obličiek Pri systémovej expozícii brivudínu sa nezaznamenali žiadne zmeny, ktoré by boli dôsledkom poškodenia funkcie obličiek alebo pečene. Na základe toho nie sú potrebné úpravy dávky u pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 5.2).

4. 3 Kontraindikácie

Zovudex^® sa nesmie aplikovať u pacientov so známou precitlivenosťou k brivudínu alebo ku ktorejkoľvek zložke lieku.

Pacienti s protinádorovou chemoterapiou

Zovudex^® je kontraindikovaný u pacientov liečených protinádorovou chemoterapiou, najmä ak sa liečia 5-fluorouracilom (5-FU) vrátane lokálne aplikovaných prípravkov, jeho prodrug (napr.: kapecitabin, floxuridin, tegafur) a kombináciou liekov s obsahom týchto liečiv alebo inými 5-fluoropyrimidínmi (pozri časti 4.4 a 4.5).

Imunokompromitovaní pacienti
Aplikácia lieku Zovudex^® je kontraindikovaná pre imunokompromitovaných pacientov, napríklad počas aplikácie chemoterapie kvôli malígnym ochoreniam, pri imunosupresívnej liečbe alebo pri terapii fluocytozínom u ťažkých systémových mykóz.

Deti

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zovudex^® sa u detí dostatočne nepotvrdila, preto jeho aplikácia v tejto vekovej skupine nie je indikovaná.

Tehotenstvo a laktácia

Zovudex^® je kontraindikovaný v tomto období (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zovudex® a 5-fluorouracil aj vrátane jeho lokálnych prípravkov, alebo prodrug (napr.: kapecitabin, floxuridín, tegafur), alebo kombinácia týchto liečiv a iných 5-fluoropyrimidínov (napr.: flucytozín) sa nesmú aplikovať súbežne, a pred terapiou s liečivami na báze 5-fluoropyrimidínov musia uplynúť najmenej 4 týždne od poslednej dávky brivudínu. Ďalším opatrením pre bezpečnú terapiu akýmikoľvek derivátmi 5-fluoropyrimidínu nasledujúcu po aplikácii lieku Zovudex® je monitorovanie aktivity DPD enzýmu pred začiatkom terapie.

Zovudex^® nie je vhodné aplikovať, keď sú kožné prejavy plne vyvinuté.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s proliferatívnymi ochoreniami pečene, napr. hepatitídou.
Nakoľko je medzi pomocnými látkami laktóza, liek nemajú užívať pacienti s vrodenou poruchou galaktózovou intoleranciou, deficitom laktózy alebo glukózo-galaktózovou intoleranciou.

4.5 Interakcie s inými liečivami a iné formy interakcií

Kontraindikácia súbežnej aplikácie
Kontraindikáciou je súbežné použitie 5-fluorouracilu (vrátane jeho lokálne aplikovaných foriem a prodrug, napr.: kapecitabin,floxuridín, tegafur) alebo iné 5-fluoropyrimidíny ako je flucytozín.

Uvedená interakcia, ktorá vedie k zvýšenej toxicite fluoropyrimidínov, potenciálne ohrozuje život.

Brivudín prostredníctvom svojho hlavného metabolitu bromovinyluracilu (BVU) ireverzibilne inhibuje dihydropyrimidín dehydrogenázu (DPD), enzým, ktorý reguluje metabolizmus prirodzených nukleotidov (napr. tymidínu) a liečiv na báze pyrimidínu, napríklad 5-fluorouracilu (5-FU). Dôsledkom inhibície enzýmu môže byť zvýšená expozícia a zvýraznená toxicita 5-FU.
Klinicky sa dokázalo, že u zdravých dospelých, ktorým sa podávala terapeutická dávka lieku Zovudex^®  (125 mg denne počas 7 dní) sa DPD enzýmová aktivita úplne obnovila po 18 dňoch od poslednej dávky.
Zovudex^® sa nesmie podávať súbežne s 5-flourouracilom alebo s inými 5-fluoropyrimidínmi ako je kapecitabin, tegafur a floxuridín (alebo kombinácie týchto liečív) alebo flucytozín. Musia uplynúť minimálne 4 týždne od posledného podania brivudínu, aby sa mohla začať aplikácia týchto liečiv. Ďalšou podmienkou je sledovanie aktivity enzýmu DPD pred začatím terapie liečivami skupiny 5-fluoropyrimidínov, u pacientov, ktorí boli v nedávnom čase liečení liekom Zovudex^®.
Pokiaľ by došlo k náhodnému užitiu 5-fluorouracilu a príbuzných liečiv počas terapie Zovudexom, aplikáciu obidvoch liečiv treba ihneď prerušiť a ihneď sa musí začať agresívna terapia cielená na znižovanie toxicity 5-FU. Odporúča sa okamžitá hospitalizácia so všetkými opatreniami zabraňujúcimi vzniku systémových infekcií a dehydratácii. Medzi príznaky toxicity 5-FU patrí nauzea, vracanie, hnačka, v ťažkých prípadoch stomatitída, neutropénia a depresia funkcie kostnej drene.
 


