a injekciu alebo vo všeobecnosti použitím infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča. Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (dokonca ani s heparínom). Ďalšie praktické pokyny na prípravu a zaobchádzanie, pozri časti 6.2 a 6.6.

Skúsenosti u detí a dospievajúcich sú obmedzené. Actilyse je kontraindikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.3).

Infarkt myokardu

a) 90-minútový (intenzívny) dávkovací režim u pacientov s infarktom myokardu, u ktorých sa môže liečba začať do 6 hodín od nástupu príznakov:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
15 mg ako intravenózny bolus	15	7,5
50 mg ako infúzia počas 30 minút	50	25
následne infúzne 35 mg počas 60 minút, až do maximálnej dávky 100 mg	35	17,5

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg sa má dávka upraviť podľa telesnej hmotnosti podľa nasledovnej tabuľky:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
15 mg ako intravenózny bolus	15	7,5
	ml/kg th	ml/kg th
a 0,75 mg/kg telesnej hmotnosti (th) počas 30 minút (maximálne 50 mg)	0,75	0,375
následne infúzne 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti (th) počas 60 minút (maximum 35 mg)	0,5	0,25

b) 3-hodinový dávkovací režim u pacientov, u ktorých sa môže liečba začať medzi 6 a 12 hodinami od nástupu príznakov:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
10 mg ako intravenózny bolus	10	5
50 mg v infúzií počas prvej hodiny	50	25
	ml/30 min.	ml/30 min.
následne infúzne 10 mg počas 30 minút, až do maximálnej dávky 100 mg v priebehu 3 hodín	10	5

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Maximálna dávka alteplázy je 100 mg.

Doplnková liečba:
Antitrombotická doplnková liečba sa odporúča podľa súčasných medzinárodných smerníc pre manažment pacientov s infarktom myokardu s eleváciou ST. Liečba kyselinou acetylsalicylovou sa má začať čo najskôr po nástupe príznakov a v liečbe sa má pokračovať celoživotne, pokiaľ nie je kontraindikovaná.

Pľúcna embólia

Celková dávka 100 mg alteplázy sa má podať v priebehu 2 hodín. Na základe dostupných skúseností sa odporúča nasledovný dávkovací režim:

	Koncentrácia alteplázy 1 mg/ml 2 mg/ml
	ml	ml
10 mg intravenózny bolus počas 1 – 2 minút	10	5
následne intravenózna infúzia 90 mg počas 2 hodín	90	45

U pacientov s telesnou hmotnosťou do 65 kg nemá celková dávka prekročiť 1,5 mg/kg.

Doplnková liečba:
Po ukončení liečby Actilyse, sa má začať (alebo znovu obnoviť) liečba heparínom, ak sú hodnoty aPTT nižšie ako dvojnásobok hornej hranice normálu. Dávkovanie infúzie má prispôsobiť tak, aby sa hodnoty aPTT uchovali medzi 50-70 sekundami (1,5 až 2,5-násobok referenčnej hodnoty).

Náhla ischemická cievna mozgová príhoda

Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou, pozri časti 4.3 a 4.4).

Odporúčaná dávka je 0,9 mg alteplázy/kg telesnej hmotnosti (maximálne 90 mg) v intravenóznej infúzií počas 60 minút, 10 % celkovej dávky sa podá vo forme úvodného intravenózneho bolusu.

Liečba Actilyse sa musí začať čo najskôr v priebehu 4,5 hodín po nástupe príznakov. Po 4,5 hodinách od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody je negatívny pomer prospechu k rizikám v súvislosti s podávaním Actilyse, a preto sa nemá podávať (pozri časť 5.1).

Doplnková liečba:
Bezpečnosť a účinnosť tohto režimu dávkovania so súčasným podávaním heparínu a kyseliny acetylsalicylovej počas prvých 24 hodín od nástupu príznakov nie sú dostatočne preskúmané. Podávaniu kyseliny acetylsalicylovej alebo intravenózneho heparínu sa má vyhnúť počas prvých 24 hodín po liečbe Actilyse. Ak sa požaduje heparín na iné indikácie (napr. prevencia hlbokej žilovej trombózy), dávka nesmie presiahnuť 10 000 IU denne, pri subkutánnom podávaní.

