ACLASTA 5 MG INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x100 ml/5 mg (fľ.plast.)

Aclasta obsahuje to isté liečivo, ktoré sa nachádza v Zomete (kyselinu zoledrónovú) a ktoré sa používa pri onkologických indikáciách, a pacient liečený Zometou nemá dostávať liečbu Aclastou.

Osteonekróza čeľuste: Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala prevažne u pacientov s malignitami, ktorí dostávali režimy liečby zahŕňajúce bisfosfonáty vrátane kyseliny zoledrónovej. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy. Prehliadka chrupu
s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. malignitou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny). Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátom vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

4.5 Liekové a iné interakcie

Osobitné štúdie interakcií liečivo-liečivo s kyselinou zoledrónovou sa nevykonali. Kyselina zoledrónová sa systémovo nemetabolizuje a neovplyvňuje ľudské enzýmy cytochrómu P450 in vitro (pozri časť 5.2). Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55%) a preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa Aclasta podáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (napr. aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu).

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do
materského mlieka u ľudí. Aclasta je kontraindikovaná počas gravidity a u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkový percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli symptómy po podaní, bol 44,7% po prvej,
16,7% po druhej a 10,2% po tretej infúzii. Incidencia jednotlivých symptómov po prvej infúzii bola: horúčka (17,1%), myalgia (7,8%), symptómy podobné chrípke (6,7%), artralgia (4,8%) a bolesť hlavy (5,1%). Incidencia týchto symptómov sa výrazne znižovala pri ďalších dávkach Aclasty. Väčšina týchto symptómov sa vyskytla počas prvých troch dní po podaní Aclasty. Väčšina týchto symptómov bola mierna až stredne závažná a zmizla do troch dní od ich nástupu.

Incidenciu symptómov po podaní dávky, ktoré sa vyskytujú počas prvých troch dní po podaní Aclasty, možno znížiť podaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní Aclasty (pozri časť 4.2).

Celková incidencia fibrilácie predsiení bola 2,5% (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali Aclastu, a 1,9% (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol zvýšený u pacientok, ktoré dostávali Aclastu (1,3%) (51 z 3 862) v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (0,6%) (22 z 3 852). Mechanizmus, ktorý spôsobuje toto zvýšenie incidencie fibrilácie predsiení, nie je známy.

Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100) a zriedkavé (≥1/10 000,
<1/1 000) nežiaduce reakcie na liek sú uvedené v Tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej Časté Fibrilácia predsiení činnosti

Poruchy nervového systému Časté Bolesť hlavy, závraty Menej časté Letargia, parestézie, somnolencia, tremor, synkopa, dysgeúzia

Ochorenia oka Menej časté Konjunktivitída, bolesť očí, uveitída Zriedkavé Episkleritída, iritída

Ochorenia ucha a labyrintu Menej časté Vertigo

Poruchy a ochorenia Časté Nauzea, vracanie, hnačka gastrointestinálneho traktu Menej časté Dyspepsia, bolesť brucha, suchosť v ústach, ezofagitída

Poruchy obličiek a močovej sústavy Menej časté Zvýšenie kreatinínu v krvi

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté Exantém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy Časté Myalgia, artralgia, bolesť kostí, bolesť a spojivového tkaniva chrbta, bolesť končatín Menej časté Opuch kĺbov, bolesť pliec, svalové kŕče, svalová slabosť, stuhnutosť kĺbov

Poruchy metabolizmu a výživy Časté Hypokalciémia† Menej časté Anorexia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste Veľmi časté Horúčka podania Časté Príznaky podobné chrípke, zimnica, únava, asténia, bolesť, celková nevoľnosť, rigor† Menej časté Periférny edém, smäd

Psychiatrické poruchy a ochorenia Menej časté Nespavosť

† Časté iba pri Pagetovej chorobe. Pre hypokalciémiu pozri aj text nižšie.

Skupinové účinky:
Porucha funkcie obličiek
Kyselina zoledrónová sa spájala s dysfunkciou obličiek, ktorá sa prejavovala ako zhoršenie funkcie obličiek (t.j. zvýšenie kreatinínu v sére) a v zriedkavých prípadoch ako akútne zlyhanie obličiek. Dysfunkcia obličiek sa pozorovala po podaní kyseliny zoledrónovej najmä u pacientov s prítomným zhoršením funkcie obličiek alebo s ďalšími rizikovými faktormi (napr. u onkologických pacientov s chemoterapiou, pri súčasnom užívaní nefrotoxických liekov, pri ťažkej dehydratácii), z ktorých väčšina dostávala dávku 4 mg každé
3-4 týždne, ale pozorovala sa u pacientov po jedinom podaní.

