ACTOS 15 MG TABLETY tbl 196x15 mg (blis.Al/Al)

Laktácia

Pioglitazón sa preukázal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje
do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie,
impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Actos nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia, majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (> 0,5 %) a ktoré nepredstavovali
ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách sú zoradené
v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemôžu byť
odhadované z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	Kombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou		s inzulínom
Infekcie a nákazy
infekcie horných dýchacích ciest	časté	časté	časté	časté		časté
bronchitída						časté
sínusitída	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté		menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
rakovina močového mechúra	menej časté	menej časté	menej časté		menej časté		menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
anémia		časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy imunitného systému
precitlivenosť a alergické reakcie1	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy m etabolizmu a výživy
hypoglykémia			menej časté	veľmi časté	časté
zvýšenie chuti do jedla			menej časté
P oruchy nervového systému
hypestézia	časté	časté	časté	časté	časté
bolesť hlavy		časté	menej časté
točenie hlavy			časté
nespavosť	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté
P oruchy oka
poruchy zraku2	časté	časté	menej časté
makulárny edém3	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy ucha a labyrintu
vertigo			menej časté
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
srdcové zlyhanie4					časté
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
dyspnoe					časté
P oruchy gastrointestinál- neho traktu
flatulencia		menej časté	časté
P oruchy kože a podkožného tkaniva
potenie			menej časté
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
zlomenina kosti5	časté	časté	časté	časté	časté
artralgia		časté		časté	časté
bolesť chrbta					časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy obličiek a močových ciest
hematúria		časté
glykozúria			menej časté
proteinúria			menej časté
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
erektilná dysfunkcia		časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
edém					veľmi časté
únava			menej časté
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
zvýšenie telesnej hmotnosti6	časté	časté	časté	časté	časté
zvýšená hladina kreatinín- fosfokinázy				časté
zvýšená hladina laktátdehydroge- názy			menej časté
zvýšená hladina alanínaminotransfe- rázy7	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme

Popis vy braných nežiaducich reakcií

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Boli hlásené poruchy zraku najmä na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi kvôli dočasnej zmene zaoblenia a indexu lomu šošoviek tak ako je to vidieť aj u iných hypoglykemických liečebných postupoch.

3 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pozorovaný výskyt edémov u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom dlhšie ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2 – 5 %. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

4 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientmi s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrňujúcej inzulín. V tejto štúdii to

však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali
menej ako 65 rokov (9,7 % oproti 4 %).
U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2 % vo veku
≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom
alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

5 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov
liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).
V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %).

6 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 – 3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii
pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu
k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii.
V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a prijať všeobecné podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, antidiabetiká, s výnimkou inzulínov; ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana- Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní
s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C < 8 %) sa po dvoch rokoch udržala
u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45 % v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v krátkom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľ čo podiel extraabdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne
nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľ čo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych dopadov liečby bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo
9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli mať jedno alebo viacero z nasledovných ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie.

Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, ACE-inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Actos vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácies diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2 –
60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie
lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie
liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.
Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %). Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín,
k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M-
II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je
približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu
P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo

v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako
u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho
metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného
(neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho
dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou
a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku
a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť
u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac
12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenieenvironmentálnehorizika(ERA):
Klinickým používaním pioglitazónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vápenatá soľ karmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 a 196 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/00/150/001
EU/1/00/150/002
EU/1/00/150/003
EU/1/00/150/007
EU/1/00/150/009
EU/1/00/150/016
EU/1/00/150/017
EU/1/00/150/018
EU/1/00/150/025
EU/1/00/150/026



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/10/2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31/08/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Actos 30 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu). Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 76,34 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety sú bielej až takmer bielej farby, okrúhle, ploché s označením „30“ na jednej strane a „ACTOS“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia
- u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie.

ako dvojitá perorálna liečba v kombinácii
- s metformínom, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie metformínom
- so sulfonylmočovinou, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie sulfonylmočovinou.

ako trojitá perorálna liečba v kombinácii s
- metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou)
s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek dvojitej perorálnej liečby.

- Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 – 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie

Úvodná dávka môže byť pri liečbe pioglitazónom 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže
postupne zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). O použití pioglitazónu u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa nesmie používať u tejto skupiny pacientov.

Poruchy funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nesmie používať (pozri časťi 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bežpečnosť a účinnosť Actosu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na príjem potravy. Tablety
sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- so srdcovým zlyhaním alebo so srdcovým zlyhaním v anamnéze (štádiá NYHA I až IV)
- s poruchou funkcie pečene
- s diabetickou ketoacidózou
- s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo s rakovinou močového mechúra v anamnéze
- s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retencia tekutín asrdcovézlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii
srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická

ischemická choroba srdca alebo starší pacienti), lekári majú začať s najnižšou dostupnou dávkou
a dávku postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Bol hlásený postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-02.
V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabeteom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania je potrebné u starších pacientov zvážiť
súbežné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) je potrebné u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Rakovina močovéhomechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v metaanalýzach kontrolovaných klinických skúšaní
hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než
v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31
P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok
v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú nízke
zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom,
hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu a s najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej liečbe možné riziko nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby pioglitazónom je potrebné vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidu alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri
časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých
pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek
inými prejavmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt
ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.
V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne klinické zhodnotenie stavu
a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti,
ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín.
V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov
je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie
o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 %
a hematokritu o 3,6 – 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 – 2 % a hematokritu o 1 – 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach
s pioglitazónom.

Hypoglykémia

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov liečených pioglitazónom v rámci
dvojkombinovanej alebo trojkombinovanej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvojkombinovanej liečby s inzulínom riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Ochorenia oka

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania
hlásené nové prípady vzniku prípadne zhoršenia diabetického makulárneho edému so znížením zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčasný výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné, či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, predpisujúci lekári si však majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej ostrosti; v týchto prípadoch sa má zvážiť príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií
z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.

Zlomeniny boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok pioglitazónom oproti
1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23
z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U
mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7 %)
oproti komparátoru (2,1 %).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku zvýšenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Actos tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo- galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón neovplyvňuje významne farmakokinetiku
a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že by súbežné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku. V štúdiách vykonaných
u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9
a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie
k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva.
V štúdiách s pioglitazónom vykonaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať zníženiu hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas
tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam
tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva.

Laktácia

Pioglitazón sa preukázal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje
do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie,
impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Actos nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (> 0,5 %) a ktoré nepredstavovali
ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách sú zoradené
v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemôžu
byť odhadované z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	Kombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou		s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
Infekcie a nákazy
infekcie horných dýchacích ciest	časté	časté	časté		časté	časté
bronchitída						časté
sínusitída	menej časté	menej časté	menej časté		menej časté	menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaný ch novotvarov (cysty a polypy)
rakovina močového mechúra	menej časté	menej časté		menej časté	menej časté	menej časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy krvi a lymfatického systému
anémia		časté
P oruchy imunitného systému
precitlivenosť a alergické reakcie1	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy metabolizmu a výživy
hypoglykémia			menej časté	veľmi časté	časté
zvýšenie chuti do jedla			menej časté
P oruchy nervového systému
hypestézia	časté	časté	časté	časté	časté
bolesť hlavy		časté	menej časté
točenie hlavy			časté
nespavosť	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté
P oruchy oka
poruchy zraku2	časté	časté	menej časté
makulárny edém3	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy ucha a labyrintu
vertigo			menej časté
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
srdcové zlyhanie4					časté
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
dyspnoe					časté
P oruchy gastrointestinál- neho traktu
flatulencia		menej časté	časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy kože a podkožného t kaniva
potenie			menej časté
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
zlomenina kosti5	časté	časté	časté	časté	časté
artralgia		časté		časté	časté
bolesť chrbta					časté
P oruchy obličiek a močových ciest
hematúria		časté
glykozúria			menej časté
proteinúria			menej časté
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
erektilná dysfunkcia		časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
edém					veľmi časté
únava			menej časté
L aboratórne a f u nkčné vyšetrenia
zvýšenie telesnej hmotnosti6	časté	časté	časté	časté	časté
zvýšená hladina kreatinín- fosfokinázy				časté
zvýšená hladina laktátdehydroge- názy			menej časté
zvýšená hladina alanínaminotransf erázy7	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme

Popis vy braných nežiaducich reakcií

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Boli hlásené poruchy zraku najmä na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi kvôli dočasnej zmene zaoblenia a indexu lomu šošoviek ako je to vidieť aj u iných hypoglykemických liečebných postupoch.

