na liečbu miernych prejavov acne vulgaris.
Acnex sa nemá používať počas gravidity, osobitne počas prvého trimestra a u žien v plodnom veku, ktoré nepoužívajú kontraceptíva (pozri časť 4.6).
Je potrebné sa vyhnúť kontaktu s ústami, očami a sliznicami a s odretou či ekzematóznou pokožkou. Nanášanie na citlivé plochy kože sa má vykonať s opatrnosťou. V prípade náhodného kontaktu s očami, vypláchnite oči veľkým množstvom vody.
Kolitída spojená s antibiotikami (známa aj ako kolitída spojená s
Clostridium difficile alebo
CDAD) sa hlásila pri používaní niektorých iných liekov na lokálne použite s obsahom klindamycínu. Nie je pravdepodobné, že sa vyskytne pri Acnexe, pretože plazmatické hladiny boli stanovené a perkutánna absorpcia klindamycínu je klinicky zanedbateľná.
Ak sa vyskytne dlhodobá alebo silná hnačka alebo má pacient kŕče v bruchu, liečba Acnexomsa má okamžite ukončiť, pretože symptómy môžu poukazovať na kolitídu súvisiacu s užívaním antibiotík. V takom prípade sa majú použiť vhodné diagnostické metódy, ako je dôkaz prítomnosti
Clostridium difficile a jeho toxínu, a ak je to potrebné, má sa vykonať kolonoskopia a zvážiť možnosti liečby kolitídy.
Používanie väčšieho než je odporúčané množstvo alebo príliš častá aplikácia môže spôsobiť sčervenenie, pichanie a miernu bolesť. Ak sa objaví závažné podráždenie, najmä v skorej fáze liečby, pacientovi sa má odporučiť, aby liečbu dočasne vysadil alebo znížil frekvenciu nanášania.
Acnex sa má predpisovať s opatrnosťou u atopických jedincov.
Acnex sa nesmie nanášať v rovnakom čase ako iné lokálne prípravky (vrátane kozmetiky) pretože je možná inkompatibilita a interakcie s tretinoínom. Osobitná opatrnosť je potrebná pri používaní keratolytických látok, ako je síra, kyselina salicylová, benzoylperoxid alebo rezorcinol a chemické abrazíva. Ak sa pacient lieči takými prípravkami, pred začiatkom liečby Acnexom musí odznieť účinok peelingových látok.
Niektoré čistiace prostriedky s liečebným účinkom a roztoky na umývanie majú silný vysušujúci účinok. Nesmú sa používať u pacientov, ktorí sa lokálne liečia tretinoínom
. Abrazívne mydlá, mydlá a kozmetika ako aj korenie alebo limetky sa majú používať s opatrnosťou.
Z dôvodu zvýšenej citlivosti na UV žiarenie sa môže počas liečby Acnexom gélom vyskytnúť fotosenzitivita. Vystavovanie sa slnečnému žiareniu sa má preto minimalizovať a majú sa používať vhodné prípravky na opaľovanie s ochranným faktorom SPF (Sun Protection Factor) minimálne 30 spolu s vhodným ochranným odevom (napr. klobúk). Používaniu horského slnka alebo solárií sa má počas liečby vyvarovať a nadmerne opálení pacienti nesmú do zotavenia sa používať tento liek.
U pacientov, ktorí môžu mať značné vystavenie sa slnečnému žiareniu z dôvodu zamestnania a u pacientov s vrodenou precitlivenosťou na slnečné žiarenie je potrebná osobitná opatrnosť. Ak sa vyskytne nadmerné opálenie, liečba Acnexom sa má vysadiť dokým sa neupokojí závažný erytém a olupovanie kože.
Počas liečby liekmi na lokálne použitie s obsahom 1 % klindamycínu sa hlásili ojedinele gramnegatívne folikulitídy. Ak sa vyskytnú, liečba Acnexom sa má ukončiť a má sa nasadiť alternatívna liečba.
Dlhodobé používanie klindamycínu môže spôsobiť rezistenciu a/alebo premnoženie sa necitlivých kožných baktérií alebo plesní, i napriek tomu, že sa vyskytuje zriedkavo.
Skrížená rezistencia sa môže vyskytnúť pri iných antibiotikách, ako je linkomycín alebo erytromycín (pozri časť 4.5).
Súbežnému podávaniu perorálnych a dermálnych antibiotík sa treba vyhnúť, osobitne ak sú chemicky rozdielne.
Pomocné látky metylparabén (E 218) a propylparabén (E 216) môžu vyvolať alergické reakcie (možné oneskorenie). Pomocná látka butylhydroxytoluén (E 321) môžu vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.
4.5 Liekové a iné interakcieLieky na dermálne používanie ako aj mydlá s liečebným účinkom a čistiace prostriedky, ktoré majú silný vysušujúci účinok a prípravky s vysokou koncentráciou alkoholu ako aj adstringenty sa majú súbežne používať s opatrnosťou. Súbežnej liečbe kortikosteroidmi je potrebné sa vyhnúť.
In vitro po preukázal antagonizmus medzi erytromycínom a klindamycínom, synergizmus sa potvrdil s metronidazolom, antagonistické aj synergické účinky sa pozorovali s aminoglykozidmi a agonistické pôsobenie sa popísalo s neuromuskulárnymi blokátormi.
Tretinoín zvyšuje permeabilitu iných lokálne nanášaných liečiv.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaAcnex sa môže podávať ženám v plodnom veku len ak používajú počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby účinnú antikoncepciu.
GraviditaNie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Acnexu u gravidných žien. Acnex nevyvolával toxické účinky na reprodukciu v štúdii vývojovej toxicity s lokálnym podávaním u králikov (pozri časť 5.3).
KlindamycínObmedzený počet gravidít vystavených pôsobeniu klindamycínu v prvom trimestri nepreukázalo žiadne nežiaduce účinky klindamycínu na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Klindamycín nebol teratogénny v štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch myšiach pri použití subkutánnych a perorálnych dávok klindamycínu (pozri časť 5.3).
TretinoínTretinoín je dobre známy ľudský teratogén po systémovom podávaní, no dostupné údaje po lokálnom podávaní u gravidných žien sú obmedzené. Perorálne dávky tretinoínu sú teratogénne u zvierat a existujú dôkazy embryotoxicity zo štúdií, v ktorých sa tretinoín nanášal dermálne (pozri časť 5.3).
Acnex sa nesmie používať počas gravidity, osobitne počas prvého trimestra a u žien, ktoré môžu otehotnieť.LaktáciaNie je známe či sa tretinoín a klindamycín vylučujú do materského mlieka po používaní Acnexu. Hlásilo sa, že perorálne a parenterálne podávanie klindamycínu vedie k výskytu klindamycínu v materskom mlieku. Nie je známe, či sa perorálne podávané retinoidy a ich metabolity vylučujú do materského mlieka.
Preto sa Acnex nesmie používať u žien, ktoré dojčia.FertilitaNie sú dostupné žiadne údaje o fertilite po podaní Acnexu.
KlindamycínReprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach s použitím subkutánnych a perorálnych dávok klindamycínu neodhalili žiadny dôkaz poškodenia fertility.
TretinoínSystémové podávanie tretinoínu závažne ovplyvňuje fertilitu. Dostupné údaje týkajúce sa fertility po lokálnom podávaní u ľudí sú obmedzené.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nie je pravdepodobné, že liečba Acnexom bude mať nejaký účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyV rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené podľa názvov frekvencií (počet pacientov, u ktorých sa očakáva, že sa u nich vyvinie reakcia), pomocou nasledovných kategórií:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).
Hlásené frekvencie v klinických skúšaniach sú nasledovné:
Poruchy imunitného systému:Zriedkavé: Precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému: Zriedkavé: Hypotyreóza
Poruchy nervového systému:Zriedkavé: Bolesť hlavy
Poruchy oka:Zriedkavé: Podráždenie oka
Poruchy gastrointestinálneho traktu: Zriedkavé: Gastroenteritída, nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Menej časté: Akné, suchá koža, erytém, seborea, reakcie fotosenzitivity, svrbenie, vyrážka, exfoliatívna vyrážka, exfoliácia kože, prílišné opálenie
Zriedkavé: Dermatitída, herpes simplex, makulárna vyrážka, kožné krvácanie, pocit pálenia kože, depigmentácia kože, podráždenie kože.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: Menej časté: Reakcia v mieste podávania, pálenie v mieste podávania, dermatitída v mieste podávania, suchosť v mieste podávania, erytém v mieste podávania.