Iné
U brivudínu sa nedokázal potenciál pre indukciu alebo inhibície enzýmového systému P 450 v pečeni.
Súčasný príjem potravy signifikantne neovplyvňuje absorpciu brivudínu.


4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Zovudex^®  je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia.
V štúdiách na zvieratách sa nedokázala embryotoxicita ani teratogénne efekty. Fetotoxické účinky sa prejavili len po vysokých dávkach. Bezpečnosť podávania lieku Zovudex^® u gravidných žien však nie je dokázaná.
V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že brivudín a jeho hlavný metabolit bromovinyl uracil (BVU) prechádzajú do materského mlieka.
 
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie vplyvu brivudínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Počas týchto aktivít je potrebné vziať do úvahy, že vo vzácnych prípadoch sa vyskytli závraty a ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách užívalo brivudín 3 900 pacientov. Jediným častým nežiaducim účinkom bola nauzea (2,1 %). Incidencia a druh iných potenciálnych nežiaducich účinkov bola zhodná s inými antivírusovými liečivami nukleozidového typu, ktoré patria do tej istej skupiny. Potenciálne nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytujú po aplikácii brivudínu, sú reverzibilné a ich intenzita je slabá až mierna.

V dole uvedenej tabuľke je zoznam nežiaducich účinkov podľa orgánových systémov v klesajúcom poradí výskytu.

Trieda orgánových systémov	Časté (1 – 10 %)	Menej časté (0,1 – 1 %)
Krvný a lymfatický systém		granulocytopénia, eozínofília, anémia, lymfocytóza, monocytóza
Metabolizmus a výživa		anorexia
Psychické poruchy		nespavosť
Nervový systém		bolesť hlavy, závraty, vertigo, ospalosť
Gastrointestinálny systém	nauzea	dyspepsia, vracanie, bolesť brucha, hnačka, flatulencia, obstipácia
Pečeň a žlčové cesty		stukovatenie pečene, zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov
Koža a podkožné tkanivo		pruritus, erytematózna vyrážka, zvýšené potenie
Celkové poruchy		asténia, únava

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.. Pokiaľ by došlo k úmyselnému alebo náhodnému predávkovaniu, aplikuje sa symptomatická a podporná terapia.





5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

51 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotikum
ATC kód: J05AB15

Brivudín, liečivo v prípravku Zovudex^®, je jedným z najúčinnejších analógov nukleozidov, ktoré inhibujú replikáciu vírusov skupiny varicella-zoster (VZV). Obzvlášť citlivé sú najmä klinické kmene VZV. V bunkách infikovaných vírusom sa brivudín fosforyluje sériou sekvenčných fosforylácií na brivudíntrifosfát, ktorý inhibuje replikáciu vírusov. Vnútrobunkovú konverziu brivudínu na fosforylované deriváty katalyzujú enzýmy kódované vírusom (najmä tymidínkináza). Brivudín sa fosforyluje len v infikovaných bunkách, čo vysvetľuje jeho vysokú selektivitu. Brivudíntrifosfát vytvorený v infikovaných bunkách perzistuje intracelulárne viacej ako 10 hodín a interaguje s DNA polymerázou vírusu. Výsledkom tejto interakcie je silná inhibícia replikácie vírusu, mechanizmus ktorej je založený na deficiencii vírusovej tymidínkinázy (TK). Vznik rezistencie, ktorá je podmienená dlhodobou liečbou antivirotikami a imunodeficienciou pacienta, je pri daných indikáciách a dávkovaní nepravdepodobný.
Koncentrácia brivudínu, ktorá inhibuje replikáciu vírusu in vitro (IC₅₀) je 0,001 μg /ml (rozsah 0,0003 – 0,003 μg /ml). Brivudín teda 200 až 1000 násobne účinnejšie inhibuje VZV replikáciu in vitro ako acyklovir a pencyklovir. U ľudí, ktorým sa aplikovala odporúčaná dávka (125 mg 1 krát denne), bola maximálna plazmatická koncentrácia (C_ssmax) 1,7 μg /ml (t.j. 1000 násobne vyššia ako je IC₅₀ in vitro) a minimálna koncentrácia (C_ssmin) je 0,06 μg /ml (t.j. minimálne 60 násobok IC₅₀).
V štádiu intenzívneho rozmnožovania vírusov má brivudín veľmi rýchly nástup účinku, 50 % inhibícia replikácie vírusov sa dosiahne do 1 hodiny po expozícii. Antivírusová aktivita brivudínu sa dokázala aj v experimentoch na zvieratách infikovaných Simian vírusom (opice) alebo vírusom herpes simplex typ 1 (myši a morčatá). Brivudín je účinný voči vírusu herpes simplex 1, avšak voči vírusu herpes simplex typ 2 sa signifikantná účinnosť brivudínu nedokázala. '
Inhibícia replikácie vírusu je základným mechanizmom účinnosti lieku na rýchle zabránenie vzniku kožných manifestácií u pacientov v skorých štádiách infekcie herpes zoster. Vysoký antivírusový potenciál brivudínu in vitro koreluje s výbornou klinickou účinnosťou, ktorá sa hodnotila ako čas, ktorý uplynie od začiatku terapie po objavenie sa poslednej vezikulárnej erupcie, v komparatívnych klinických štúdiách s acyklovirom. Priemerný čas bol u brivudínu o 25 % kratší (13,5 h) v porovnaní s acyklovirom (18 h), riziko vzniku postherpetickej neuralgie (PHN) bolo o 25 % nižšie u brivudínu (PHN sa zaznamenala u 33 % pacientov) ako u acykloviru (43 % pacientov). Do štúdie boli zaradení imunokompetentní pacienti vo veku nad 50 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Brivudín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Dôsledkom významného metabolizmu „prvého prechodu“ je biologická dostupnosť brivudínu po perorálnom podaní okolo 30 %. Stredná vrcholová koncentrácia brivudínu po perorálnej dávke 125 mg sa dosiahne 1 hodinu po aplikácii a má hodnotu 1,7 μg /ml. Strava mierne spomaľuje absorpciu brivudínu, ale celkovo absorbované množstvo sa nemení.

Distribúcia

Brivudín sa rozsiahle distribuuje v tkanivách, čo dokazuje veľký distribučný objem (75 l). Vo veľkej miere sa viaže na proteíny plazmy (> 95 %).

Biotransformácia

Brivudín sa extenzívne a rýchlo metabolizuje enzýmom pyrimidínfosforylázou, ktorá štiepi sacharidovú časť za vzniku bromovinyluracilu (BVU), ktorý nemá virostatickú aktivitu. BVU je jediným metabolitom detegovaným v plazme ľudí, jeho vrcholová koncentrácia je dvojnásobne vyššia v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou. BVU sa ďalej metabolizuje na uracil octovú kyselinu, základný polárny metabolit, ktorý sa nachádza u ľudí v moči, ale nie je detegovateľný v plazme.

Eliminácia

Brivudín sa výborne eliminuje, celkový telesný klírens je 240 ml /min. Terminálny plazmatický polčas je približne 16 hodín. Brivudín sa eliminuje močom (65 % podanej dávky) najmä ako uracil octová kyselina a viacej polárnych zlúčenín podobných močovine. Metabolicky nezmenený brivudín v moči sa zistil v menšom množstve ako 1 % dávky aplikovanej v prípravku Zovudex^®.
Kinetické parametre BVU ako terminálny polčas a klírens majú rovnaké parametre ako pôvodná substancia.

Linearita /nelinearita

V rozsahu dávok 31,25 až 125 mg má kinetika lineárny charakter.
Rovnovážny stav sa dosiahne po 5 dňoch liečby prípravkom Zovudex^®  a nie sú žiadne indície, že by sa potom brivudín kumuloval.
Hlavné kinetické parametre (AUC, C_MAX, terminálny plazmatický polčas) brivudínu u starších dobrovoľníkov a u pacientov s miernym až závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 26 –50 ml /min/ 1,73 m² povrchu tela a < 25 ml /min/1,73 m² povrchu tela) a u pacientov s miernym až závažným poškodením pečene (Childová – Pugh trieda A-B) sú porovnateľné s parametrami v kontrolnej skupine, preto u týchto pacientov nie je potrebné meniť dávkovanie.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe zvyčajných štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie akútnej a chronickej toxicity sa robili v krátkodobých štúdiách pri dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna expozícia ľudí. Výsledky získané z dlhodobých štúdií na zvieratách pri dennej expozícii liečiva v dávke blízkej klinickej expozícii, nie sú významné pre krátkodobú terapiu u ľudí. Cieľovým orgánom toxického poškodenia u všetkých druhov použitých v predklinických štúdiách je pečeň.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, povidonum K 24-27, magnesii stearas

6. 2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6. 4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Blister uchovávať v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: Veľkosť balenia:

blister z matného pevného PVC filmu a hliníkovej fólie 7 tabliet 35 tabliet (5x7) (klinické balenie)

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUITA O REGISTRÁCII

Berlin-Chemie AG
(Menarini Group)
Glienicker Weg 125
12489 Berlín
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
42/0232/02-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
30.10.2002/

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
November 2008