V jednom veľkom klinickom skúšaní bola zmena klírensu kreatinínu (stanovený každý rok pred podaním dávky) a incidencia zlyhania a zhoršenia funkcie obličiek porovnateľná počas troch rokov v skupinách liečby Aclastou aj placebom. Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo počas 10 dní u 1,8% pacientok liečených Aclastou oproti 0,8% pacientok, ktoré dostali placebo.

Hypokalciémia
V jednom veľkom klinickom skúšaní približne 0,2% pacientok malo zreteľný pokles hladiny vápnika v sére
(menej než 1,87 mmol/l) po podaní Aclasty. Nepozorovali sa prípady symptomatickej hypokalciémie.

V klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe sa symptomatická hypokalciémia pozorovala u približne 1%
pacientov a u všetkých sa upravila.

Podľa laboratórnych hodnotení došlo k prechodnému asymptomatickému poklesu hladín vápnika pod rozmedzie normálnych referenčných hodnôt (menej ako 2,10 mmol/l) u 2,3% pacientok liečených Aclastou v jednom veľkom klinickom skúšaní v porovnaní s 21% pacientov liečených Aclastou v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe. Frekvencia hypokalciémie bola oveľa nižšia po ďalších infúziách.

Všetky pacientky v klinickom skúšaní pri postmenopauzálnej osteoporóze aj všetci pacienti v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe dostávali dostatočnú suplementáciu vitamínu D a vápnika (pozri tiež časť
4.2).

Miestne reakcie
V jednom veľkom klinickom skúšaní boli hlásené po podaní kyseliny zoledrónovej miestne reakcie v mieste podania infúzie (0,7%), napr. sčervenenie, opuch a/alebo bolesť.

Osteonekróza čeľuste
Prevažne u pacientov s malignitami liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej sa menej často zaznamenali prípady osteonekrózy (najmä čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s malignitami po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré dobre zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy malignity, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, už prítomného ochorenia zubov). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, je vhodné vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4). V jednom veľkom klinickom skúšaní
so 7 736 pacientkami bola osteonekróza čeľuste hlásená u jednej pacientky liečenej Aclastou a u jednej pacientky, ktorá dostávala placebo. V obidvoch prípadoch sa stav upravil.

4.9 Predávkovanie

Nie sú skúsenosti s akútnou intoxikáciou Aclastou. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky, je potrebné starostlivo sledovať. V prípade predávkovania, ktoré má za následok klinicky významnú hypokalciémiu, možno dosiahnuť zvrat perorálnou suplementáciou vápnika a/alebo intravenóznou infúziou glukonanu vápenatého.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: bisfosfonáty, ATC kód: M05 BA 08

Mechanizmus účinku
Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti. Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa rýchlo distribuuje ku kostiam a, tak ako iné bisfosfonáty, prednostne sa rozmiestňuje do miest resorpcie kosti. Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza, ale to nevylučuje iné mechanizmy. Pomerne dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite k minerálnej zložke kosti.

Farmakodynamické účinky
Liečba Aclastou prudko znížila rýchlosť kostného obratu zo zvýšenej postmenopauzálnej hladiny na dolnú hranicu markerov resorpcie pozorovanú na 7. deň a markerov tvorby kosti v 12. týždni. Potom sa kostné markery ustálili v predmenopauzálnom rozmedzí hodnôt. Pri opakovanom každoročnom podávaní nedošlo k progresívnemu zníženiu markerov kostného obratu.

V dlhodobých štúdiách na zvieratách s nedostatkom estrogénov kyselina zoledrónová inhibovala resorpciu kostí a zvyšovala kostnú hmotu pri dávkach v rozmedzí 0,03- až 8-násobku zodpovedajúcej dávky u ľudí. Preukázalo sa zvýšenie pevnosti kostí a iných mechanických vlastností kostí závislé od dávky. Pri dávkach zodpovedajúcich 0,8- až 8-násobku dávok u ľudí sa zlepšili mechanické vlastnosti kostí u zvierat po ovariektómii v porovnaní s kontrolnými zvieratami bez ovariektómie. Histomorfometrické analýzy ukázali typickú odpoveď kosti na antiresorpčnú látku, so znížením aktivity osteoklastov a frekvencie aktivácie nových miest prestavby v trabekulárnej aj kortikálnej kosti závislým od dávky. Pokračujúca prestavba kosti sa pozorovala vo vzorkách kostí zo všetkých zvierat liečených klinicky významnými dávkami kyseliny zoledrónovej. U liečených zvierat sa nenašiel dôkaz poruchy mineralizácie, abnormálna akumulácia osteoidu a vláknitá kosť.

Klinická účinnosťv liečbe postmenopauzálnej osteoporózy
Účinnosť a bezpečnosť Aclasty sa preukázali v randomizovanom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom, medzinárodnom klinickom skúšaní so 7 736 postmenopauzálnymi ženami vo veku 65–89 rokov, ktoré mali buď: T-skóre BMD (minerálnej denzity kostí) krčka stehnovej kosti nižšie alebo rovné –1,5 a najmenej dve malé alebo jednu stredne ťažkú existujúcu zlomeninu stavca; alebo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti nižšie alebo rovné –2,5, s alebo bez preukázanej existujúcej zlomeniny stavca. 85% pacientok nedostalo
predtým žiadny bisfosfonát, zatiaľ čo 15% bolo v minulosti liečených bisfosfonátom. Aclasta sa podávala raz ročne tri po sebe nasledujúce roky, ako jednorazová dávka 5 mg v 100 ml roztoku podanom infúziou trvajúcou najmenej 15 minút, celkovo v troch dávkach. Dva primárne ukazovatele účinnosti boli incidencia morfometrických zlomenín stavcov po 3 rokoch a incidencia zlomenín krčka stehnovej kosti s mediánom trvania 3 roky. U 7 736 žien sa vyhodnotila incidencia zlomenín krčka stehnovej kosti a všetkých klinických zlomenín. Incidencia zlomenín stavcov sa každoročne vyhodnotila u 5 661 z týchto žien. Ženy, u ktorých sa hodnotila incidencia zlomenín stavcov, nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy, ktorá bola povolená u žien, ktoré sa zúčastnili na vyhodnotení zlomenín krčka stehnovej kosti a všetkých klinických zlomenín. Súbežná liečba osteoporózy pozostávala z kalcitonínu, raloxifénu, tamoxifénu, hormonálnej substitučnej liečby
a tibolónu, ale vylúčené boli iné bisfosfonáty. Všetky ženy dostávali denne suplementy s 1 000–1 500 mg elementárneho vápnika a 400–1 200 IU vitamínu D.

Účinok na morfometrické zlomeniny stavcov
Aclasta významne znížila incidenciu jednej alebo viacerých nových zlomenín stavcov počas troch rokov, a to už po prvom roku (pozri Tabuľku 2).

Tabuľka 2 Zhrnutie účinnosti pri zlomeninách stavcov po 12, 24 a 36 mesiacoch

Výsledok	Aclasta (%)	Placebo (%)	Absolútne zníženie incidencie zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie incidencie zlomenín % (IS)
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-2 roky)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

Aclasta významne znížila riziko najmenej jednej novej stredne ťažkej alebo ťažkej zlomeniny stavca po
1 roku (60%), 2 rokoch (71%) a 3 rokoch (70%) (všetky p<0,0001).

Zníženie počtu zlomenín stavcov počas troch rokov bolo trvalé a významne väčšie než pri placebe
bez ohľadu na vek, zemepisnú oblasť, rasu, východiskovú hodnotu indexu telesnej hmotnosti, východiskový počet zlomenín stavcov, T-skóre BMD krčka stehnovej kosti alebo liečbu bisfosfonátmi v minulosti. Osobitne pre pacientky vo veku 75 rokov a staršie sa riziko zlomenín stavcov znížilo o 60% u pacientok liečených Aclastou v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (p<0,0001).

Účinok na zlomeniny krčka stehnovej kosti
Pri Aclaste sa preukázalo zníženie rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 41% počas 3 rokov (95% IS, 17%
až 58%). Výskyt zlomenín krčka stehnovej kosti bol 1,44% u pacientok liečených Aclastou v porovnaní s 2,49% u pacientok, ktoré dostávali placebo. Účinok v závislosti od času ukazuje Obrázok 1.

Obrázok 1 Kumulatívna incidencia zlomenín krčka stehnovej kosti počas 3 rokov



0,030

0,025
Hodnota p stratifikovaného log-rank testu = 0,0032

0,020

0,015
Aclasta (N=3875)
Placebo (N=3861)

0,010



0,005




0,000


0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080

Čas do prvej zlomeniny krčka stehnovej kosti (dni)


U 6 084 žien, ktoré nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy, sa počas tohto obdobia pri Aclaste preukázalo
zníženie rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 41% (95% IS, 13% až 59%). U 1 652 žien, u ktorých bola povolená súbežná liečba osteoporózy, sa pozorovalo porovnateľné zníženie rizika zlomenín krčka stehnovej kosti o 42% (95% IS, -27% až 73%).

Pokles počtu zlomenín krčka stehnovej kosti počas troch rokov bol väčší než pri placebe bez ohľadu na vek, zemepisnú oblasť, rasu, východiskovú hodnotu indexu telesnej hmotnosti, východiskový počet zlomenín stavcov alebo T-skóre BMD krčka stehnovej kosti.

Účinok na všetky klinické zlomeniny
Preukázalo sa, že Aclasta je lepšia oproti placebu pri znižovaní incidencie všetkých klinických zlomenín, klinických zlomenín stavcov a zlomenín iných kostí ako stavcov. Všetky klinické zlomeniny boli dokázané rádiograficky a/alebo klinicky. Zhrnutie výsledkov sa uvádza v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi druhmi liečby počas 3 rokov

Výsledok	Aclasta (N=3 875) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=3 861) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín (%)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín (%)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4	33**
Klinická zlomenina stavca (2)	0,5	2,6	2,1	77**
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	8,0	10,7	2,7	25*
*hodnota p<0,001, **hodnota p<0,0001 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)
Aclasta významne zvýšila BMD v lumbálnej chrbtici, bedrovom kĺbe a distálnej vretennej kosti v porovnaní s liečbou placebom vo všetkých sledovaných časoch (6, 12, 24 a 36 mesiacov). V porovnaní s placebom liečba Aclastou za 3 roky viedla k zvýšeniu BMD v lumbálnej chrbtici o 6,7%, v celom bedrovom kĺbe
o 6,0%, v krčku stehnovej kosti o 5,1% a v distálnej vretennej kosti o 3,2%.

Histológia kostí
Biopsie kosti z bedrového hrebeňa sa získali 1 rok po podaní tretej ročnej dávky od 152 postmenopauzálnych pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali Aclastu (N=82) alebo placebo (N=70). Histomorfometrická
analýza ukázala zníženie kostného obratu o 63%. U pacientok liečených Aclastou sa nezistila osteomalácia, fibróza kostnej drene ani tvorba vláknitej kosti. Značenie tetracyklínom bolo detekovateľné vo všetkých
82 biopsiách získaných od pacientok liečených Aclastou, okrem jednej. Analýza pomocou mikropočítačovej tomografie (µCT) ukázala zvýšený objem trabekulárnej kosti a zachovanie stavby trabekulárnej kosti
u pacientok liečených Aclastou v porovnaní s placebom.

Markery kostného obratu
V pravidelných intervaloch počas klinického skúšania sa hodnotila alkalická fosfatáza špecifická pre kosť
(BSAP), N-koncový propeptid kolagénu typu I v sére (P1NP) a beta-C-telopeptidy v sére (b-CTx)
v podsúboroch s počtom od 517 do 1 246 pacientok. Liečba Aclastou v dávke 5 mg raz ročne významne znížila BSAP o 30% oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 28% pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. P1NP sa významne znížil o 61% oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 52% pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. B-CTx sa významne znížili o 61% oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 55% pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. Počas celého tohto obdobia markery kostného obratu na konci každého roka boli v predmenopauzálnom rozmedzí. Opakované podávanie neviedlo k ďalšiemu zníženiu markerov kostného obratu.

Účinok na telesnú výšku
V trojročnom klinickom skúšaní sa pri osteoporóze každoročne merala výška v stoji pomocou výškomeru. V skupine Aclasty bola strata telesnej výšky približne o 2,5 mm menšia v porovnaní s placebom (95% IS:
1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Počet dní nespôsobilosti
Aclasta významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 17,9 dní a pokoja na lôžku pre bolesť
chrbta o 11,3 dní v porovnaní s placebom a významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 2,9 dní a pokoja na lôžku pre zlomeniny o 0,5 dňa v porovnaní s placebom (všetky p<0,01).

Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí
Aclasta sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne ľahkou až stredne ťažkou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinického skúšania bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi.

Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov. Odpoveď na liečbu bola definovaná buď ako normalizácia sérovej alkalickej fosfatázy (SAP), alebo ako zníženie celkového nadbytku SAP na konci 6. mesiaca najmenej o 75% oproti východiskovej hodnote. Nadbytok SAP bol definovaný ako rozdiel medzi stanovenou hladinou a stredom normálneho rozmedzia.

V oboch klinických skúšaniach sa pri Aclaste preukázala lepšia a rýchlejšia odpoveď na liečbu v porovnaní s risedronátom, ako ukázali biochemické markery tvorby (SAP, N-koncový propeptid kolagénu typu I (P1NP) v sére) a resorpcie (CTx 1 (C-telopeptidy s priečnou väzbou kolagénu typu I) v sére a α-CTx v moči).

Kombinované údaje z oboch klinických skúšaní po 2 mesiacoch ukázali pri Aclaste lepšiu odpoveď na liečbu
90% (158/176) a podiel normalizácie SAP 63% (111/176) v porovnaní so 47% (81/171) a 26% (45/171) pri risedronáte (všetky p<0,001). Po 6 mesiacoch sa pri Aclaste preukázala odpoveď na liečbu 96% (169/176) a podiel normalizácie 89% (156/176) v porovnaní so 74% (127/171) a 58% (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001).'

Pri spojení výsledkov sa pozoroval podobný pokles skóre intenzity bolesti a rušenia bolesťou po 6 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám pri Aclaste a risedronáte.

Odpoveď na liečbu podľa podskupín je uvedená v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu po 6 mesiacoch, podľa faktorov ochorenia

Podskupina	Aclasta n/N (podiel)	Risedronát n/N (podiel)	Hodnota p pre rozdiel v liečbe
Východisková hodnota SAP
< 3xULN	87/90 (0,97)	74/99 (0,75)	< 0,0001
≥ 3xULN	82/86 (0,95)	53/72 (0,74)	< 0,0001
Posledná liečba Pagetovej choroby
Perorálne bisfos.*	53/55 (0,96)	33/60 (0,55)	< 0,0001
i.v. bisfos.	22/25 (0,88)	21/26 (0,81)	0,4590
Klodronát	6/6 (1,00)	2/2 (1,00)	NA
Iné	8/8 (1,00)	6/7 (0,86)	0,2733
Bez predchádzajúcej liečby	80/82 (0,98)	65/76 (0,86)	0,0075

SAP = sérová alkalická fosfatáza. ULN = horná hranica normálu. Odpoveď na liečbu je definovaná ako normalizácia SAP, alebo ako zníženie nadbytku SAP o ≥ 75% oproti východiskovej hodnote. N = počet pacientov so stanovenou východiskovou SAP a aspoň jednou SAP stanovenou neskôr ako východisková hodnota. n = počet pacientov s odpoveďou na liečbu pri návšteve.
*Vrátane predchádzajúcej liečby risedronátom

Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základného klinického skúšania trvajúceho 6 mesiacov boli vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 143 pacientov liečených Aclastou
a 107 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženého observačného klinického skúšania, si
po mediáne následného sledovania 18 mesiacov od podania udržalo terapeutickú odpoveď 141 pacientov liečených Aclastou v porovnaní so 71 pacientmi liečenými risedronátom.

Kumulatívny podiel zachovania odpovede na liečbu počas predĺženého obdobia následného sledovania ukazuje Obrázok 2.

Obrázok 2 Kumulatívny podiel zachovania odpovede na liečbu v závislosti od času



1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4
Hodnota p Waldovho testu < 0,0001

Aclasta (N=143)
risedronát (N=107)






270 360 450 540 630


Čas od konca základného klinického skúšania do prvej straty odpovede na liečbu (dni)*

*Čas do prvej straty odpovede na liečbu: výskyt hladiny SAP, ktorá už nespĺňa kritériá odpovede na liečbu
(zníženie nadbytku SAP o menej ako 75% a/alebo SAP nad hornou hranicou normálneho rozmedzia).

Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou kostného obratu dokázanou biochemickými markermi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie liečiva rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10% maxima po 4 hodinách a
< 1% maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich
0,1% maximálnych hladín.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t1/2α 0,24 a t1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t1/2γ 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii liečiva v plazme. Fázy včasnej distribúcie (α a β s hodnotami t½ uvedenými vyššie) pravdepodobne predstavujú rýchle vychytávanie do kosti a vylučovanie obličkami.

moči nájde 39 ± 16% podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je
5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že odchýlky plazmatického klírensu kyseliny zoledrónovej medzi jedincami sú 36% a u jedincov
34%. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30%, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času.