Zriedkavé: Podráždenie v mieste podávania, opuch v mieste podávania, erózia v mieste podávania, zmena farby v mieste podávania, svrbenie v mieste podávania, deskvamácia v mieste podávania, pocit horúčavy, bolesť.
Pediatrická populáciaPodiel pediatrických pacientov (12-17 rokov), ktorí hlásili špecifické nežiaduce reakcie súvisiace s liekom sa zhodoval s tým, ktorý sa hlásili v celkovej populácii. Incidencia suchej kože v skupine dospievajúcich pacientov (12-17 rokov) bola mierne vyššia v klinických skúšaniach než v celkovej populácii.
4.9 PredávkovanieAcnex gél je len na lokálne používanie. Ak sa Acnex gél nanáša v nadmernom množstve môže sa vyskytnúť nápadné sčervenenie, peeling alebo celkové podráždenie kože. Ak náhodne alebo pri nadmerne entuziastickom použití dôjde k nadbytočnej aplikácii, tvár sa má nenásilne umyť jemným mydlom a vlažnou vodou. Acnex sa ma vysadiť niekoľko dní pred ďalším pokračovaním liečby.
V prípade predávkovania sa môže lokálne podaný klindamycíniumfosfát z Acnexu absorbovať v dostatočnom množstve, aby spôsobil systémové účinky. Môžu sa vyskytnúť gastrointestinálne vedľajšie účinky zahŕňajúce bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie a hnačku (pozri časť 4.4).
V prípade náhodného požitia má byť liečba symptomatická. Očakávajú sa rovnaké nežiaduce účinky ako sú očakávané po klindamycíne (t.j. bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie a hnačka) a po tretinoíne (vrátane teratogenézy u žien v plodnom veku). V takýchto prípadoch sa má Acnex gél vysadiť a u žien v plodnom veku sa má vykonať tehotenský test.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Liečivá proti akné na lokálne použitie; klindamycín, kombinácie
ATC kód: D10AF51
Acnex je kombináciou dvoch liečiv, ktoré pôsobia prostredníctvom odlišných mechanizmov účinku (pozri nižšie).
Klindamycín je semisyntetický derivát materskej zlúčeniny linkomycínu, ktorá sa vyrába pomocou
Streptomyces lincolnensis a je dominantne bakteriostatický. Klindamycín sa viaže na 50S podjednotky ribozómov citlivých baktérií a zabraňuje predlžovaniu peptidových reťazcov tým, že narúša transfer peptidov, a tak potláča syntézu bakteriálnych proteínov. I napriek tomu, že je klindamycíniumfosfát inaktívny
in vitro, rýchlou hydrolýzou
in vivo sa táto zlúčenina premieňa na antibakteriálne účinný klindamycín.
Potvrdilo sa, že klindamycín je
in vitro aktívny voči
Propionibacterium acnes, jeden patofyziologický faktor, ktorý ovplyvňuje rozvoj acne vulgaris. Klindamycín tiež vykazoval protizápalový účinok v léziách acne vulgaris.
Bodom zlomu testovania citlivosti klindamycínu je 4 mg/ml pre P. acnes ako predstaviteľa grampozitívnych anaeróbov (body zlomu citlivosti odporúčané Európskou komisiou pri testovaní antimikrobiálnej citlivosti - EUCAST).
Tretinoín:Lokálne nanášaný tretinoín má komedolytické aj protizápalové účinky. Tretinoín znižuje súdržnosť epitelových buniek folikulov čo má za následok zníženú tvorbu mikrokomedónov. Tretinoín ďalej stimuluje mitotickú aktivitu a zvyšuje výmenu epitelových buniek folikulov, čo spôsobuje extrúziu (vypudzovanie) komedónov. Komedolytická aktivita súvisí s normalizáciou deskvamácie epitelu folikulov. Tretinoín vykazuje protizápalový účinok prostredníctvom supresie receptov toll-like (
toll-like receptors, TLR).
Kombinovaná liečba klindamycínom a tretinoínom, ako je gél Acnex, nie je iba kombinácia jednotlivých účinkov oboch liečiv, ale v určitých účinkoch sa ich pôsobenie doplňuje. V literatúre existujú aj dôkazy, ktoré potvrdzujú, že pri súbežnom nanášaní tretinoín zvyšuje penetráciu llindamycínu. Táto kombinovaná liečba je treto zameraná na viacero patogénnych faktorov: abnormálnu folikulárnu keratinizáciu, proliferáciu P.acnes, zápal a zvýšenú tvorbu mazu.
Klinická účinnosť Acnexu
Vykonali sa tri randomizované dvojito-zaslepené klinické štúdie zahŕňajúce celkovo 4550 pacientov s acne vulgaris so zápalovými aj nezápalovými léziami. Z nich sa 1853 pacientov liečilo gélom Acnex, 846 tretinoínom, 1428 klindamycíniumfosfátom a 423 vehikulami gélu Acnex.
Zaradení boli pacienti s 20-50 zápalovými léziami akné na tvári (pupence a pustuly), 20-100 nezápalovými léziami akné na tvári (otvorenými a uzavretými komedónmi), dvoma alebo menej uzlinami (definovanými ako zápalová lézia väčšia než alebo rovná priemeru 5 mm) a bez cýst. Lézie sa počítali na začiatku a 2., 4., 8. a 12. týždni.
Primárnymi meradlami účinnosti v štúdiách 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 boli (1) priemerné percentuálne zmeny v počte zápalových lézií od začiatku do 12. týždňa, (2) priemerné percentuálne zmeny v počte nezápalových lézií od začiatku do 12. týždňa, (3) priemerné percentuálne zmeny v počte celkových lézií od začiatku do 12. týždňa a (4) percento jedincov, ktorí nemali žiadne alebo takmer žiadne lézie v 12. týždni podľa hodnotenia pomocou skóre na hodnotenie celkovej závažnosti (
Evaluator’s Global Severity Score, EGSS). Superiorita voči monoterapii sa stanovila v prípade ak dve z troch premenných spočívajúcich v počet lézií a dichotomizované EGSS boli signifikantné.
Liečba sa nanášala jedenkrát denne počas 12 týždňov a v 12. týždni boli pacienti vyhodnotení a počítali sa lézie.
Štúdie 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 porovnávali Acnex voči liečbe monokomponentmi (1,2 % gél klindamycíniumfosfátu a 0,025 % gél tretinoínu) aj voči vehikulu v dvojito-zaslepenom liečebnom režime. Tretia klinická štúdia (MP1501-02) sa vykonala na porovnanie Acnexu so samotným klindamycínom.
Distribúcia percentuálnej zmeny v počte lézií bola asymetrická, preto nasledovné tabuľky zobrazujú medián percentuálnej zmeny.
Medián percenta zmeny (zníženie) počtu lézií v 12. týždni
|
Typ lézie
| Liečba
| Štúdia
| Meta-analýza
|
G2HP_06_02
(n=1252)
| G2HP_07_02
(n=1288)
| MP1501_02
(n=2010)
| Všetky štúdie1 (n=4550)
|
Zápalové
| Acnex
| 52,6
| 61,3
| 70,0
| 65,2
|
Klindamycín
| 46,4*
| 52,1*
| 64,5*
| 60,0*
|
Tretinoín
| 42,9*
| 50,0*
| n.a.
| 46,4*
|
Vehikulum
| 25,0*
| 38,9*
| n.a.
| 32,3*
|
Nezápalové
| Acnex
| 43,8
| 42,3
| 57,6
| 51,6
|
Klindamycín
| 27,5*
| 32,2
| 48,2*
| 43,5*
|
Tretinoín
| 36,2*
| 40,0
| n.a.
| 37,3*
|
Vehikulum
| 23,0*
| 24,2*
| n.a.
| 23,9*
|
Celkovo
| Acnex
| 46,3
| 48,4
| 62,0
| 54,5
|
Klindamycín
| 33,9*
| 40,9*
| 53,1*
| 48,1*
|
Tretinoín
| 39,6*
| 39,7*
| n.a.
| 39,6*
|
Vehikulum
| 22,2*
| 25,0*
| n.a.
| 22,8*
|
p-hodnoty z testu ANOVA
1 na párové porovnanie voči tretinoínu a vehikulu sa použili údaje zo štúdií 7001-G2HP-06-02 a 7001-G2HP-07-02.
* p £ 0,05
|
Skóre celkovej závažnosti v 12. týždni – uvedené ako dichotomizované hodnoty
| Acnex
| Klindamycín
| Tretinoín
| Vehikulum
|
ITT-bez lézií alebo takmer bez lézií*
|
|
|
|
|
Úspech
| 85 (20 %)
| 32 (15 %)
| 62 (15 %)
| 18 (9 %)
|
Zlyhanie
| 335 (80 %)
| 176 (85 %)
| 355 (85 %)
| 189 (91 %)
|
Celkovo
| 420
| 208
| 417
| 207
|
P-hodnota
|
| 0,147
| 0,037
| < 0,001
|
ITT-bez lézií alebo takmer bez lézií**
|
|
|
|
| |
Úspech
| 95 (22 %)
| 38 (17 %)
| 60 (14 %)
| 16 (7 %)
| |
Zlyhanie
| 330 (78 %)
| 180 (83 %)
| 369 (86 %)
| 200 (93 %)
| |
Celkovo
| 425
| 218
| 429
| 216
| |
P-hodnota
|
| 0,122
| 0,001
| < 0,001
| |
|
|
|
|
|
ITT-bez lézií, takmer bez lézií alebo zlepšenie minimálne o 2 stupne***
|
| '
|
|
|
Úspech
| 381 (38 %)
| 318 (32 %)
|
|
|
Zlyhanie
| 627 (62 %)
| 684 (68 %)
|
|
|
Celkovo
| 1008
| 1002
|
|
|
P-hodnota
|
| 0,002
|
|
|
| | | | | | | | | |
1 chýbajúce hodnoty sú započítané ako zlyhania* Štúdia 7001-G2HP-06-02 ** Štúdia 7001-G2HP-07-02*** Štúdia MP-1501-02Pediatrická populácia
Percentuálna zmena v počte lézií u dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov v 12. týždni v individuálnych klinických skúšaniach a metanalýza týchto klinických skúšaní sú uvedené nižšie.
Medián percenta zmeny (zníženie) počtu lézií v 12. týždni: Dospievajúci
|
Typ lézie
| Liečba
| Štúdia
| Meta-analýza
|
G2HP_06_02
(n = 800)
| G2HP_07_02
(n = 795)
| MP1501_02
(n = 1320)
| Všetky štúdie1
(n = 2915)
|
Zápalové
| Acnex
| 50,0
| 56,2
| 66,7
| 62,5
|
Klindamycín
| 40,4
| 46,7
| 64,0*
| 58,3*
|
Tretinoín
| 38,5*
| 47,3*
| n.a.
| 40,7*
|
Vehikulum
| 16,7*
| 25,4*
| n.a.
| 21,4*
|
Nezápalové
| Acnex
| 43,4
| 40,2
| 55,6
| 50,0
|
Klindamycín
| 23,4*
| 26,5*
| 48,7*
| 42,2*
|
Tretinoín
| 30,2*
| 36,9
| n.a.
| 32,8*
|
Vehikulum
| 13,5*
| 13,7*
| n.a.
| 13,5*
|
Celkovo
| Acnex
| 42,0
| 44,8
| 59,4
| 52,5
|
Klindamycín
| 31,3*
| 34,2*
| 53,0*
| 46,4*
|
Tretinoín
| 31,9*
| 38,1*
| n.a.
| 35,6*
|
Vehikulum
| 14,6*
| 14,6*
| n.a.
| 14,6*
|
p-hodnoty z testu ANOVA
1 na párové porovnanie voči tretinoínu a vehikulu sa použili údaje zo štúdií 7001-G2HP-06-02 a 7001-G2HP-07-02.
* p £ 0,05
|
I napriek tomu, že štúdie neboli usporiadané tak, aby mali silu na hodnotenie podskupín a výsledky nie sú natoľko konzistentné ako pri zmenách v počte lézií, ale tiež poskytujú dôkaz superiority kombinovaného lieku.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiV otvorenej štúdii s opakovaným podávaním dávok na liečbu 12 jedincov so stredne ťažkým až ťažkým akné bola perkutánna absorpcia tretinoínu po 14 po sebe nasledujúcich denných nanášaniach približne 4 g Acnexu minimálna. U 50 % až 92 % jedincov boli v určených časových bodoch po nanesení plazmatické koncentrácie tretinoínu pod dolnou hranicou stanoviteľnosti (
lower limit of quantitation, LLOQ; 1 ng/ml) a u zvyšných jedincov sa blížili LLOQ, s hodnotami v rozsahu od 1,0 do 1,6 ng/ml. Plazmatické koncentrácie kľúčových metabolitov tretinoínu, kyseliny 13-cis-retinovej a kyseliny 4-oxo-13-cis-retinovej boli v rozsahu od 1,0 do 1,4 ng/ml a od 1,6 do 6,5 ng/ml (v danom poradí). Plazmatické koncentrácie klindamycínu vo všeobecnosti nepresiahli 3,5 ng/ml, s výnimkou jedného jedinca, ktorého plazmatická koncentrácia dosiahla 13,1 ng/ml.
TretinoínTretinoín sa v tele vyskytuje ako metabolit retinolu a vykazuje určitý stupeň aktivity Vitamínu A na podporu rastu. Reprezentatívne dobre kontrolované klinické štúdie vyvodili záver, že lokálne nanášanie tretinoínu nezvyšuje v plazme kyselinu all-trans retinovú (tretinoín). Po jednorazovom lokálnom nanesení rádioaktívne označeného tretinoínu nebola zistená zmena koncentrácie kyseliny retinovej v krvi 2-48 hodín. Jednorazová dávka ani dlhodobá liečba lokálne podávanými liekmi s obsahom tretinoínu nemenia systémové hladiny retinoidov, ktoré zostávajú v rozsahu telu vlastných endogénnych hladín.
KlindamycínKlindamycín sa v koži konvertuje fosfatázami, čo vedie k účinnejšej forme klindamycínu. Konverzia klindamicínu je preto hlavným faktorom určujúcim antimicrobiálnu aktivitu vo vrstvách kože po lokálnom nanášaní klindamycíniumfosfátu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiNasledovné predklinické štúdie Acnexu, klindamycínu a tretinoínu podporujú bezpečnosť Acnexu.
Acnex13-týždňová štúdia dermálnej toxicity po opakovanom podávaní dávok morčatám neodhalila toxické účinky, okrem malého lokálneho podráždenia (erytému). V dvoch štúdiách lokálnej znášanlivosti na králikoch sa nepotvrdilo, že je Acnex gél primárne dráždivý pre kožu alebo dráždi oči a u morčiat sa nezistilo, že by vyvolával kontaktnú sensitivitu.
V dermálnej štúdie vývojovej toxicity na králikoch sa nepozorovala žiadna reprodukčná toxicita.
KlindamycínSystémové podávanie klindamycínu neovplyvnilo fertilitu, schopnosť párenia, embryonálny vývoj ani postnatálny vývoj. Štúdie
in vitro a
in vivo neodhalili mutagénny potenciál klindamycínu. Klindamycín nebol karcinogénny u myší v 2-ročnej dermálnej štúdii s 1,2 % klindamycíniumfosfátom a 2-ročnej perorálnej štúdii u potkanov.
TretinoínŠtúdie
in vitro a
in vivo neodhalili mutagénny potenciál tretinoínu. Tretinoín nebol karcinogénny u myší v 2-ročnej dermálnej štúdii s podávaním 0,1 % tretinoínu (vyššia sila než je Acnex). Systémový karcinogénny potenciál sa neskúmal. Pri perorálne podávanom tretinoíne sa potvrdila teratogenicita u potkanov, myší, škrečkov, králikov, opíc a ľudí. Závažne poškodzuje fertilitu a peri-postnatálny vývoj. U zvierat nebol dermálne nanášaný tretinoín teratogénny pri denných dávkach, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie než odporúčané denné dávky pre ľudí po úprave na povrch tela.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokčistená voda
glycerol
karboméry
metylparabén (E 218)
propylparabén (E 216)
polysorbát 80
edetát disodný
bezvodá kyselina citrónová
butylhydroxytoluén (E 321)
trometamol
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
Po prvom otvorení: 3 mesiace
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Tubu uchovávajte pevne uzatvorenú.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Veľkosti balení sú 30 g a 60 g.
Obe balenia sa skladajú z hliníkovej tuby s epoxyfenolovým vnútorným lakom, a sú uzavreté polyetylénovým uzáverom.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMEDA Pharma, spol. s r.o.
Trnavská cesta 50
Bratislava, Slovensko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 46/0464/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU