ciev Menej časté: hypotenzia

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: podráždenie hrdla Menej časté: bronchospazmus (vrátane dýchavičnosti)

P oruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: dysgeúzia Časté: sucho v ústach

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: únava

Popis vy braných nežiaducich reakcií


Bronchospazmus

V krátkodobých (24-hodinových) placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov s agitáciou súvisiacou so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou bez aktívneho ochorenia dýchacích ciest, bronchospazmus
(v ktorých bolo hlásené pískanie, dýchavičnosť alebo kašeľ) bol menej častý u pacientov liečených liekom ADASUVE. V prípade placebom kontrolovaných klinických skúšaní u jedincov s miernou až stredne ťažkou perzistujúcou astmou alebo stredne ťažkým až závažným CHOCHP boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s bronchospazmom. Väčšina týchto udalostí, ktoré sa vyskytli do 25 minút po podaní
dávky, boli mierneho až stredne ťažkého charakteru a zmiernili sa po použití inhalovaného bronchodilatátora.

Nežiaduce reakcie pozorované pri chronickom perorálnom používaní loxapínu

Medzi nežiaduce reakcie hlásené pri dlhodobom perorálnom podávaní loxapínu patrili sedácia a ospalosť; extrapyramídové symptómy (napr. tremor, akatízia, stuhnutosť a dystónia); kardiovaskulárne účinky (napr. tachykardia, hypotenzia, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, točenie hlavy a synkopa) a anticholinergné účinky (napr. suché oči, neostré videnie a retencia moču).

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania liekom ADASUVE.

V prípade náhodného predávkovania budú príznaky a symptómy závisieť od množstva užitých jednotiek
a tolerancie jednotlivých pacientov. Z farmakologických účinkov loxapínu možno očakávať, že sa klinické nálezy budú kolísať od mierneho útlmu CNS a kardiovaskulárneho systému až po hlbokú hypotenziu, útlm dýchania a bezvedomie (pozri časť 4.4). Treba pamätať na možnosť výskytu extrapyramídových príznakov a/alebo záchvatov kŕčov. Bolo hlásené aj zlyhanie obličiek po perorálnom predávkovaní loxapínom.

Liečba predávkovania je v podstate symptomatická a podporná. Ako odpoveď na podanie noradrenalínu alebo fenylefrínu možno očakávať závažnú hypotenziu. Adrenalín sa nemá podávať, pretože jeho použitie u pacientov s čiastočným adrenergným blokovaním môžu ešte výraznejšie znížiť tlak krvi (pozri časti 4.4
a 4.5). Závažné extrapyramídové reakcie sa majú liečiť antiparkinsonikom anticholinergného typu alebo
difenhydramíniumchloridom a je potrebné podľa popisu začať s antikonvulzívnou liečbou. Medzi ďalšie opatrenia patrí kyslík a intravenózne tekutiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antipsychotiká, ATC kód: N05AH01

Predpokladá sa, že účinnosť loxapínu bude sprostredkovaná antagonizmom dopamínových D2
a sérotonínových 5-HT2A receptorov s vysokou afinitou. Loxapín sa viaže na noradrenergné, histaminergné a cholinergné receptory a jeho vzájomné pôsobenie s týmito systémami môže ovplyvniť širokú škálu jeho farmakologických účinkov.

U viacerých druhov zvierat boli pozorované zmeny v hladine excitácie subkortikálnych inhibičných oblastí, ktoré súviseli s upokojujúcimi účinkami a potláčaním agresívneho správania.

Klinická účinnosť

Do dvoch štúdií fázy 3 boli zaradení pacienti, ktorí mali akútny nepokoj aspoň stredne závažného stupňa
v podškále pre agitáciu (PEC) (skóre 14 až vyššie škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)) (slabá kontrola impulzívneho správania, napätie, nepriateľské správania, nespolupracovanie a agitácia). Na zaradenie do štúdie 004-301 bola potrebná diagnóza schizofrénie. Na zaradenie do štúdie 004-302 bola potrebná diagnóza bipolárnej poruchy (aktuálna manická
alebo zmiešaná epizóda). Pacienti mali výrazné dlhodobé psychiatrické ochorenie (Diagnostická a štatistická príručka duševných ochorení (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 4. vydanie (DSM-
IV)) na základe rokov od diagnózy a predchádzajúcej hospitalizácie. Pacienti boli randomizovaní na liečbu
placebom, liekom ADASUVE 4,5 mg a ADASUVE 9,1 mg.

Priemerný vek randomizovaných pacientov bol 43,1 roka v štúdii 004-301 a 40,8 roka v štúdii 004-302: mladí dospelí (18 – 25 rokov) boli zriedkavo zastúpení (7,3 %) v obidvoch skúšaniach. V skúšaní schizofrénie boli málo zastúpené ženy (26,5 %) a v štúdii 004-302 tvorili približne polovicu pacientov muži (49,7 %). Približne 35 % pacientov so schizofréniou užívalo v čase podávania lieku súčasne antipsychotiká, pričom približne 13 % pacientov s bipolárnou poruchou užívalo tieto lieky. Väčšina pacientov v obidvoch
štúdiách fázy 3 boli fajčiari, pričom približne 82 % pacientov so schizofréniou a 74 % pacientov s bipolárnou
poruchou v súčasnosti fajčilo.

Ak agitácia dostatočne neustúpila, po prvej dávke sa minimálne po 2 hodinách podala druhá dávka. V prípade potreby sa podala tretia dávka minimálne 4 hodiny po 2. dávke. Ak to bolo potrebné zo zdravotného hľadiska, podal sa záchranný liek (intramuskulárny lorazepam). Primárnym cieľovým ukazovateľom bola absolútna zmena skóre PEC od začiatku do 2 hodín po podaní 1. dávky v prípade oboch dávok lieku ADASUVE v porovnaní s placebom. Medzi ďalšie cieľové ukazovatele patria reagujúci pacienti podľa PEC a skóre škály CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) 2 hodiny po podaní 1. dávky
a celkový počet pacientov na skupinu, ktorým boli podávané dávky č. 1, 2 alebo 3 skúšaného lieku so
záchranným liekom alebo bez neho. Za reagujúcich pacientov sa považovali pacienti, ktorých celkové skóre PEC sa znížilo o ≥ 40 % od začiatku alebo pacienti, ktorých skóre škály CGI-I bolo 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie).

Znížená agitácia bola viditeľná 10 minút po 1. dávke, prvom hodnotení, a vo všetkých nasledujúcich hodnoteniach počas 24 hodín hodnoteného obdobia pre dávky 4,5 mg a 9,1 mg u pacientov so schizofréniou a bipolárnou poruchou.

Vyšetrenie podskupín pacientov (vek, rasa a pohlavie) neposkytlo žiadne iné odpovede na základe rozdelenia do týchto podskupín.

Hlavné výsledky sa nachádzajú v tejto tabuľke.

Hl a vné výsledky z pivotných štúdií účinnosti: porovnanie medzi liekom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg a placebom

	Pa cienti štúdie	004 - 301 Schizofrénia			004 - 302 B ipolárna porucha
	L iečba č.	P B O 115	4, 5 mg 116	9, 1 mg 112	P B O 105	4, 5 mg 104	9, 1 mg 105
Z mena P EC	Začiatok	17,4	17,8	17,6	17,7	17,4	17,3
	Zmena po 2 hodinách po dávke	-5,5	-8,1+	-8,6*	-4,9	-8,1*	-9,0*
	SD	4,9	5,2	4,4	4,8	4,9	4,7
Pa cienti reagujúci podľa PEC	30 minút po dávke	27,8 %	46,6 %	57,1 %	23,8 %	59,6 %	61,9 %
	2 hodiny po dávke	38,3 %	62,9 %	69,6 %	27,6 %	62,5 %	73,3 %
Pa cienti reagujúci podľa CGI-I	% pacientov reagujúcich podľa CGI-I	35,7 %	57,4 %	67,0 %	27,6 %	66,3 %	74,3 %
Po čet potrebných dávok	Jedna	46,1 %	54,4 %	60,9 %	26,7 %	41,3 %	61,5 %
	Dve	29,6 %	30,7 %	26,4 %	41,0 %	44,2 %	26,0 %
	Tri	8,7 %	8,8 %	7,3 %	11,4 %	5,8 %	3,8 %
	Záchranná	15,6 %	6,1 %	5,4 %	21,0 %	8,6 %	8,6 %

*= p < 0,0001 += p < 0,01
Pacienti reagujúci podľa PEC = zmena > 40 % od PEC na začiatku;
Pacienti reagujúci podľa CGI-I = skóre 1 (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie) PBO = placebo SD = štandardná odchýlka



V podpornej štúdii fázy 2 s jedinou dávkou, do ktorej bolo zaradených celkovo 129 pacientov so schizofréniou a schizoafektívnou poruchou bola zmena PEC po 2 hodinách –0,5 v prípade placeba, –6,7
v prípade lieku ADASUVE 4,5 mg a –8,6 (p < 0,001) v prípade lieku ADASUVE 9,1 mg. Záchranný liek sa
v závislosti od týchto prípadov podával 32,6 %, 11,1 % a 14,6 % pacientov.

Deti a dospievajúci


Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek ADASUVE vo
všetkých podskupinách pacientov od narodenia do veku 12 rokov na liečbu schizofrénie a podskupine od narodenia do veku 10 rokov na liečbu bipolárnej poruchy (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek ADASUVE vo všetkých podskupinách pacientov od 12 do 18 rokov na liečbu schizofrénie a podskupine od 10 do 18 rokov v prípade bipolárnej poruchy (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia


Podávanie lieku ADASUVE viedlo k rýchlemu vstrebávaniu loxapínu s mediánom času dosiahnutia
maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax ) do 2 minút. Expozícia loxapínu v prvých 2 hodinách po podaní (AUC0-2h , miera včasnej expozície, ktorá zodpovedá nástupu liečebného účinku) bola 25,6 ng x h/ml pre dávku 4,5 mg a 66,7 ng x h/ml pre dávku 9,1 mg u zdravých subjektov.

Farmakokinetické parametre loxapínu boli určené u jedincov, ktorým je podávaný stabilný režim liečby chronických stavov antipsychotikami, po opakovanom podávaní celkovo 3 dávok lieku ADASUVE (4,5 mg alebo 9,1 mg) každé 4 hodiny. Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli podobné po prvej aj tretej dávke lieku ADASUVE, čo naznačuje minimálnu akumuláciu počas 4-hodinového intervalu dávkovania.

Distribúcia


Loxapín sa z plazmy odbúrava rýchlo a distribuuje sa do tkanív. Štúdie na zvieratách po perorálnom podaní
lieku naznačili počiatočnú prednostnú distribúciu do pľúc, mozgu, sleziny, srdca a obličiek. Loxapín sa na
96,6 % viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Biotransformácia


Loxapín sa výrazne metabolizuje v pečeni, pričom vytvára viaceré metabolity. Medzi hlavné metabolické
dráhy patrí hydroxylácia, pri ktorej vzniká 8-OH-loxapín a 7-OH-loxapín, N-oxidácia, pri ktorej vzniká N- oxid loxapínu, a demetylácia, pri ktorej vzniká amoxapín. V prípade lieku ADASUVE bolo poradie metabolitov pozorovaných u ľudí (na základe systematickej expozície) 8-OH-loxapín >> N-oxid loxapínu >
7-OH-loxapín > amoxapín, pričom úroveň 8-OH-loxapínu v plazme bola podobná ako v prípade hlavnej
zložky. 8-OH-loxapín nemá farmakologický účinok na receptor D2, zatiaľ čo vedľajší metabolit, 7-OH- loxapín, sa na receptory D2 viaže s vysokou afinitou.

Loxapín je substrát pre niekoľko izoenzýmov CYP450. Štúdie in vitro preukázali, že 7-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP 3A4 a 2D6, 8-OH-loxapín sa vytvára hlavne izoenzýmom CYP1A2, amoxapín hlavne izoenzýmom CYP3A4, 2C19, a 2C8 a N-oxid loxapínu izoenzýmami FMO.

Eliminácia

K vylučovaniu loxapínu dochádza najmä v prvých 24 hodinách. Metabolity sa vylučujú v moči formou
konjugátov a v nekonjugovanej forme stolicou. Terminálny polčas eliminácie (T½) kolíše od 6 do 8 hodín.

Linearita/nelinearita


Priemerné koncentrácie loxapínu v plazme po podaní lieku ADASUVE boli lineárne v rámci celej škály
klinického dávkovania. AUC0-2h , AUCinf , a Cmax sa zvýšili v závislosti od dávky.

Farmakokinetika u osobitnýchskupínpacientov


Fajčiari

Analýza farmakokinetiky podľa skupín, v ktorej sa porovnávali expozície u fajčiarov s expozíciami u nefajčiarov naznačili, že fajčenie, ktoré indukovalo izoenzým CYP1A2, malo minimálny vplyv na expozíciu voči lieku ADASUVE. Na základe stavu fajčenia sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.

U fajčiarok bola expozícia (AUCinf ) voči lieku ADASUVE a jeho aktívnemu metabolitu 7-OH-loxapínu nižšia, ako u nefajčiarok (pomer 7-OH-loxapínu a loxapínu 84 % voči 109 %), čo je pravdepodobne spôsobené zvýšením klírensu loxapínu u fajčiarov.

D emografické údaje

V expozícii a dispozícii loxapínu po podaní lieku ADASUVE v závislosti od veku, pohlavia, rasy, váhy alebo indexu telesnej hmotnosti (BMI) neboli žiadne významné rozdiely.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje týkajúce sa bezpečnosti získané na základe bežných farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, s výnimkou zmien v reprodukčných tkanivách súvisiacich
s rozšírenou farmakológiou loxapínu, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Podobné zmeny, napr. gynekomastia, boli známe u ľudí, ale len po dlhodobom podávaní liekov spôsobujúcich hyperprolaktinémiu.

Samice potkanov sa nepárili z dôvodu pretrvávajúceho diestru po perorálnej liečbe loxapínom. Štúdie vývoja embrya alebo plodu a perinatálne štúdie poukázali na spomalenie vývoja (nižšia hmotnosť, spomalená osifikácia, hydronfróza, hydroureter a rozšírená renálna panvička s redukovanými alebo chýbajúcimi papilami), ako aj zvýšený počet perinatálnych a neonatálnych úmrtí potomstva potkanov liečených od polovice gravidity perorálnymi dávkami nižšími ako odporúčaná dávka lieku ADASUVE pre ľudí na základe mg/m2 (pozri časť 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom vrecku pripravenom na použitie na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek ADASUVE sa dodáva v uzavretom vrecku z hliníkovej fólie z viacerých vrstiev. Liek ADASUVE
9,1 mg sa dodáva v škatuliach s 5 jednotkami.

Biely inhalátor (puzdro) je lisovaný z polykarbonátu určeného na lekárske účely.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alexza UK, Limited
10 Station Road

Henley-on-Thames, Oxfordshire
RG91AY Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/823/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.