3 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pozorovaný výskyt edémov u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom dlhšie ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2 – 5 %. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

4 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientmi s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrňujúcej inzulín. V tejto štúdii to
však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali
menej ako 65 rokov (9,7 % oproti 4 %).
U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2% vo veku ≥ 65
rokov prooti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

5 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov
liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).
V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U
mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti
komparátoru (2,1 %).

6 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 – 3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii
pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu
k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .Prílohe  V.



4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii.
V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a prijať všeobecné podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, antidiabetiká, s výnimkou inzulínov; ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana- Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní
s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C < 8 %) sa po dvoch rokoch udržala
u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45 % v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v krátkom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľ čo podiel extraabdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej

hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľ čo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu
hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych dopadov liečby bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo
9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli mať jedno alebo viacero z nasledujúcichch ochorení:
infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné
ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, ACE-
inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Actos vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2 –
60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

B i otransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín,
k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčasniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu
P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako
u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho
metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného
(neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho
dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou
a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku
a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť
u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac
12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenieenvironmentálnehorizika(ERA):
Klinickým používaním pioglitazónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vápenatá soľ karmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 a 196 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/00/150/004
EU/1/00/150/005
EU/1/00/150/006
EU/1/00/150/008
EU/1/00/150/010
EU/1/00/150/019
EU/1/00/150/020
EU/1/00/150/021
EU/1/00/150/027
EU/1/00/150/028



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/10/2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31/08/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Actos 45 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu). Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 114,51 mg monohydrátu laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety sú bielej až takmer bielej farby, okrúhle, ploché s označením „45“ na jednej strane a „ACTOS“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pioglitazón je indikovaný na druhú a tretiu líniu liečby diabetes mellitus 2. typu, ako je opísané nižšie:

ako monoterapia
- u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) nedostatočne kompenzovaných diétou a fyzickou aktivitou, pre ktorých nie je metformín vhodný z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie.

ako dvojitá perorálna liečba v kombinácii
- s metformínom, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou) s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie metformínom
- so sulfonylmočovinou, iba u dospelých pacientov s intoleranciou metformínu alebo pre ktorých je metformín kontraindikovaný, s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie sulfonylmočovinou.

ako trojitá perorálna liečba v kombinácii s
- metformínom a sulfonylmočovinou, u dospelých pacientov (hlavne u pacientov s nadváhou)
s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek dvojitej perorálnej liečby.

- Pioglitazón je tiež indikovaný na kombináciu s inzulínom u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou inzulínom, pre ktorých je metformín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný (pozri časť 4.4).

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 – 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom k potenciálnemu riziku pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie

Úvodná dávka môže byť pri liečbe pioglitazónom 15 mg alebo 30 mg raz denne. Dávka sa môže
postupne zvyšovať až do 45 mg raz denne.

V prípade kombinácie s inzulínom je možné pokračovať v súčasnej dávke inzulínu aj po začatí liečby pioglitazónom. Ak sa u pacientov objaví hypoglykémia, dávka inzulínu sa má znížiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Lekári majú liečbu začať s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 4 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). O použití pioglitazónu u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne údaje, preto sa nesmie používať u tejto skupiny pacientov.

Poruchy funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa pioglitazón nesmie používať (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bežpečnosť a účinnosť Actosu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podania

Tablety s obsahom pioglitazónu sa užívajú perorálne raz denne bez ohľadu na príjem potravy. Tablety
sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Pioglitazón je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- so srdcovým zlyhaním alebo so srdcovým zlyhaním v anamnéze (štádiá NYHA I až IV)
- s poruchou funkcie pečene
- s diabetickou ketoacidózou
- s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo s rakovinou močového mechúra v anamnéze
- s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Retencia tekutín asrdcovézlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii
srdcového zlyhania. V prípade liečby pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická

ischemická choroba srdca alebo starší pacienti), lekári majú začať s najnižšou dostupnou dávkou
a dávku postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania. U pacientov, u ktorých sa pioglitazón používa v kombinácii s inzulínom sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok hmotnosti a edém. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť k retencii tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Bol hlásený postregistračný výskyt periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súčasne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-02.'
V prípade zhoršenia funkcie srdca sa musí pioglitazón vysadiť.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabeteom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti


Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu vážneho srdcového zlyhania je potrebné u starších pacientov zvážiť
súbežné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín a srdcového zlyhania) je potrebné u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Rakovina močovéhomechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v metaanalýzach kontrolovaných klinických skúšaní
hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %), než
v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31
P=0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovaného lieku menšia než 1 rok
v okamžiku diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú nízke zvýšenie rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, hlavne u pacientov liečených najdlhšiu dobu a s najvyššími kumulatívnymi dávkami. Po krátkodobej liečbe možné riziko nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby pioglitazónom je potrebné vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenia v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidu alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri
časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených pioglitazónom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou pioglitazónom u všetkých pacientov. Liečbu pioglitazónom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými

hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy) alebo s akýmikoľvek inými prejavmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby pioglitazónom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby. Ak počas liečby pioglitazónom dôjde k zvýšeniu hodnôt
ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť. V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie,
bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať pioglitazón, rozhodne klinické zhodnotenie stavu
a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie telesnej hmotnosti,
ktoré mohlo nastať kvôli hromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín.
V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacientov
je potrebné poučiť o nutnosti prísneho dodržiavania diéty s obmedzeným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie
o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 %
a hematokritu o 3,6 – 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylmočovinu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 – 2 % a hematokritu o 1 – 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach
s pioglitazónom.

Hypoglykémia

Ako následok zvýšenia inzulínovej senzitivity existuje u pacientov liečených pioglitazónom v rámci
dvojkombinovanej alebo trojkombinovanej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou alebo dvojkombinovanej liečby s inzulínom riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu.

Ochorenia oka

Pri liečbe thiazolidindiónmi, vrátane pioglitazónu, boli v rámci postmarketingového sledovania
hlásené nové prípady vzniku prípadne zhoršenia diabetického makulárneho edému so znížením zrakovej ostrosti. Mnohí z týchto pacientov hlásili súčasný výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné,
či existuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, predpisujúci lekári si však
majú byť vedomí možnosti vzniku makulárneho edému, pokiaľ pacienti udávajú poruchy zrakovej ostrosti; v týchto prípadoch sa má zvážiť príslušná oftalmologická starostlivosť.

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií
z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.

Zlomeniny boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok pioglitazónom oproti
1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 rok liečených pacientok.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín.

V dôsledku zvýšenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Actos tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo- galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón neovplyvňuje významne farmakokinetiku
a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že by súbežné podanie pioglitazónu so sulfonylmočovinou ovplyvnilo jej farmakokinetiku. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9
a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne
kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie
k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o bezpečnom použití pioglitazónu počas tehotenstva.
V štúdiách s pioglitazónom vykonaných na zvieratách sa pozorovalo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať zníženiu hyperinzulinémie u matky a zvýšeniu inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu. Význam tohto mechanizmu u ľudí nie je známy, a preto sa pioglitazón nesmie používať počas tehotenstva.

Laktácia

Pioglitazón sa preukázal v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje
do ľudského mlieka. Z toho dôvodu sa pioglitazón nesmie podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie,
impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Actos nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosť s poruchou videnia majú byť upozornení pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe (> 0,5 %) a ktoré nepredstavovali
ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v dvojito zaslepených štúdiách sú zoradené
v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000);
neznáme (nemôžu byť odhadované z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduca reakcia	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	Kombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou		s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
Infekcie a nákazy
infekcie horných dýchacích ciest	časté	časté	časté		časté	časté
bronchitída						časté
sínusitída	menej časté	menej časté	menej časté		menej časté	menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaný ch novotvarov (cysty a polypy)
rakovina močového mechúra	menej časté	menej časté		menej časté	menej časté	menej časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy krvi a lymfatického systému
anémia		časté
P oruchy imunitného systému
precitlivenosť a alergické reakcie1	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy metabolizmu a výživy
hypoglykémia			menej časté	veľmi časté	časté
zvýšenie chuti do jedla			menej časté
P oruchy nervového systému
hypestézia	časté	časté	časté	časté	časté
bolesť hlavy		časté	menej časté
točenie hlavy			časté
nespavosť	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté	menej časté
P oruchy oka
poruchy zraku2	časté	časté	menej časté
makulárny edém3	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme
P oruchy ucha a labyrintu
vertigo			menej časté
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
srdcové zlyhanie4					časté
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
dyspnoe					časté
P oruchy gastrointestinál- neho traktu
flatulencia		menej časté	časté
P oruchy kože a podkožného t kaniva
potenie			menej časté

N ežiaduca reakcia	F r ekvencia výskytu nežiaducich reakcií pioglitazónu podľa liečebného režimu
	Mono- terapia	K ombinácia
		s metfor- mínom	so sulfo- nylmočovi- nou	s metformí- nom a sulfonylmo- čovinou	s inzulínom
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
zlomenina kosti5	časté	časté	časté	časté	časté
artralgia		časté		časté	časté
bolesť chrbta					časté
P oruchy obličiek a močových ciest
hematúria		časté
glykozúria			menej časté
proteinúria			menej časté
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
erektilná dysfunkcia		časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
edém					veľmi časté
únava			menej časté
L aboratórne a f u nkčné vyšetrenia
zvýšenie telesnej hmotnosti6	časté	časté	časté	časté	časté
zvýšená hladina kreatinín- fosfokinázy				časté
zvýšená hladina laktátdehydroge- názy			menej časté
zvýšená hladina alanínaminotransf erázy7	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme	neznáme

Popis vy braných nežiaducich reakcií

1 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

2 Boli hlásené poruchy zraku najmä na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi kvôli dočasnej zmene zaoblenia a indexu lomu šošoviek ako je vidieť u iných hypoglykemických liečebných postupoch.

3 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pozorovaný výskyt edémov u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom dlhšie ako rok. Výskyt edémov v porovnávacích skupinách (sulfonylmočovina, metformín) bol 2 – 5 %. Opuchy boli mierne až stredne závažné a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

4 V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientmi s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrňujúcej inzulín. V tejto štúdii to
však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním v porovnaní s pacientmi, ktorí mali
menej ako 65 rokov (9,7% oproti 4 %).
U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2 % vo veku
≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu v praxi a častejšie, keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

5 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov
liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).
V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientok liečených komparátorom. U
mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti
komparátoru (2,1 %).

6 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2 – 3 kg za rok. Toto bolo podobne pozorované v aktívnej porovnávacej skupine so sulfonylmočovinou. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok a v kombinácii
pioglitazónu so sulfonylmočovinou 2,8 kg. V porovnávacích skupinách po pridaní sulfonylmočoviny k metformínu sa telesná hmotnosť zvýšila v priemere o 1,3 kg a po pridaní metformínu
k sulfonylmočovine sa znížila v priemere o 1,0 kg.

7 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené. Počas postmarketingového sledovania sa zriedkavo vyskytli prípady zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Veľmi zriedkavo boli zaznamenané fatálne prípady, avšak príčinný vzťah nebol potvrdený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v .Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Pri kombinovanej liečbe so sulfonylmočovinou alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii.
V prípade predávkovania je nutné začať symptomatickú liečbu a prijať všeobecné podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri diabete, antidiabetiká, s výnimkou inzulínov; ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinického skúšania porovnávajúceho monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom. Analýza podľa Kaplana- Meiera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní
s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C < 8 %) sa po dvoch rokoch udržala
u 69 % pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50 % pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanom skúšaní boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom podávaným po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o 0,45 % v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických skúšaniach pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v krátkom skúšaní trvajúcom 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, zatiaľ čo podiel extraabdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických skúšaní sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne
nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, zatiaľ čo u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne
odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych dopadov liečby bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo
9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli mať jedno alebo viacero z nasledujúcich ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20 % malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, ACE-inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho endpointu, ktorým bola kombinácia mortality z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku na hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Actos vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovom intervale 2 –
60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie
lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie
liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.
Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %). Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín,
k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M-

II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu
P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom označeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Starší pacienti

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako
u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho
metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného
(neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho
dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a opiciam jednotne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou
a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku
a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť
u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná štúdia zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale

nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac
12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenému počtu nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Hodnotenieenvironmentálnehorizika(ERA):
Klinickým používaním pioglitazónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Vápenatá soľ karmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 a 196 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012
EU/1/00/150/013
EU/1/00/150/014
EU/1/00/150/015
EU/1/00/150/022
EU/1/00/150/023
EU/1/00/150/024
EU/1/00/150/029
EU/1/00/150/030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/10/2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31/08/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.