Osobitné štúdie interakcií liečivo-liečivo s kyselinou zoledrónovou sa nevykonali. Pretože kyselina zoledrónová sa u ľudí nemetabolizuje a zistilo sa, že látka má malú alebo žiadnu schopnosť účinkovať ako priamy a/alebo ireverzibilný inhibítor enzýmov P450 závislý od metabolizmu, nie je pravdepodobné, že kyselina zoledrónová zníži metabolický klírens látok metabolizovaných prostredníctvom enzýmových systémov cytochrómu P450. Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55%) a väzba nezávisí od koncentrácie. Preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Špeciálne skupiny pacientov (pozri časť4.2)
Určil sa vzťah medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu, pričom obličkový klírens predstavoval 75 ± 33% klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota u 64 sledovaných pacientov bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min). Malé pozorované zvýšenia AUC(0-24hod), približne o 30% až 40% pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek v porovnaní s pacientom s normálnou funkciou obličiek, a skutočnosť, že pri opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii liečiva bez ohľadu
na funkciu obličiek, naznačujú, že úpravy dávky kyseliny zoledrónovej pri ľahkom (Clcr = 50–80 ml/min) a stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek po hodnotu klírensu kreatinínu 40 ml/min nie sú potrebné. Pretože sú dostupné len obmedzené údaje pri ťažkom poškodení funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min), nie je možné odporučiť dávkovanie pre túto skupinu pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov. V štúdiách jednorazovej dávky v infúzii podanej počas 15 minút psy dobre znášali bez účinkov na obličky 1,0 mg/kg (6-násobok odporúčanej terapeutickej expozície u ľudí založenej na AUC).

Subchronická a chronická toxicita
V štúdiách intravenóznych infúzií sa stanovila znášanlivosť kyseliny zoledrónovej v obličkách potkanov, ktorým sa podalo 0,6 mg/kg ako 15 minút trvajúca infúzia v 3-dňových intervaloch celkovo šesťkrát (do kumulatívnej dávky, ktorá zodpovedala hladinám AUC predstavujúcim asi 6-násobok terapeutickej expozície u ľudí), zatiaľ čo päť infúzií 0,25 mg/kg trvajúcich 15 minút podaných v intervaloch 2–3 týždňov (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala 7-násobku terapeutickej expozície u ľudí) dobre znášali psy. V
štúdiách podania ako intravenózny bolus sa dobre znášané dávky znižovali s predlžujúcim sa trvaním štúdie: počas 4 týždňov dobre znášali potkany 0,2 a psy 0,02 mg/kg denne, ale pri podávaní počas 52 týždňov potkany len 0,01 mg/kg a psy 0,005 mg/kg.

Dlhodobejšie opakované podávanie pri kumulatívnych expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximum plánované pre expozíciu u ľudí vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch, vrátane gastrointestinálneho traktu a pečene, a v mieste intravenózneho podania. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. Najčastejší nález v štúdiách opakovaného podávania predstavovalo zväčšovanie primárnej spongiózy v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo je nález, ktorý je v súlade s farmakologickou antiresorpčnou aktivitou zlúčeniny.

Reprodukčná toxicita
Teratologické štúdie sa vykonali na dvoch živočíšnych druhoch, v oboch prípadoch pri subkutánnom podaní. Teratogenita sa pozorovala u potkanov pri dávkach ≥ 0,2 mg/kg a prejavila sa vonkajšími, vnútornými a kostrovými malformáciami. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej dávke (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti) skúšanej u potkanov. Žiadne teratogénne účinky alebo účinky na embryo/fétus sa nepozorovali u králikov, hoci toxicita pre matky bola výrazná pri 0,1 mg/kg následkom znížených hladín vápnika v sére.

Mutagenita a karcinogénny potenciál
Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol Trinátriumcitrát Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Aclasta nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Aclasta sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnymi inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaša: 3 roky

Po otvorení: 24 hodín pri 2°C - 8°C

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas do použitia a podmienky pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C - 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml priehľadná plastová (cykloalkénový polymér) fľaša uzavretá zátkou z brómbutylovej gumy pokrytou fluórovaným polymérom a viečkom z hliníka/polypropylénu s úchytkou na preklopenie.

Aclasta sa dodáva v baleniach obsahujúcich jednu fľašu ako jednotlivé balenie, alebo v spoločných baleniach zložených z 5 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Ak je roztok schladený, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

15.04.2005


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU