ACCUZIDE 10 tbl flm 100x10 mg/12,5 mg (blis. PVC/PVDC/Al)

SPC
važnú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5).

Chinapril/HCTZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súčasne inými antihypertenzívami. Tiazidová zložka lieku s obsahom chinaprilu/HCTZ môže potenciovať účinok iných antihypertenzív, najmä ganglioplegík alebo adrenergných blokátorov. Antihypertenzné účinky tiazidovej zložky môžu byť tiež zosilnené u pacientov po sympatektómii.

Ak sa vyskytne symptomatická hypotenzia, pacienta je potrebné položiť na chrbát a v prípade potreby sa mu podá intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou podania ďalších dávok. Ak sa však taká príhoda vyskytne, je potrebné zvážiť podávanie nižších dávok chinaprilu alebo iných súčasne podávaných diuretík.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním s pridruženou insuficienciou obličiek alebo bez nej, môže liečba hypertenzie ACE inhibítorom spôsobiť výrazný pokles krvného tlaku, ktorý sa môže u týchto pacientov prejavovať oligúriou, azotémiou a vo vzácnych prípadoch akútnym zlyhaním obličiek a smrťou. Liečba chinaprilom/HCTZ musí začať pod starostlivým lekárskym dohľadom. Pacienti musia byť počas prvých dvoch týždňov liečby a vždy pri zvýšení dávkovania lieku dôkladne sledovaní.

Zlyhávanie srdca / Ochorenie srdca :
Ako dôsledok inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón možno u vnímavých osôb očakávať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých môže funkcia obličiek závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, môže liečba chinaprilom viesť k oligúrii a/alebo progresívnej azotémii a zriedkavo k akútnemu zlyhaniu obličiek a/alebo smrti.

Kašeľ:
Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický je neproduktívny, pretrvávajúci kašeľ, ktorý ustúpi po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi je potrebné brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

Ochorenie obličiek:
U pacientov s ochorením obličiek sa musí chinapril/HCTZ používať s opatrnosťou. Pri ťažkom ochorení obličiek môžu tiazidy vyvolať azotémiu a pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10 ‑ 20 ml/min) sú tiazidy vo všeobecnosti u takýchto pacientov neúčinné a účinky opakovaných dávok sa môžu kumulovať.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) sú nedostatočné skúsenosti. Pred liečbou inhibítorom ACE sa má vylúčiť renálna arteriálna stenóza u pacientov s transplantovanou obličkou.

Pri poklese klírensu kreatinínu je polčas chinaprilátu predĺžený. U pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa vyžaduje nižšia úvodná dávka chinaprilu (pozri časť 4.2). Dávka u týchto pacientov sa má zvyšovať podľa odpovede na liečbu a zároveň sa musí pozorne monitorovať funkcia obličiek, i keď úvodné skúšania nepoukazujú na to, že by chinapril viedol k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek.

V klinických štúdiách u pacientov s hypertenziu a s jednostrannou alebo obojstrannou arteriálnou renálnou stenózou sa u niektorých pacientov po liečbe ACE inhibítorom pozoroval vzostup močoviny v krvi a kreatinínu v sére. Tento vzostup bol po ukončení liečby ACE inhibítorom a/alebo diuretikom takmer vždy reverzibilný. U týchto pacientov sa musí počas prvých niekoľkých týždňov liečby monitorovať funkcia obličiek.

U niektorých pacientov s hypertenziou alebo zlyhaním srdca bez zjavného už existujúceho vaskulárneho ochorenia obličiek došlo k vzostupu (> 1,25‑násobok hornej hranice normálnych hodnôt) močoviny v krvi (u 4 % pacientov na monoterapii) a sérového kreatinínu (u 3 % pacientov na monoterapii), ktoré bolo zvyčajne menej významné a prechodné, obzvlášť keď bol chinapril podávaný súčasne s diuretikom. Tieto nálezy sa s väčšou pravdepodobnosťou objavujú u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky lieku a/alebo ukončenie liečby diuretikom a/alebo chinaprilom.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov
s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie pečene:
Chinapril/HCTZ sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, keďže v dôsledku liečby tiazidom môže dochádzať k malým zmenám rovnováhy tekutín a elektrolytov, ktoré môžu vyvolať hepatálnu kómu. Chinapril sa rýchlo deesterifikuje na chinaprilát (dikarboxylovú kyselinu chinaprilu, hlavný metabolit), ktorý je v skúšaniach u ľudí a na zvieratách potentným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Metabolizmus chinaprilu je za normálnych okolností závislý od pečeňovej esterázy. Koncentrácie chinaprilátu sú u pacientov s alkoholickou cirhózou znížené vzhľadom na zhoršenú deesterifikáciu chinaprilu.

Zriedkavo ACE inhibítory sú spájané so syndrómom začínajúcim ako žltačka a progredujúcim do fulminantnej nekrózy pečene (v niektorých prípadoch fatálnej). Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítorom vyskytne žltačka alebo jednoznačne zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, musia liečbu chinaprilom/HCTZ ukončiť a musia byť náležite sledovaní.

Imunologicky sprostredkované liekové reakcie / Anafylaktoidné reakcie:
Desenzibilizácia: U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov sa vyskytli prolongované život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa zabránilo vzniku týchto reakcií, keď liečba ACE inhibítormi bola dočasne prerušená, avšak opäť sa objavili po ich náhodnom podaní.

Pri liečbe tiazidmi bol hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm a exacerbácie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Angioedém:
Angioedém bol hlásený u pacientov liečených inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ak sa u pacienta objaví laryngeálny stridor alebo angioedém tváre, jazyka alebo hlasivkovej štrbiny, liečba sa musí ihneď prerušiť a pacient musí byť náležite liečený v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi a pozorne sledovaný až do vymiznutia opuchov. V prípadoch, keď sa opuch obmedzuje na tvár a pery, stav zvyčajne odznie bez liečby a k úľave od symptómov môžu pomôcť antihistaminiká. Angioedém s postihnutím laryngu môže byť fatálny. V prípade postihnutia jazyka, hlasivkovej štrbiny alebo laryngu môže dôjsť k obštrukcii dýchacích ciest, a preto sa musí okamžite začať s vhodnou liečbou, napr. subkutánnym podaním roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 ‑ 0,5 ml).

Pacienti s angioedémom v anamnéze, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítorom, môžu mať pri liečbe ACE inhibítorom zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

Pacienti súbežne liečení mTOR inhibítorom (napr. temsirolimus) alebo DPP-IV inhibítorom (napr. vildagliptín) môžu byť ohrození zvýšeným rizikom angioedému. Opatrnosť treba venovať začiatku podávania mTOR inhibítora alebo DPP-IV inhibítora pacientovi, ktorý už užíva ACE inhibítor.

Intestinálny angioedém:
U pacientov liečených ACE inhibítormi bol hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa prejavoval bolesťami brucha (s nauzeou alebo bez nej alebo s vracaním); v niektorých prípadoch nebola predchádzajúca anamnéza angioedému tváre a hladiny C‑1 esterázy boli normálne. Angioedém bol diagnostikovaný pri vyšetreniach, ktoré zahŕňali CT brucha alebo ultrazvuk, prípadne pri operácii a po ukončení liečby ACE inhibítorom symptómy vymizli. U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorí udávajú bolesti brucha, je potrebné v rámci diferenciálnej diagnózy uvažovať i o intestinálnom angioedéme.

Rasové rozdiely:
U černochov liečených ACE inhibítormi bol hlásený vyšší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi inej farby pleti. Je potrebné tiež poznamenať, že v kontrolovaných klinických skúšaniach mali ACE inhibítory u černochov menší vplyv na krvný tlak ako u pacientov inej farby pleti.

Hemodialýza a LDL aferéza:
U pacientov na hemodialýze s použitím polyakrylonitritových membrán s vysokým prietokom (‘AN69‘) je pri súčasnej liečbe ACE inhibítorom vysoká pravdepodobnosť vzniku anafylaktoidnej reakcie. Tejto kombinácii sa má preto vyhnúť, a to buď používaním iných antihypertenzív alebo iných hemodialyzačných membrán. Podobné reakcie boli pozorované počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou s dextransulfátom. Táto metóda sa preto nesmie používať u pacientov liečených ACE inhibítormi.

Poruchy elektrolytov v sére:
Pacienti užívajúci chinapril/HCTZ majú byť sledovaní na klinické príznaky poruchy rovnováhy tekutín a elektrolytov spôsobenej tiazidom. U takýchto pacientov sa musí vykonávať pravidelné stanovenie elektrolytov v sére (predovšetkým sodíka a draslíka). Keďže chinapril znižuje produkciu aldosterónu, jeho kombinácia s hydrochlorotiazidom môže minimalizovať hypokaliémiu indukovanú diuretikom.

Protichodné účinky chinaprilu a hydrochlorotiazidu na draslík v sére sa u mnohých pacientov približne vyrovnávajú, takže sa nepozoruje žiadny celkový efekt na hladinu draslíka v sére. U iných pacientov tak môže byť jeden alebo druhý efekt dominantný a niektorí pacienti môžu stále vyžadovať potravinové doplnky s obsahom draslíka. Stanovenie elektrolytov v sére na začiatku liečby a jeho pravidelné opakovanie zamerané na zistenie prípadnej poruchy elektrolytovej rovnováhy sa musí vykonávať v primeraných intervaloch.

Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika. U niekoľkých pacientov na dlhodobej tiazidovej liečbe sa pozorovali patologické zmeny prištítnej žľazy s hyperkalciémiou a hypofosfatémiou. Závažnejšie komplikácie hyperparatyreózy (renálna litiáza, resorpcia kostí a peptický vred) sa nepozorovali.

Tiazidy sa majú vysadiť pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy.

Tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči a môže dôjsť k hypomagneziémii (pozri časť 4.5).

Ďalšie metabolické poruchy: Tiazidové diuretiká majú majú tendenciu znižovať glukózovú toleranciu a zvyšovať sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. Tieto účinky sú zvyčajne malé, ale u citlivých pacientov môžu vyvolať zreteľnú dnu alebo diabetes.

Hypokaliémia:
Naopak, liečba tiazidovými diuretikami viedla k hypokaliémii, hyponatriémii a hypochloremickej alkalóze. Tieto poruchy sa niekedy manifestovali ako jeden alebo aj viac z nasledujúcich príznakov: sucho v ústach, smäd, slabosť, apatia, ospalosť, nepokoj, bolesti svalov alebo svalové kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia, nauzea, zmätenosť, epileptické záchvaty a vracanie. Hypokaliémia môže tiež zvýšiť citlivosť alebo zvýrazniť odpoveď srdca na toxické účinky digoxínu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH) alebo inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko hypokaliémie spôsobenej tiazidovými diuretikami (pozri časť 4.5).

Hyperkaliémia:
Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné terapie, ktoré by mohli zvýšiť sérové hladiny draslíka. Pacienti majú byť poučení, aby bez konzultácie s lekárom neužívali potravinové doplnky s obsahom draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík (pozri časť 4.5).

Diabetes:
Tiazidmi spôsobená hyperglykémia môže negatívne ovplyvniť nastavenie hladiny cukru v krvi. Deplécia sérového draslíka zvyšuje glukózovú intoleranciu. Monitorujte hladinu glykémie, nahrádzajte draslík, ak je to potrebné, aby ste udržali primeranú hladinu sérového draslíka, a podľa potreby upravte antidiabetickú liečbu (pozri časť 4.5).
U pacientov s diabetom môžu ACE inhibítory zvýšiť citlivosť na inzulín a u pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom vedú k hypoglykémii. Pozorne musí byť sledovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Neutropénia / Agranulocytóza:
V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi sa agranulocytóza a depresia kostnej drene vyskytla zriedkavo u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou, častejšie však u pacientov s poruchou funkcie obličiek, zvlášť ak súčasne trpeli ochorením spojivového tkaniva, pri ktorom súčasne užívali imunosupresíva alebo iné lieky, ktoré môžu mať za následok neutropéniu/agranulocytózu. Pacienti majú byť informovaní o tom, aby ihneď hlásili každý náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku), nakoľko tu môže ísť o príznak neutropénie (pozri časť 4.5).

Počas liečby chinaprilom bola zriedka hlásená agranulocytóza. Tak ako u ostatných ACE inhibítorov, má sa u pacientov s vaskulárnou kolagenózou a/alebo ochorením obličiek zvážiť monitorovanie počtu bielych krviniek.

Operácia / Anestézia:
U pacientov podrobujúcich sa veľkému chirurgickému zákroku alebo počas anestézie liekmi spôsobujúcimi hypotenziu môže chinapril blokovať angiotenzín II vytvorený sekundárne ako kompenzácia zvýšenému uvoľňovaniu renínu. Ak sa vyskytne hypotenzia a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju upraviť zväčšením objemu.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom:
Hydrochlorotiazid, sulfónamid, môže zapríčiniť idiosynkratickú reakciu s následnou akútnou prechodnou myopiou a akútnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti videnia alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľkých hodín až týždňov po začatí liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Hlavným cieľom liečby je ukončiť podávanie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že sa vnútroočný tlak nedostane pod kontrolu, môže byť potrebné zvážiť včasné lekárske ošetrenie alebo chirurgický zákrok. Medzi rizikové faktory vzniku glaukómu s uzavretým uhlom patrí alergia na sulfónamid a penicilín v anamnéze.

Gravidita:
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Ak nie je nutné pokračovať v liečbe ACE inhibítormi, pacientky plánujúce graviditu treba previesť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity sa liečba ACE inhibítormi má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Laktóza:
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Lítium:
Lítium sa vo všeobecnosti nemá podávať s diuretikami. Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a prispievajú k vysokému riziku toxicity lítia (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Tetracyklín a ďalšie liečivá, ktoré sa vzájomne ovplyvňujú s horčíkom:
Z dôvodu prítomnosti uhličitanu horečnatého v zložení lieku sa pri liečbe chinaprilom u zdravých dobrovoľníkov preukázalo zníženie absorpcie tetracyklínu pri ich súčasnom podávaní, a to o 28 ‑ 37 %. Odporúča sa vyhnúť súčasnému podávaniu s tetracyklínom. Táto interakcia sa má zvážiť pri predpisovaní chinaprilu a tetracyklínu.

Liečivá zvyšujúce draslík v sére:
Chinapril/HCTZ obsahuje tiazidové diuretikum, ktoré má tendenciu zvyšovať vylučovanie draslíka močom, ale taktiež však obsahuje ACE inhibítor, ktorý zvykne udržiavať draslík znižovaním hladín aldosterónu. Neodporúča sa rutinne pridávať kálium šetriace diuretiká alebo potravinové doplnky s obsahom draslíka, pretože to môže mať za následok zvýšenú hladinu draslíka v sére.

Iné diuretiká:
Chinapril/HCTZ obsahuje diuretikum. Súčasné užívanie iného diuretika môže mať prídavný účinok. Tiež u pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, zvlášť s objemovou a/alebo soľnou depléciou, môže dôjsť k nadmernému zníženiu krvného tlaku na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky ACE inhibítora.

Iné antihypertenzíva:
Pri kombinovaní chinaprilu/HCTZ s inými antihypertenzívami, ako sú nitráty alebo vazodilatátory, sa ich účinok môže sčítať alebo potenciovať.

Operácia / Anestézia:
Hoci nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali interakciu medzi chinaprilom a anestetikami, ktorá spôsobuje hypotenziu, treba s opatrnosťou pristupovať k pacientom, ktorí podstupujú veľký chirurgický zákrok alebo anestéziu, nakoľko sa preukázalo, že ACE inhibítory blokujú angiotenzín II vytvorený sekundárne ako kompenzácia zvýšenému uvoľňovaniu renínu. To môže mať za následok hypotenziu, ktorú možno upraviť zväčšením objemu (pozri časť 4.4).

Tiazidy môžu znížiť odpoveď artérií na noradrenalín. Pri akútnych chirurgických zákrokoch sa majú lieky podávané pred anestéziou a anestetiká podávať v znížených dávkach. Tiazidy môžu zvýšiť odpoveď na tubokurarín.

Lítium:
Lítium sa vo všeobecnosti nesmie podávať s diuretikami. Diuretiká znižujú renálny klírens lítia a prispievajú k vysokému riziku lítiovej toxicity. U pacientov, ktorí sú súčasne liečení lítiom a ACE inhibítorom, boli hlásené prípady zvýšenej hladiny lítia v sére a prejavy lítiovej toxicity, ktoré sú dané stratou soli spôsobenou týmito liekmi. Pri užívaní chinaprilu/HCTZ sa riziko lítiovej toxicity môźe zvýšiť. Chinapril/HCTZ sa musí podávať s opatrnosťou a odporúča sa časté monitorovanie hladín lítia v sére.

Kortikosteroidy, ACTH:
Bola pozorovaná zosilnená deplécia elektrolytov, predovšetkým hypokaliémia.

Nesteroidové antiflogistiká:
U niektorých pacientov môže podávanie nesteroidového antiflogistika znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzívne účinky kľučkových, draslík šetriacich a tiazidových diuretík. Preto sa pri súčasnom užívaní chinaprilu/HCTZ a nesteroidových antiflogistík musí pacient pozorne sledovať, aby sa zistilo, či sa dosiahol požadovaný účinok chinaprilu/HCTZ. Ďalej bolo popísané, že nesteroidové antiflogistiká a ACE inhibítory vykazujú aditívny účinok na vzostup draslíka v sére, zatiaľ čo funkcia obličiek sa môźe znížiť. Tieto účinky sú v princípe reverzibilné a vyskytujú sa zvlášť u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek.

Liečivá, ktoré inhibujú mTOR alebo DPP-IV:
Pacienti súbežne liečení mTOR inhibítorom (napr. temsirolimus) alebo DPP-IV inhibítorom (napr. vildagliptín) môžu byť ohrození zvýšeným rizikom angioedému. Opatrnosť treba venovať začiatku podávania mTOR inhibítora alebo DPP-IV inhibítora pacientovi, ktorý už užíva ACE inhibítor.

Alopurinol, cytostatiká a imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid:
Súčasné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Alkohol, barbituráty alebo narkotiká:
Môže sa vyskytnúť potenciácia ortostatickej hypotenzie.

Liečivá súvisiace s „ torsades de pointes“:
Kvôli možnému riziku hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať s opatrnosťou spolu s liečivami, ako sú srdcové glykozidy alebo s liekmi spájanými s „torsades de pointes“.

Antacidá:
Antacidá môžu znížiť biologickú dostupnosť chinaprilu/HCTZ.

Antidiabetiká (perorálne hypoglykemiká a inzulín):
U pacientov s diabetom môžu ACE inhibítory zvýšiť citlivosť na inzulín a u pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom boli spájané s hypoglykémiou. Pozorne sa musí monitorovať glykémia (pozri časť 4.4).

Tiazidmi spôsobená hyperglykémia môže vyžadovať kontrolu hladiny cukru v krvi. Deplécia
sérového draslíka zvyšuje glukózovú intoleranciu. Monitorujte kontrolu glykémie, nahrádzajte draslík, ak je to potrebné, aby ste udržali primerané hladiny sérového draslíka, a podľa potreby upravte antidiabetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón(RAAS):
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Dôkladne[ZG1] kontrolujte krvný tlak, funkciu obličiek a elektrolyty u pacientov liečených chinaprilom/HCTZ a inými látkami, ktoré ovplyvňujú RAS.

Existuje možnosť zníženej odpovede na presorické amíny, ktorá však nie je dostatočným dôvodom na vylúčenie ich používania.

Aniónomeničové živice:
Prítomnosť aniónomeničových živíc, ako je cholestyramín a cholestipol, narušuje absorpciu hydrochlorotiazidu. Jednorazové dávky živíc viažu hydrochlorotiazid a znižuje jeho absorpciu z gastrointestinálneho traktu až o 85 % a 43 %, v uvedenom poradí.

Ďalšie látky:
Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie sa nevyskytli pri súbežnom používaní chinaprilu s propranololom, hydrochlorotiazidom alebo cimetidínom.

Digoxín:
Tiazidmi spôsobené poruchy elektrolytov, t.j. hypokaliémia, hypomagneziémia, zvyšujú riziko digoxínovej toxicity, ktorá môže viesť k príhodám fatálnych arytmií (pozri časť 4.4)

Antikoagulačný účinok jednorazovej dávky warfarínu (meraný protrombínovým časom) nebol významne zmenený súbežným podávaním chinaprilu dvakrát denne.

Lieky na liečbu dny (alopurinol, urikozuriká, inhibítory xantínoxidázy):
Tiazidmi spôsobená hyperurikémia môže ovplyvniť liečbu dny alopurinolom a probenecidom. Súčasné podávanie hydrochlorotiazidu a alopurinolu môže zvyšovať incidenciu hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologiký dôkaz týkajúci sa teratogenity po vystavení ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak mierne zvýšenie rizika nemožno vylúčiť.
Ak nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu sa majú previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu s preukázaným bezpečnostným profilom pre použitie v gravidite. Pri zistení gravidity sa liečba ACE inhibítormi má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, začať sa má alternatívna liečba.

Je známe, že podanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje ľudskú fetotoxicitu (zhoršená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak dôjde k vystaveniu ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid:
Existujú obmedzené skúsenosti s hydrochlorotiazidom počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže viesť k oslabeniu fetoplacentárnej perfúzie a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako ikterus, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu. Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom opuchu, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien s výnimkou zriedkavých situácií, kde sa nemôže použiť žiadna iná liečba.

Laktácia
Obmedzené farmakokinetické údaje dokázali veľmi nízke koncentrácie v materskom mlieku (pozri časť 5.2). Hoci sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky irelevantné, použitie chinaprilu počas dojčenia sa neodporúča u predčasne narodených detí a počas prvých týždňoch po narodení kvôli hypotetickému riziku kardiovaskulárnych a renálnych účinkov a kvôli nedostatočným klinickým skúsenostiam.

V prípade staršieho dieťaťa možno zvážiť použitie chinaprilu/HCTZ u dojčiacej matky, ak je táto liečba nevyhnutná pre matku a u dieťaťa sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu zabrániť tvorbe mlieka. Používanie ACCUZIDE počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa ACCUZIDE používa počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť zaoberať sa činnosťami, ako sú obsluhovanie strojov alebo vedenie vozidla, môže byť zhoršená, zvlášť pri začatí liečby chinaprilom.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby s chinaprilom/HCTZ s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).


Trieda orgánových systémov
Frekvencia
Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme
agranulocytóza##, hemolytická anémia#, neutropénia##, trombocytopénia#
Poruchy imunitného systému
Neznáme
anafylaktoidná reakcia#
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
hyperkaliémia##
Psychické poruchy
Časté
insomnia#
Menej časté
zmätenosť#, depresia#, nervozita#
Poruchy nervového systému
Časté
závrat#, bolesť hlavy#, somnolencia#
Menej časté
parestézia#, tranzitórny ischemický atak#
Zriedkavé
porucha rovnováhy
Neznáme
krvácanie do mozgu#
Poruchy oka
Menej časté
amblyopia#
Veľmi zriedkavé
zahmlené videnie#
Neznáme
akútna myopia, akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté
tinnitus#, vertigo#
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté
angina pectoris##, tachykardia#, palpitácie#
Časté
infarkt myokardu#
Neznáme
arytmia
Poruchy ciev
Časté
vazodilatácia#
Menej časté
hypotenzia#, synkopa#
Neznáme
posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté
bronchitída, kašeľ#, faryngitída#, rinitída#, infekcia horných dýchacích ciest
Menej časté
dyspnoe#, sínusitída
Zriedkavé
eozinofilná pneumonitída##, angioneurotický edém#
Neznáme
bronchospazmus#
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté
bolesť brucha#, hnačka#, dyspepsia#, nauzea#, vracanie#
Menej časté
flatulencia#, sucho v ústach alebo v hrdle#, zmena chuti#
Zriedkavé
zápcha, glositída
Veľmi zriedkavé
ileus#, intestinálny angioedém
Neznáme
pankreatitída#
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme
hepatitída#, cholestatický ikterus#
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté
alopécia#, fotosenzitivita#, pruritus#, vyrážka#, angioedém##, zvýšené potenie##
Zriedkavé
kožné zmeny môzu byť sprevádzané s horúčkou, bolesťou svalov a kĺbov (myalgia, artralgia, artritída), zápalom ciev (vaskulitída), vyrážky podobné psoriáze#
Veľmi zriedkavé
žihľavka#
Neznáme
toxická epidermálna nekrolýza#, multiformný erytém#, exfoliatívna dermatitída#, pemfigus#, purpura, Stevensov-Johnsonov syndróm#, zápaly seróznych tkanív a určité zmeny v laboratórnych hodnotách (eozinofília# a/alebo zvýšené titre ANA#, zvýšená sedimentácia erytrocytov)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté
bolesť chrbta#, myalgia#, hyperurikémia#, dna#
Menej časté
artralgia#
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté
renálne zlyhanie#, proteinúria, infekcia močových ciest
Neznáme
intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté
impotencia#
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
asténia#, bolesť na hrudníku#, únava#
Menej časté'
horúčka#, generalizovaný edém##, periférny edém#
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
zvýšená hladina kreatinínu v sére#,
zvýšená hladina močoviny v krvi#*
Neznáme
zvýšenia hladín cholesterolu# a triacylglycerolov#;
pokles hematokritu# a počtu bielych krviniek# ako aj zvýšenie pečeňových enzýmov a bilirubínu v sére;
u pacientov s kongenitálnym deficitom glukózo-6‑fosfátdehydrogenázy boli hlásené jednotlivé prípady hemolytickej anémie#
Infekcie a nákazy
Menej časté
vírusová infekcia
Poruchy endokrinného systému
Menej časté
požiadavky na inzulín u diabetických pacientov môžu byť pri liečbe tiazidmi zmenené a môže sa vyskytnúť latentný diabetes mellitus#

* Takéto zvýšenia sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytujú u pacientov užívajúcich súčasne aj diuretiká ako u pacientov užívajúcich chinapril v monoterapii. Pri pokračujúcej liečbe sú tieto pozorované zvýšenia často reverzibilné.

# Nežiaduce reakcie súvisiace s chinaprilovou zložkou, frekvencie pozorované pri užívaní chinaprilu/HCTZ.

## Nežiaduce účinky súvisiace s chinaprilovou zložkou, frekvencie pozorované pri chinaprile, nežiaduce reakcie nesúvisiace s chinaprilovou/HCTZ zložkou.

Nálezy klinického laboratórneho vyšetrenia:

Elektrolyty v sére: (pozri časť 4.4).

Kyselina močová v sére, glukóza, horčík, proteínovo viazaný iód (protein‑bound iodine, PBI), vyšetrenia funkcie prištítnych teliesok a vápnik: (pozri časť 4.4).

Krvné vyšetrenie: (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o predávkovaní chinaprilom/HCTZ u ľudí.

Najpravdepodobnejšími klinickými prejavmi by boli symptómy podobné ako pri predávkovaní chinaprilom v monoterapii, tako sú ťažká hypotenzia, ktorá by sa obvykle liečila intravenóznou infúziou fyziologického roztoku.

Najčastejšie znaky a príznaky pozorované pri predávkovaní s HCTZ v monoterapii sú tie, ktoré sú spôsobené depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou, ktorá je následkom nadmernej diurézy. Ak sa podáva aj digitális, môže hypokaliémia zvýrazniť srdcové arytmie.

O liečbe predávkovania chinaprilom/HCTZ nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie.

Hemodialýza a peritoneálna dialýza majú len malý účinok na elimináciu chinaprilu a chinaprilátu. Liečba je symptomatická a podporná v súlade so štandardnými terapeutickými postupmi.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum / kombinácia ACE inhibítora a diuretika / chinapril a hydrochlorotiazid; ATC kód: C09BA06

Chinapril/hydrochlorotiazid je liek s fixnou kombináciou, ktorý kombinuje inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, chinapriliumchlorid, a diuretikum, hydrochlorotiazid (HCTZ).

Súbežné podávanie chinaprilu a hydrochlorotiazidu vyvolalo v klinických štúdiách väčšie zníženie krvného tlaku ako každé liečivo podávané samostatne. Súbežné podávanie chinaprilu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku žiadneho z liečiv.

V dôsledku svojho diuretického účinku hydrochlorotiazid zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu (PRA), zvyšuje sekréciu aldosterónu, znižuje sérový draslík a zvyšuje vylučovanie draslíka močom. Podávanie chinaprilu inhibuje os renín-angiotenzín-aldosterón a má tendenciu oslabovať zníženie draslíka súvisiace s hydrochlorotiazidom.

Mechanizmus účinku
Chinapril sa po podaní rýchlo deesterifikuje na chinaprilát (dikarboxylovú kyselinu chinaprilu, hlavný metabolit), ktorý je v štúdiách u ľudí a zvierat silným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). ACE je peptidyldipeptidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na vazokonstrikčne aktívny angiotenzín II, ktorý je zapojený do vaskulárnej kontroly a funkcie prostredníctvom veľkého množstva rozličných mechanizmov, vrátane stimulácie sekrécie aldosterónu kôrou nadobličiek. Spôsob účinku chinaprilu u ľudí a zvierat spočíva v inhibícii cirkulujúcej a tkanivovej ACE aktivity, čím znižuje vazopresorickú aktivitu a sekréciu aldosterónu. Blokádou negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu dochádza k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (PRA).

Kým za hlavný mechanizmus antihypertenzívneho účinku sa považuje účinok prostredníctvom renín-angiotenzín-aldosterónového systému, chinapril vykazuje antihypertenzívne účinky aj u pacientov s nízko-renínovou hypertenziou. Monoterapia chinaprilom bola účinnou antihypertenzívnou liečbou u všetkých skúmaných rás, hoci o niečo menej bola účinná u černochov (zvyčajne prevažne nízko-renínová skupina) ako u inej rasy. ACE je identický s kinázou II, enzýmom, ktorý odbúrava bradykinín, silný peptidový vazodilatátor; či zvýšené hladiny bradykinínu zohrávajú úlohu v terapeutickom účinku chinaprilu zostáva neobjasnené.

V štúdiách na zvieratách antihypertenzívny účinok chinaprilu pretrvával dlhšie ako jeho inhibičný účinok na cirkulujúci ACE. Tkanivová inhibícia ACE koreluje s trvaním jeho antihypertenzívnych účinkov lepšie.

Podávanie 10 až 80 mg chinaprilu pacientom s miernou až závažnou hypertenziou má za následok zníženie krvného tlaku v sede aj v stoji s minimálnym účinkom na pulz srdca. Antihypertenzívna aktivita nastupuje v priebehu jednej hodiny a maximum účinku sa dosahuje zvyčajne po dvoch až štyroch hodinách od podania dávky. Na dosiahnutie maximálneho antihypertenzného účinku je u niektorých pacientov potrebná dvojtýždňová liečba. Pri odporúčaných dávkach sa antihypertenzné účinky udržiavajú u väčšiny pacientov 24-hodinovým dávkovacím intervalom a pretrvávajú počas dlhodobej liečby.

Hemodynamické vyšetrenia u pacientov s hypertenziou svedčia o tom, že zníženie krvného tlaku spôsobené chinaprilom je sprevádzané znížením celkovej periférnej rezistencie a renálnej vaskulárnej rezistencie s malou alebo žiadnou zmenou srdcovej frekvencie, srdcového indexu, renálneho prietoku krvi, rýchlosti glomerulárnej filtrácie alebo filtračnej frakcie.

Mechanizmus antihyperteznej aktivity diuretík nie je známy. Počas chronického podávania je znížená periférna vaskulárna rezistencia; môže ísť však o sekundárny účinok v dôsledku zmien sodíkovej rovnováhy.

Hydrochlorotiazid je diuretikum, ktoré pôsobí priamo na obličky a zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov a spolu s tým aj objem vody. Hydrochlorotiazid tiež zvyšuje vylučovanie draslíka a bikarbonátov a znižuje vylučovanie vápnika. Chronická liečba hydrochlorotiazidom zvyšuje PRA dvoj- až šesťnásobne.

Po perorálnom podaní hydrochlorotiazidu nastupuje diuréza v priebehu dvoch hodín, pričom maximálnu hodnotu dosahuje približne po štyroch hodinách a pretrváva približne šesť až dvanásť hodín. Hydrochlorotiazid sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami. Pri sledovaní plazmatických hladín počas minimálne 24 hodín sa zistilo, že plazmatický polčas sa mení počas 4 až 15 hodín. Minimálne 61 % perorálnej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín.

Hydrochlorotiazid prestupuje cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru.

Súbežná liečba tiazidovými diuretikami vyvoláva účinok znižujúci krvný tlak, ktorý je silnejší ako účinok pozorovaný pri jednom z liečiv podávanom samostatne.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie chinaprilu pozorovali v priebehu jednej hodiny. Miera absorpcie, na základe vylučovania chinaprilu a jeho metabolitov v moči, je približne 60 %. Absorpcia hydrochlorotiazidu je o niečo pomalšia (1 až 2,5 hodiny) a úplnejšia (50-80 %). Tridsaťosem percent perorálne podaného chinaprilu je systémovo dostupných vo forme chinaprilátu. Chinapril má eliminačný polčas v plazme približne jednu hodinu. Maximálne plazmatické koncentrácie chinaprilátu sa pozorovali približne dve hodiny po perorálnej dávke chinaprilu. Chinaprilát je eliminovaný prevažne renálnou exkréciou a jeho efektívny polčas kumulácie je tri hodiny. Približne 97 % chinaprilu alebo chinaprilátu cirkulujúceho v plazme sa viaže na proteíny. Disociačný polčas väzby na ACE je asi 26 hodín.

U pacientov s renálnou insuficienciou sa eliminačný polčas chinaprilátu zvyšuje, pretože klírens kreatinínu klesá. Farmakokinetické štúdie u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia na chronickej hemodialýze alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze naznačujú, že dialýza má malý vplyv na elimináciu chinaprilu a chinaprilátu. Eliminácia chinaprilátu je tiež znížená u starších pacientov (≥ 65 rokov) a dobre koreluje s ich úrovňou renálnej funcie (pozri časť 4.2).

Štúdie u potkanov naznačujú, že chinapril a jeho metabolity neprestupujú hematoencefalickou bariérou.

Farmakokinetika u starších osôb:
Starší pacienti vykazujú zvýšenú plochu pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času (AUC) a maximálne hladiny chinaprilátu v porovnaní s hodnotami pozorovanými u mladších pacientov; zdá sa, že to súvisí skôr so zníženou funkciou obličiek ako so samotným vekom. Z celkového počtu pacientov, ktorí užívali chinapril/HCTZ v klinických štúdiách, bolo 15 % vo veku 65 alebo starší, kým 1,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti sa medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi nepozorovali. Väčšiu citlivosť niektorých starších osôb však nemožno vylúčiť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity, mutagenity ani fertility u zvierat s chinaprilom/HCTZ.

Chinapriliumchlorid nebol karcinogénny u myší ani potkanov pri podávaní dávok až do 75 alebo 100 mg/kg/deň (50 alebo 60-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí, v uvedenom poradí) počas 104 týždňov. Ani chinapril ani chinaprilát neboli mutagénne v Amesových bakteriálnych testoch s metabolickou aktiváciou alebo bez nej. Chinapril bol tiež negatívny v nasledovných genetických toxikologických štúdiách: in vitro mutácie na cicavčích bunkách, výmeny sesterských chromatidov v kultivovaných cicavčích bunkách, mikronukleovom teste u myší, in vitro chromozómovej aberácie s V79 kultivovanými pľúcnymi bunkami a in vivo cytegenetickej štúdie s kostnou dreňou potkanov. Nezistili sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukciu u potkanov v dávkach až do 100 mg/kg/deň (60-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

U potkanov sa nezistili žiadne fetotoxické ani teratogénne účinky pri dávkach chinaprilu 300 mg/kg/deň (180‑násobok maximálnej dennej dávky u ľudí), napriek maternálnej toxicite pri dávke 150 mg/kg/deň. Telesná hmotnosť potomstva bola znížená u potkanov liečených v neskorších štádiách gestácie a počas laktácie pri dávkach 25 mg/kg/deň alebo vyšších. Chinapril nebol teratogénny u králikov; ako sa však zistilo u iných ACE inhibítorov, maternálna toxicita a embryotoxicita sa pozorovala u niektorých králikov pri dávkach už 0,5 mg/kg/deň a 1 mg/kg/deň.

Hydrochlorotiazid nebol mutagénny v in vitro Amesovom mikrobiálnom mutagénnom teste pri maximálnej koncentrácii 5 mg/miska pomocou kmeňou TA98 a TA100. Vzorky moču od pacientov liečených hydrochlorotiazidom nevykazovali mutagénnu aktivitu v Amesovom teste. Hydrochlorotiazid indukoval výmeny sesterských chromatidov, nie však chromozomálne aberácie v ovariálnych bunkách čínskych škrečkov s metabolickou aktiváciou alebo bez nej. Hydrochlorotiazid indukoval mutácie v myších lymfómových bunkách pri vysokých koncentráciách. Schopnosť množstva liečiv indukovať nondisjunkciu alebo výmenu bola meraná pomocou Aspergillus nidulans. Veľký počet liečiv, vrátane hydrochlorotiazidu, indukovalo nondisjunkciu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
krospovidón, monohydrát laktózy, zásaditý uhličitan horečnatý, magnéziumstearát, povidón K 25.

Filmotvorná vrstva:
Opadry ružová OY S 6937: (hypromelóza, oxid titaničitý E171, hyprolóza, makrogol 400, žltý oxid železitý E172, červený oxid železitý E172), kandelilový vosk.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (pretlačovacia tvrdená Al fólia (lakovaná PVC/PVDC) a PA/Al/PVC komplex, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia:
Balenia obsahujú 30, 50 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia


8. Registračné číslA

ACCUZIDE 10 58/0065/98–S
ACCUZIDE 20 58/0056/02–S


9. Dátum PRVej registrácie / predĺženia registrácie

ACCUZIDE 10
Dátum prvej registrácie: 05.02.1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.05.2003

ACCUZIDE 20
Dátum prvej registrácie: 12.04.2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17.03.2008


10. Dátum revízie textu

Október 2014

[ZG1]duplicita

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.