4.3. Kontraindikácie

Vo všeobecnosti sa pri všetkých indikáciách Actilyse nesmie podávať pacientom so známou
precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Actilyse je kontraindikovaná v prípadoch so zvýšeným rizikom krvácania, ako je:
- signifikantná porucha krvácania v súčasnosti alebo v priebehu posledných 6 mesiacov,
- známa hemoragická diatéza,
- pacienti, u ktorých sa aktuálne prejavuje účinok liečby perorálnym antikoagulanciom, napr. sodná soľ warfarínu (pozri časť 4.4),
- zjavné alebo nedávno prekonané závažné alebo nebezpečné krvácanie,
- známe intrakraniálne krvácanie v anamnéze alebo podozrenie na intrakraniálne krvácanie,
- podozrenie na subarachnoidálne krvácanie alebo stav po subarachnoidálnom krvácaní z aneuryzmy,
- akékoľvek poškodenie centrálneho nervového systému v anamnéze (t.j. nádor, aneuryzma, intrakraniálny alebo spinálny chirurgický výkon),
- nedávna (menej ako 10 dní) traumatická vonkajšia masáž srdca, pôrod, nedávna punkcia nekompresibilnej krvnej cievy (napr. punkcia v. subclavia alebo v. jugularis),
- závažná neliečená arteriálna hypertenzia,
- bakteriálna endokarditída, perikarditída,
- akútna pankreatitída,
- dokázaná vredová choroba gastrointestinálneho traktu počas posledných 3 mesiacov, ezofageálne varixy, arteriálna aneuryzma, arteriálna/venózna malformácia,
- nádorové ochorenie so zvýšeným rizikom krvácania,
- závažné ochorenie pečene, vrátane zlyhania pečene, cirhózy, portálnej hypertenzie (ezofageálne varixy) a aktívnej hepatitídy,
- veľký chirurgický výkon alebo závažný úraz v posledných 3 mesiacoch.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnom infarkte myokardu:

- akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,
- známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri akútnej pľúcnej embólii:
- akákoľvek známa hemoragická cievna mozgová príhoda na podklade krvácania v anamnéze alebo cievna mozgová príhoda neznámeho pôvodu,
- známa ischemická cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu posledných 6 mesiacov okrem súčasnej akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vzniknutej v priebehu posledných 3 hodín.

Ďalšie kontraindikácie pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

- príznaky ischemického ataku sa objavili dlhšie ako 4,5 hodiny pred začatím infúzie alebo ak čas nástupu príznakov je neznámy a môže byť potenciálne dlhší než pred 4,5 hodinami (pozri časť 5.1),
- mierny neurologický deficit alebo príznaky rýchle sa upravujúce pred začatím infúzie,
- závažná cievna mozgová príhoda na základe klinického hodnotenia (napr. NIHSS>25) a/alebo vhodných zobrazovacích vyšetrení,
- nástup záchvatu kŕčov pri cievnej mozgovej príhode,
- dokázané intrakraniálne krvácanie (ICH) pri vyšetrení CT,
- príznaky, ktoré budia podozrenie subarachnoidálneho krvácania aj v prípade, že je nález na CT normálny,
- podanie heparínu počas predchádzajúcich 48 hodín a hodnoty tromboplastínového času presahujúce hornú hranicu normálnych laboratórnych hodnôt,
- pacienti s akoukoľvek predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze a súčasne sa vyskytujúcim diabetom,
- predchádzajúca cievna mozgová príhoda počas posledných 3 mesiacov,
- počet trombocytov pod 100 000/ mm³,
- systolický krvný tlak >185 alebo diastolický krvný tlak >110 mm Hg alebo agresívny manažment (intravenózna farmakoterapia) potrebná na zníženie tlaku krvi k týmto hodnotám,
- glukóza v krvi < 50 alebo > 400 mg/dl.

Použitie u detí a dospievajúcich

Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u pediatrických pacientov do 18 rokov.

Použitie u starších pacientov
Actilyse nie je indikovaná na liečbu náhlej cievnej mozgovej príhody u dospelých vo veku nad
80 rokov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia a opatrenia pri akútnom infarkte myokardu, akútnej pľúcnej embólii a náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Trombolytická/fibrinolytická liečba si vyžaduje adekvátny monitoring. Actilyse môžu používať len zaškolení lekári a lekári so skúsenosťami používania trombolytickej liečby a s vybavením na monitorovanie liečby. Pri podávaní Actilyse sa odporúča mať k dispozícii za každých okolností štandardné resuscitačné vybavenie a farmakoterapiu.

Precitlivenosť
Po liečbe sa nepozorovala pretrvávajúca tvorba protilátok na molekulu rekombinantného ľudského plazminogénového aktivátora tkanivového typu. Neexistujú žiadne vedomosti o systémových dôsledkoch opakovaného podávania Actilyse. Anafylaktoidné reakcie spojené s podávaním Actilyse sú zriedkavé a môžu byť zapríčené precitlivenosťou na liečivo alteplázu, gentamycín (zvyškové rezíduum z výrobného procesu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Zátka sklenej injekčnej liekovky prášku Actilyse obsahuje prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

Ak sa vyskytne anafylaktoidná reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa začať adekvátna liečba.

U starších pacientov je zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, preto sa má u týchto pacientov vykonať starostlivé zhodnotenie pomeru rizika k prínosom liečby.

Skúsenosti s použitím Actilyse u detí a dospievajúcich sú zatiaľ iba obmedzené.

Ako u všetkých trombolytických liekov, je potrebné osobitne starostlivo posúdiť očakávaný terapeutický prínos voči možným rizikám, najmä u pacientov
- s malými nedávnymi traumatizujúcimi výkonmi, ako sú biopsie, punkcia veľkých ciev, intramuskulárne injekcie, masáž srdca pri resuscitácii,
- so stavmi so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré nie sú uvedené v časti 4.3.

Je potrebné sa vyhnúť používaniu rigidných katétrov.

Pacienti, ktorí dostávajú liečbu perorálnym antikoagulanciom:
Použitie Actilyse možno zvážiť, ak dávkovanie alebo čas od posledného užitia antikoagulačnej liečby má za následok reziduálnu účinnosť, ktorá sa pravdepodobne nedá potvrdiť vhodným testom (testami) antikoagulačnej aktivity daného lieku (liekov) a ktorý nepreukazuje žiadnu klinicky významnú aktivitu na koagulačný systém (napr. INR ≤ 1,3 pre antagonistov vitamínu K alebo hodnoty ďalšieho vhodného testu (testov) pre iné perorálne antikoagulanciá nepresahujú hodnoty hornej hranice normálu).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnom infarkte myokardu:

Nesmie sa podať dávka presahujúca 100 mg alteplázy, pretože sa spájala s ďalším zvýšením rizika intrakraniálneho krvácania.

Preto sa musí osobitná pozornosť venovať tomu, aby sa dodržalo dávkovanie infúzie alteplázy podľa popisu v časti 4.2.

Osobitne starostlivo sa má posúdiť očakávaný terapeutický prínos liečby voči možným rizikám, najmä u pacientov so systolickým krvným tlakom > 160 mm Hg.

GPIIb/IIIa antagonisty:
Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri akútnej pľúcnej embólii:

Rovnaké ako pri akútnom infarkte myokardu (pozri vyššie).

Ďalšie špeciálne upozornenia a varovania pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode:

Špeciálne upozornenie pri používaní:
Liečba sa musí vykonať iba pod dohľadom a následným sledovaním lekára, ktorý je zaškolený a má skúsenosti s neurovaskulárnou starostlivosťou.

Špeciálne upozornenia/stavy so zníženým pomerom prínos/riziko:
V porovnaní s inými indikáciami je u pacientov s náhlou ischemickou cievnou mozgovou príhodou liečených Actilyse významne zvýšené riziko intrakraniálneho krvácania, pretože krvácanie sa vyskytuje najmä v oblasti infarktu. To sa osobitne vzťahuje na nasledovné prípady:
- všetky situácie uvedené v časti 4.3 a vo všeobecnosti všetky situácie sprevádzané vysokým rizikom krvácania,
- malé asymptomatické aneuryzmy mozgových ciev,
- s neskorším časom liečby od nástupu príznakov cievnej mozgovej príhody sa znižuje celkový prínos liečby a môže sa spájať so zvýšeným rizikom intrakraniálneho krvácania a smrti v porovnaní s pacientmi liečenými skôr. Preto sa podanie Actilyse nemá oneskoriť.
- pacienti s predchádzajúcou liečbou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) majú vyššie riziko intracerebrálneho krvácania, najmä ak sa liečba Actilyse oneskorí.

Sledovanie krvného tlaku (TK) počas liečby a do 24 hodín sa zdá opodstatnené; ak je systolický TK > 180 mm Hg alebo diastolický TK > 105 mm Hg, odporúča sa intravenózna antihypertenzívna liečba.

Terapeutický prínos liečby u pacientov, ktorí už prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo u pacientov so známym nekontrolovateľným diabetom je znížený, teda pomer prínos/riziko sa považuje za menej priaznivý, no u týchto pacientov stále pozitívny.

U pacientov s veľmi ľahkou cievnou mozgovou príhodou prevažujú riziká nad očakávaným prínosom liečby (pozri časť 4.3).

U pacientov s veľmi ťažkou cievnou mozgovou príhodou je zvýšené riziko intracerebrálneho krvácania a smrti a nemajú byť liečení (pozri časť 4.3).

U pacientov s rozsiahlymi infarktami je vyššie riziko zlých výsledkov vrátane závažného krvácania a smrti. U týchto pacientov sa má starostlivo prehodnotiť pomer prínos/riziko.

U pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou pravdepodobnosť dobrých výsledkov klesá so stúpajúcim vekom, zvyšujúcou sa závažnosťou cievnej mozgovej príhody a zvýšenými hladinami glukózy v krvi pri prijatí, kým pravdepodobnosť ťažkého postihnutia a smrti alebo významných intrakraniálnych krvácaní stúpa nezávisle od liečby. Pacienti starší ako 80 rokov, pacienti s ťažkou cievnou mozgovou príhodou (podľa hodnotenia na základe klinického vyšetrenia a/alebo vhodnej zobrazovacej metódy) a pacienti s hladinami glukózy v krvi < 2,7 mmol/l alebo > pri východiskovom stave nesmú byť liečení Actilyse (pozri časť 4.3).

Dostupné údaje z ECASS III a súhrnná analýza naznačujú, že celkový klinický prínos liečby je u starších pacientov s narastajúcim vekom nižší v porovnaní s mladšími pacientmi, pretože prínos z liečby Actilyse javí nižší a riziko mortality sa so stúpajúcim vekom javí vyššie.

Ďalšie špeciálne upozornenia:
Reperfúzia ischemickej oblasti môže viesť k edému mozgu v oblasti infarktu.
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania sa prvých 24 hodín po trombolýze alteplázou nemá začať liečba inhibítormi agregácie trombocytov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa žiadne formálne interakčné štúdie Actilyse s liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s akútnym infarktom myokardu.
Riziko krvácania sa zvyšuje pri podávaní kumarínových derivátov, perorálnych antikoagulancií, inhibítorov agregácie trombocytov, nefrakcionovaného heparínu alebo heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo aktívnych substancií, ktoré ovplyvňujú koaguláciu (pred, počas, alebo v priebehu prvých 24 hodín po liečbe Actilyse) (pozri časť 4.3.).
Súbežná liečba inhibítormi ACE môže zvyšovať riziko vzniku anafylaktoidnej reakcie, ako v prípadoch popisujúcich takéto reakcie u relatívne značnej časti pacientov, ktorí súčasne užívali inhibítory ACE.
Súčasné používanie GPIIb/IIIa antagonistov zvyšuje riziko krvácania.




4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Existujú veľmi obmedzené skúseností s používaním alteplázy počas gravidity a laktácie. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V prípadoch akútneho život ohrozujúceho ochorenia sa musí vyhodnotiť prínos liečby voči možným rizikám. Nie je známe, či altepláza prestupuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevzťahuje sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánového systému. Zoskupené frekvencie sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

S výnimkou intrakraniálneho krvácania ako nežiaduceho účinku pri indikácii cievnej mozgovej príhody a reperfúznych arytmyií, pri indikácii infarktu myokardu, kde nie je žiadny medicínsky dôvod predpokladať, že kvalitatívny a kvantitatívny profil nežiaducej reakcie Actilyse pri indikácii pľúcnej embólie a akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody bude rozdielny od profilu pri indikácii infarktu myokardu.

Krvácanie

Najčastejšou nežiaducou reakciou spojenou s Actilyse je krvácanie, ktoré vedie k poklesu
hematokritu a/alebo hodnôt hemoglobínu:

veľmi časté: krvácanie z poškodených krvných ciev (ako je hematóm)
krvácanie v mieste podanie injekcie (krvácanie v mieste vpichu, hematóm v mieste zavedenia katétra, krvácanie v mieste zavedenia katétra)
časté: intrakraniálne krvácanie (ako je krvácanie do mozgu, hematóm mozgu, hemoragická cievna mozgová príhoda, hemoragická transformácia ischemickej cievnej mozgovej príhody, intrakraniálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie) pri liečbe akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody. Symptomatické intracerebrálne krvácanie predstavuje hlavný nežiaduci účinok pri liečbe akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody (do 10 % pacientov bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej mortality a bez akéhokoľvek relevantného zvýšenia celkovej mortality a závažná kombinovaná invalidita, t.j. mRS 5 a 6).
krvácanie z dýchacích ciest (ako je krvácanie z faryngu, epistaxa, hemoptýza)
krvácanie z gastrointestinálneho traktu (ako je žalúdočné krvácanie, krvácanie zo žalúdkového vredu, krvácanie z konečníka, hemateméza, meléna, krvácanie z úst, krvácanie z ďasien)
ekchymóza
urogenitálne krvácanie (ako je hematúria, krvácanie do močového traktu)
transfúzia krvi (potrebná)
menej časté: intrakraniálne krvácanie (ako je krvácanie do mozgu, hematóm mozgu, hemoragická cievna mozgová príhoda, hemoragická transformácia ischemickej cievnej mozgovej príhody, intrakraniálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie) pri liečbe akútneho infarktu myokardu a akútnej pľúcnej embólie
krvácanie z ucha
hemoperikard
retroperitoneálne krvácanie (ako je retroperitoneálny hematóm)
zriedkavé: krvácanie do parenchymatóznych orgánov (ako je krvácanie do pečene, krvácanie do pľúc)
veľmi zriedkavé: očné hemorágie

U pacientov, ktorí mali cievnu mozgovú príhodu (vrátane intrakraniálneho krvácania) a iné
závažné epizódy krvácania bola hlásená smrť a trvalá invalidita.

Ak sa vyskytne potenciálne nebezpečné krvácanie, osobitne krvácanie do mozgu, fibrinolytická liečba sa musí prerušiť. Vo všeobecnosti však vzhľadom na krátky biologický polčas a minimálny vplyv na systémové koagulačné faktory nie je nevyhnutné nahrádzať faktory krvného zrážania. Väčšinu pacientov s krvácaním možno liečiť prerušením trombolytickej a antikoagulačnej liečby, náhradou objemu a manuálnym tlakom aplikovaným na poškodenú cievu. Ako sa podal heparín v priebehu 4 hodín od nástupu krvácania, má sa zvážiť podanie protamínu. U niekoľkých pacientov, ktorí neodpovedajú na uvedené konzervatívne opatrenia, môže byť indikované uvážlivé použitie transfúznych liekov. Transfúzia kryoprecipitátu, čerstvej zmrazenej plazmy a trombocytov sa má zvážiť podľa klinického a laboratórneho nálezu po každom podaní. Pri infúzii kryoprecipitátu je žiaduce dosiahnuť cieľovú hladinu fibrinogénu 1 g/l. Antifibrinolytiká sú dostupné ako posledná možnosť.

Poruchy imunitného systému
menej časté: reakcie z precitlivenosti/anafylaktoidné reakcie (napr. alergické reakcie zahrňujúce vyrážku, urtikáriu, bronchospazmus, angioedém, hypotenziu, šok alebo akékoľvek ďalšie symptómy súvisiace s alergickými reakciami)
veľmi zriedkavé: závažná anafylaxia

V zriedkavých prípadoch sa pozorovala prechodná tvorba protilátok proti Actilyse a v nízkych
titroch, no klinický význam tohto nálezu nie je stanovený.

Poruchy nervového systému
veľmi zriedkavé: príhody týkajúce sa nervového systému (napr. epileptické záchvaty, kŕče, afázia, poruch y reči, delírium, akútny organický mozgový syndróm, agitácia, zmätenosť, depresia, psychóza) často spojené so súbežnými ischemickými alebo hemoragickými cievnymi mozgovými príhodami.

Poruchy srdca

Ako pri iných trombolytickách, nasledovné príhody sa hlásili ako následok infarktu
myokardu a/alebo podania trombolytika.

veľmi časté: rekurentná ischémia/angina pectoris, hypotenzia a srdcové zlyhanie / edém pľúc, reperfúzne arytmie (ako je arytmia, extrasystoly, AV blokáda I° až úplná blokáda, atriálna fibrilácia / flutter, bradykardia, tachykardia, ventrikulárna arytmia, ventrikulárna tachykardia / fibrilácia, elektromechanická disociácia [EMD])
časté: zastavenie srdca, kardiogénny šok a reinfarkt
menej časté: mitrálna regurgitácia, pľúcna embólia, ďalšie systémové embólie/ mozgová embólia, ventrikulárny septálny defekt

Tieto kardiologické príhody môžu byť život ohrozujúce a viesť k smrti.

Poruchy ciev
menej časté: embólia (embolizácia trombom), ktorá môže viesť k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch

Poruchy gastrointestinálneho traktu
časté: nauzea, vracanie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia'
veľmi časté: znížený krvný tlak
časté: zvýšená telesná teplota

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
zriedkavé: tuková embólia (embólia spôsobená cholestorolovým kryštálom), ktorá môže viesť k zodpovedajúcim následkom v postihnutých orgánoch

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Napriek relatívnej špecificite k fibrínu sa po predávkovaní môže vyskytnúť klinicky významné zníženie fibrinogénu a ďalších zložiek koagulácie. Vo väčšine prípadov je postačujúce očakávať fyziologickú regeneráciu týchto faktorov po ukončení liečby Actilyse. Ak je však následkom závažné krvácanie, odporúča sa infúzia čerstvej mrazenej plazmy alebo čerstvej krvi a v prípade potreby možno podať syntetické antifibrinolytiká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká
ATC kód: B01AD02

Liečivo Actilyse je altepláza, rekombinantný ľudský tkanivovo-špecifický aktivátor plazminogénu, glykoproteínu, ktorý aktivuje plazminogén priamo na plazmín. Po intravenóznom podaní altepláza zotrváva relatívne inaktívna v obehovom systéme. Väzbou na fibrín sa aktivuje a vyvoláva konverziu plazminogénu na plazmín, čo vedie k rozpusteniu krvnej zrazeniny.

Z dôvodu relatívnej fibrínovej-špecificity alteplázy vedie dávka 100 mg k miernemu zníženiu hladín cirkulujúceho fibrinogénu na približne 60% po 4 hodinách, čo sa spravidla po 24 hodinách kompenzuje na viac ako 80 %. Po 4 hodinách poklesá plazminogén na približne 20 % a alfa-2-antiplazmín na približne 35 % a po 24 hodinách sa opäť zvýši na viac ako 80 %. Výrazný a predĺžený pokles cirkulujúcej hladiny fibrinogénu sa pozoroval len u niekoľkých pacientov.

V štúdii (GUSTO) zahŕňajúcej viac ako 40 000 pacientov s akútnym infarktom myokardu viedlo podávanie100 mg alteplázy počas 90 minút so súbežnou intravenóznou infúziou heparínu po 30 dňoch k zníženiu mortality (6,3 %) v porovnaní s podávaním streptokinázy 1,5 milióna U počas 60 minút spolu so subkutánne alebo intravenózne podávaným heparínom (7,3 %).
Pacienti liečení Actilysou vykazovali 60 a 90 minút po trombolýze vyššiu priechodnosť ciev poškodených infarktom než pacienti liečení streptokinázou. Po 180 minútach alebo neskôr sa nezaznamenali žiadne rozdiely v priechodnosti ciev.

V porovnaní s pacientmi, ktorí nepodstúpili trombolytickú liečbu je 30-dňová mortalita znížená.

Je znížené uvoľňovanie alpha-hydroxybutyrátdehydrogenázy (HBDH). Globálna funkcia komory ako aj regionálna kinetika steny komory sú v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali trombolytickú liečbu menej poškodené.

Infarkt myokardu
Placebom kontrolovaná štúdia (LATE) so 100 mg alteplázy počas 3 hodín ukázala zníženie 30-dňovej mortality v porovnaní s pacientmi s placebom, ktorí sa liečili 6-12 hodín po nástupe symptómu. V prípadoch, pri ktorých sú prítomné jasné znaky infarktu myokardu môže byť stále prospešná liečba nasadená do 24 hodín po nástupe symptómu.

Pľúcna embólia
U pacientov s masívnou pľúcnou embóliou s hemodynamickou nestabilitou vedie tromobolytická liečba Actilyse k rýchlejšej redukcii veľkosti trombu a zníženiu tlaku pľúcnej artérie. Údaje mortality nie sú dostupné.

Náhla cievna mozgová príhoda
V dvoch štúdiách z USA (NINDS A/B) mala významne väčšia časť pacientov priaznivé výsledky s alteplázou v porovnaní s placebom (žiadna alebo minimálna invalidita). Tieto nálezy sa potvrdili v štúdii ECASS III (pozri odsek nižšie), po dovtedy dvoch európskych štúdiách a dodatočnáej štúdii v USA neuspešných v poskytnutí príslušných dôkazov v dávkovacích schémach, ktoré sa v podstatnej miere nezhodovali so súčasným európskym súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Štúdia ECASS III bola placebom kontrolovaná dvojito-zaslepená klinická štúdia vykonaná s pacientmi s náhlou cievnou mozgovou príhodou s časovým oknom od 3 do 4,5 hodiny v Európe. Podávanie lieku v štúdii ECASS III bolo v súlade s európskym SPC Actilyse v indikácii cievnej mozgovej príhody s výnimkou hornej hranice času liečebného okna, t.j. 4,5 hodiny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo telesné postihnutie po 90 dňoch rozdelené na prijateľné (upravená Rankinova škála [upravená RS] 0 až 1) alebo neprijateľné (upravená RS 2 až 6) výsledky. Randomizovalo sa celkovo 821 pacientov (418 altepláza/403 placebo). Prijateľnejší výsledok dosiahlo viac pacientov s alteplázou (52,4 %) oproti placebu (45,2 %; pomer pravdepodobnosti [OR], 1,34; 95 % CI 1,02 – 1,76; P=0,038). Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania bol vyšší pri altepláze než pri placebe (27,0 % oproti 17,6 %, p=0.0012). Mortalita bola nízka a rozdiel v mortalite medzi alteplázou (7,7 %) a placebom (8,4 %; P=0,681) nebol signifikantný. Výsledky podskupiny štúdie ESCASS III potvrdili, že dlhšie OTT sa spája so zvýšeným rizikom mortality a symptomatickým intrakraniálnym krvácaním. Výsledky štúdie ECASS III ukázali pozitívne širší klinický prínos Actilysev časovom okne 3 až 4,5 hodiny, zatiaľ čo zhromaždené údaje ukazujú, že širší klinický prínos nie je po altepláze dlhšie priaznivý v časovom okne po 4,5 hodinách.

Bezpečnosť a účinnosť Actilyse pri náhlej ischemickej cievnej mozgovej príhode pri čase liečby do 4,5 hodiny od času začatia liečby od nástupu cievnej mozgovej príhody (OTT) sa hodnotili v prebiehajúcom registri (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). V tejto observačnej štúdii sa výsledky údajov bezpečnosti 21 566 liečených pacientov s časovým oknom 0 až 3 hodiny porovnávali s údajmi od 2 376 pacientov liečených medzi 3 až 4,5 hodinami po nástupe AIS. Výskyt symptomatického intrakraniálneho krvácania (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší pri časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt symptomatickej intrakraniálnej hemorágie (podľa definície SITS-MOST) sa zistil vyšší v časovom okne 3 až 4,5 hodiny (2,2 %) v porovnaní s časovým oknom do 3 hodín (1,7 %). Výskyt mortality po 3 mesiacoch bol podobný v porovnaní s časovým oknom 3 až 4,5 hodiny (12,0 %) a s časovým oknom 0 až 3,0 hodiny (12,3 %) s neupraveným OR 0,97 (95 % CI: 0,84-1,13; p=0,70) a upraveným OR 1,26 (95 % CI: 1,07-1,49; p=0,005). Observačné údaje SITS podporujú výsledky klinickej štúdie že čas začatia liečby od nástupu cievnej mozgovej príhody (stroke onset time to start of treatment - OTT) je dôležitý prediktor výsledkov pri liečbe náhlej cievnej mozgovej príhody alteplázou.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Altepláza je rýchlo vychytávaná z cirkulujúcej krvi a metabolizovaná hlavne v pečeni (plazmatický klírens 550 – 680 ml/min.). Príslušný plazmatický polčas t_1/2 alfa je 4-5 minút. To znamená, že po 20 minútach je v plazme prítomných menej ako 10 % pôvodného množstva. Pre zvyšné množstvo zotrvávajúce v hlbokom kompartmente bol nameraný beta-polčas asi 40 minút.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách subchronickej toxicity na potkanoch a opiciach druhu kosmáč sa nezistili žiadne nežiaduce účinky. V testoch mutagenity sa nezistili žiadne známky mutagénneho potenciálu.

U gravidných zvierat sa po intravenóznej infúzii farmakologicky účinných dávok nepozorovali teratogénne účinky. Embryotoxicita u králikov (úmrtie embrya, retardácia rastu) sa vyvolala pri dávke vyššej než 3 mg/kg/deň. U potkanov sa pri dávkach do 10 mg/kg/deň nepozorovali žiadne vplyvy na peri- a postnatálny vývin alebo parametre fertility.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
Arginín
Zriedená kyselina fosforečná
Polysorbát 80

Rozpúšťadlo:
Voda na injekciu

pH rekonštituovaného roztoku je 7,3 ± 0,5.

6.2 Inkompatibility

Rekonštituovaný roztok sa môže riediť sterilným fyziologickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na minimálnu koncentráciu 0,2 mg alteplázy na ml.

Ďalšie riedenie, použitím vody na injekciu alebo vo všeobecnosti používaných infúznych roztokov cukrov, napr. dextrózy, sa neodporúča z dôvodu zvýšenej tvorby turbidity rekonštituovaného roztoku.

Actilyse sa nesmie miešať s inými liekmi ani v tej istej infúznej liekovke ani v tom istom katétri (ani s heparínom).

6.3 Čas použiteľnosti

Actilyse 20 mg a 50 mg: 3 roky

Po rekonštitúcii sa odporúča okamžité použitie. Dokázala sa však stabilita na použitie počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a 8 hodín pri teplote do 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Actilyse 20 mg a 50 mg: Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok na roztok:
20 ml alebo 50 ml sterilné sklenené injekčné liekovky, uzatvorené sterilnými silikonizovanými sivými zátkami s hliníkovo/plastovými vyklápacími viečkami.

Rozpúšťadlo:
Pre 20 mg a 50 mg veľkosť balenia je voda na injekciu naplnená do 20 ml alebo 50 ml injekčných liekoviek, v závislosti od veľkosti injekčných liekoviek s práškom. Injekčné liekovky s vodou na injekciu sú uzatvorené gumenými zátkami a hliníkovo/plastovými vyklápacími viečkami.

Prenosové kanyly
(priložené k veľkosti balení 20 mg a 50 mg)

Veľkosť balenia:

20 mg:
1 alebo 2 injekčné liekovky s obsahujúce 933 mg prášku na injekčný/infúzny roztok
1 alebo 2 injekčné liekovky s 20 ml vody na injekciu
1 prenosová kanyla

50 mg:
1 alebo 2 injekčné liekovky obsahujúce 2333 mg prášku na injekčný/infúzny roztok
1 alebo 2 injekčné liekovky s 50 ml vody na injekciu
1 prenosová kanyla

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 1 mg alteplázy na ml sa má preniesť do injekčnej liekovky s Actilyse práškom celý objem rozpúšťadla. Na tento účel je priložená prenosová kanyla pri 20 mg a 50 mg veľkostiach balení.

Na rekonštitúciu roztoku s finálnou koncentráciou 2 mg alteplázy na ml sa má použiť iba polovica priloženého rozpúšťadla. V takýchto prípadoch sa má vždy na prenos požadovaného množstva rozpúšťadla do injekčnej liekovky obsahujúcej Actilyse prášok použiť injekčná striekačka.

Tabuľka s poskytnutými objemami rozpúšťadla požadovanými na rekonštitúciu finálnej koncentrácie pre každú veľkosť balenia je poskytnutá v časti 4.2.

Pri rekonštitúcii lieku so zodpovedajúcim množstvom prášku a rozpúšťadla sa má zmes iba jemne premiešavať a to až do úplného rozpustenia. Treba sa vyvarovať silnému trepaniu, pretože pri ňom hrozí vznik peny.

Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný až bledožltej farby. Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať z dôvodu prítomnosti častíc alebo sfarbenia.

Rekonštituovaný roztok je len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Actilyse, 20 mg: 16/0104/13-S
Actilyse, 50 mg: 16/0414/92-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.07.1992
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14.12.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2014