ZONISAMIDE NEURAXPHARM 50 MG TABLETY tbl 196 (2x98)x50 mg (blis.PVC/Al - multibal.)

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
20 kg. Preto deti vo veku 6 rokov a viac a s telesnou hmotnosťou menej ako 20 kg majú byť liečené s
opatrnosťou.

Nie vždy je možné presne dosiahnuť vypočítanú dávku s komerčne dostupnými silami Zonisamide Neuraxpharm. V týchto prípadoch sa odporúča, aby bola celková dávka Zonisamide Neuraxpharm zaokrúhlená nahor alebo nadol k najbližšej dostupnej dávke, ktorú možno dosiahnuť pomocou komerčne dostupných síl Zonisamide Neuraxpharm (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysadenie
Ak sa má liečba Zonisamidom Neuraxpharm ukončiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách u pediatrických pacientov sa dávka znižovala titráciou v intervaloch asi o 2
mg/kg týždenne (t.j. v súlade s harmonogramom v tabuľke 3).

Hmotnosť Znižujte v týždenných intervaloch o: 20 – 28 kg 25 až 50 mg/deň* 29 – 41 kg 50 až 75 mg/deň* 42 – 55 kg 100 mg/deň* > 55 kg 100 mg/deň*

Tabuľka  3  Pediatrická  populácia  (vo  veku  6  rokov  a  viac)  –  odporúčaný  harmonogram znižovania dávky titráciou







Poznámka:
* Všetky dávky sú raz denne.

 St arší  ľudi a
Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití zonisamidu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci zonisamid musia vziať do úvahy aj jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

 Paci enti  s poruc hou f unkcie obli či ek
Pri liečení pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len  obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamide Neuraxpharm. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie ukončiť u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo keď sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.
Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisamidu pozitívne korelovali s hodnotami
klírens kreatinínu u jedincov s poruchou funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa
zvýšila o 35 % u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neštudovalo. Preto sa použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamide Neuraxpharm.

Spôsobpodávania
Zonisamide Neuraxpharm tablety sú na perorálne použitie.

Zonisamide Neuraxpharm 25, 100, 300 mg tablety
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky .
Zonisamide Neuraxpharm 50, 200 mg tablety
Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké dávky.

V plyv stravy
Zonisamide Neuraxpharm možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nevysvetliteľná vyrážka


V súvislosti s liečbou Zonisamidom Neuraxpharm sa vyskytli závažné vyrážky vrátane prípadov
Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinie inak nevysvetliteľná vyrážka, sa musí zvážiť ukončenie podávania
Zonisamide Neuraxpharm. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonisamide Neuraxpharm, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcim antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

Záchvatyzvysadenia
V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť vysadenie Zonisamide Neuraxpharm u pacientov s epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom dosiahnutia monoterapie Zonisamidom Neuraxpharm v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní Zonisamide Neuraxpharm. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Sulfónamidovéreakcie
Zonisamide Neuraxpharm je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné nežiaduce reakcie na imunitnom podklade, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom
sulfónamidovej funkčnej skupiny, zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.
Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. Nie sú k dispozícii dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

Akútnakrátkozrakosťasekundárnyglaukómsuzavretýmuhlom
U dospelých a pediatrických pacientov liečených zonisamidom bol hlásený syndróm pozostávajúci z akútnej krátkozrakosti spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti videnia a / alebo očnej bolesti. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať krátkozrakosť, zúženie prednej komory, prekrvenie (začervenanie) oka a zvýšený vnútroočný tlak. Tento syndróm môže súvisieť so supraciliárnym výpotkom, ktorý vedie k prednému vysunutiu šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých hodín až týždňov po začatí liečby. Liečba zahŕňa vysadenie zonisamidu tak rýchlo, ako je to len možné podľa úsudku ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Neliečený zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie môže viesť k závažným následkom vrátane trvalej straty zraku. Pri liečbe zonisamidom je potrebná opatrnosť u pacientov s očným ochorením v anamnéze.

Samovražednémyšlienkyasprávanie
U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s
antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania.
Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na prejavy samovražedných myšlienok a správania a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania.

Obličkovékamene
U niektorých pacientov, najmä u tých s predispozíciou na nefrolitiázu, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým spojených prejavov a príznakov, ako sú obličková kolika, bolesť
obličiek alebo bolesť v boku. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové
faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a
hyperkalciúrie. Žiadny z týchto rizikových faktorov nemôže s istotou predurčovať tvorbu kameňov počas liečby zonisamidom. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

Metabolickáacidóza
S liečbou zonisamidom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy).
Táto metabolická acidóza je spôsobená renálnym úbytkom bikarbonátov v dôsledku inhibičného
účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonisamide Neuraxpharm v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období.
Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny hydrogenuhličitanov je zvyčajne
mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj závažnejší úbytok. Ochorenia alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy,
status epilepticus, hnačka, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny hydrogenuhličitanov.
Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých prítomné okolnosti môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a
u pacientov s príznakmi poukazujúcimi na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového hydrogenuhličitanu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu
metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby Zonisamidom Neuraxpharm (postupným ukončením alebo znižovaním terapeutickej dávky), nakoľko sa môže vyvinúť osteopénia. Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej metabolickej acidóze
rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonisamidom Neuraxpharm, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.
Metabolická acidóza môže viesť k hyperamonémii, pričom počas liečby zonisamidom boli zaznamenané prípady s rozvojom encefalopatie, ako aj bez nej. Riziko hyperamonémie môže byť
vyššie u pacientov, ktorí súbežne užívajú iné lieky zvyšujúce riziko hyperamonémie (napr. valproát), alebo ktorí majú základnú poruchu cyklu močoviny alebo zníženú hepatickú mitochondriálnu funkciu.
U pacientov, u ktorých je počas liečby zonisamidom pozorovaná letargia alebo zmeny mentálneho
stavu bez zjavnej príčiny, sa odporúča overiť možný rozvoj hyperamonemickej encefalopatie a vyšetriť hodnoty amoniaku v tele.

Zonisamide Neuraxpharm sa musí používať opatrne u dospelých pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát alebo acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri tiež časť 4.4 Pediatrická populácia a časť
4.5).

Úpal
Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov
(celé upozornenie pozri časť 4.4 Pediatrická populácia). Je nutné postupovať opatrne u dospelých v
prípade, keď sa Zonisamide Neuraxpharm predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré pacientov

predisponujú na poruchy spojené s teplom; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky
s anticholinergickou aktivitou (pozri tiež časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pankreatitída
U pacientov užívajúcich Zonisamide Neuraxpharm, u ktorých sa vyvinú klinické prejavy a príznaky pankreatitídy, sa odporúčajú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída
evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, odporúča sa zvážiť vysadenie Zonisamide
Neuraxpharmu a zahájiť príslušnú liečbu.

Rabdomyolýza
U pacientov užívajúcich Zonisamide Neuraxpharm, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo pri absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú hladiny zvýšené v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, odporúča sa zvážiť vysadenie Zonisamide Neuraxpharm a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonisamidom Neuraxpharm a po dobu jeden mesiac po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu nesmú užívať Zonisamide Neuraxpharm, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje riziko, ktorému je vystavený plod. Ženám vo fertilnom veku musí byť poskytnutá odborná rada týkajúca sa možných účinkov zonisamidu na plod a tieto riziká musia byť s pacientkou prekonzultované v súvislosti s prínosmi pred začatím liečby.
Ženy, ktoré plánujú otehotnieť, musia navštíviť svojich odborných lekárov, aby prehodnotili liečbu Zonisamidom Neuraxpharm a zvážili iné možnosti liečby. Lekári liečiaci pacientov Zonisamidom Neuraxpharm sa musia pokúsiť zabezpečiť, aby pacientky boli plne informované o potrebe používať primeranú účinnú antikoncepciu, a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne na základe individuálneho klinického stavu pacientky.

Telesnáhmotnosť
Zonisamide Neuraxpharm môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví výrazná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť ukončenie podávania Zonisamide Neuraxpharm. Strata hmotnosti je potenciálne závažnejšia u detí (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pediatrickápopulácia
Upozornenia a opatrenia uvedené vyššie platia aj pre dospievajúcich a pediatrických pacientov. Upozornenia a opatrenia uvedené nižšie sú významnejšie pre pediatrických a dospievajúcich pacientov.

Úpal a dehydratácia

Prevenciaprehriatiaadehydratácieudetí
Zonisamide Neuraxpharm môže u detí spôsobiť znížené potenie a prehriatie, ktorých neliečenie môže viesť k poškodeniu mozgu a k úmrtiu. Deti sú najviac ohrozené najmä v horúcom počasí.

Ak dieťa užíva Zonisamide Neuraxpharm:
• Dieťa má ostať v chlade, najmä v horúcom počasí.
• Dieťa sa má vyhnúť ťažkému cvičeniu, najmä ak je horúce počasie.
• Dieťa má piť veľa studenej vody.
• Dieťa nesmie užívať akékoľvek z nasledujúcich liekov:
inhibítory karboanhydrázy (ako topiramát a acetazolamid) a anticholinergiká (ako klomipramín, hydroxyzín, difenhydramín, haloperidol, imipramín, oxybutynín).

A K DÔJDE K NIEKTOREJ Z NASLEDUJÚCICH SITUÁCIÍ, DIEŤA POTREBUJE OKAMŽITÚ LEKÁRSKU POMOC:

Ak je pokožka veľmi horúca a potí sa málo alebo vôbec, alebo sa dieťa stáva zmätené alebo má svalové kŕče, alebo sa zrýchľuje srdcový tep alebo dýchanie dieťaťa.
· Zoberte dieťa na chladné, tienené miesto.
· Pomocou vody udržujte pokožku dieťaťa chladnú.
· Dajte dieťaťu piť studenú vodu.



Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V
niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici. Bol hlásený úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici a vedúci k úmrtiu. Väčšina hlásení sa objavila v obdobiach teplého počasia. Lekári majú prediskutovať s pacientmi a ich opatrovateľmi potenciálnu závažnosť úpalu, situácie, v ktorých sa môže vyskytnúť, ako aj konanie v prípade akýchkoľvek prejavov alebo príznakov. Pacienti alebo ich opatrovatelia musia byť upozornení na to, aby dbali na udržiavanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám a namáhavému fyzickému cvičeniu v závislosti od ich stavu. Predpisujúci lekári majú upozorniť pediatrických pacientov a ich rodičov/opatrovateľov na upozornenia uvedené v písomnej informácii pre používateľa o prevencii úpalu a prehriatia u detí. V prípade prejavov alebo príznakov dehydratácie, oligohydrózy alebo zvýšenej telesnej teploty je potrebné zvážiť ukončenie liečby Zonisamidom Neuraxpharm.
Zonisamide Neuraxpharm sa nemá používať u pediatrických pacientov súčasne s inými liekmi, ktoré pacientov predisponujú na poruchy spojené s teplom; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

Telesná hmotnosť
Strata hmotnosti vedúca k zhoršeniu celkového stavu a zlyhaniu užívania antiepileptickej terapie bola spojená s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Zonisamide Neuraxpharm sa neodporúča u pediatrických pacientov, ktorí trpia podváhou (definícia na základe kategórii BMI upravených podľa veku, stanovených WHO) alebo majú zníženú chuť do jedla.
Výskyt zníženia telesnej hmotnosti je zhodný vo všetkých vekových skupinách (pozri časť 4.8), avšak vzhľadom na potenciálnu závažnosť straty hmotnosti u detí je potrebné monitorovať hmotnosť v tejto populácii. Ak pacient nepriberá na hmotnosti v súlade s rastovými grafmi, je potrebné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem stravy, v inom prípade sa má Zonisamide Neuraxpharm vysadiť.
K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 20 kg. Preto deti vo veku 6 rokov a viac a s telesnou hmotnosťou menej ako 20 kg majú byť liečené s opatrnosťou. Dlhodobý účinok úbytku hmotnosti v pediatrickej populácii na rast a vývoj nie je známy.

Metabolickáacidóza
Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa zdá byť častejšie a závažnejšie u pediatrických a dospievajúcich pacientov. V tejto populácii je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového hydrogenuhličitanu (celé upozornenie pozri časť 4.4 – Metabolická acidóza, výskyt nízkej hladiny hydrogenuhličitanov, pozri časť 4.8). Dlhodobý účinok nízkych hladín hydrogenuhličitanov na rast a vývoj nie je známy.
Zonisamide Neuraxpharm sa nemá používať u pediatrických pacientov súčasne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.5).

Obličkové kamene
Obličkové kamene sa objavili u pediatrických pacientov (celé upozornenie pozri časť 4.4 Obličkové
kamene).
U niektorých pacientov, najmä u tých s predispozíciou na nefrolitiáza, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým spojených prejavov a príznakov, ako sú obličková kolika, bolesť
obličiek alebo bolesť v boku. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a

počas liečby zonisamidom. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, najmä u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi. Ultrasonografické vyšetrenie obličiek sa má vykonať na základe rozhodnutia lekára. V prípade zistenia obličkových kameňov je potrebné Zonisamide Neuraxpharm vysadiť.

Pečeňová dysfunkcia
Zvýšené hladiny hepatobiliárnych parametrov, ako je alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gamaglutamyltransferáza (GMT) a bilirubín sa objavili u pediatrických a dospievajúcich pacientov bez akéhokoľvek konzistentného vzoru pri pozorovaní hodnôt nad hornou hranicou normálnych hodnôt. Predsa len, ak existuje podozrenie na pečeňovú príhodu, má sa zhodnotiť funkcia pečene a zvážiť vysadenie Zonisamide Neuraxpharm.

Kognitívne funkcie
Kognitívna porucha u pacientov postihnutých epilepsiou bola spojená so základnou patológiou a/alebo s podávaním antiepileptickej liečby. V placebom kontrolovanej štúdii so zonisamidom vedenej u pediatrických a dospievajúcich pacientov bol podiel pacientov s kognitívnou poruchou číselne vyšší v skupine so zonisamidom v porovnaní so skupinou s placebom

Zonisamide Neuraxpharm obsahuje laktózu
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Zonisamide Neuraxpharm obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonisamide Neuraxpharm na enzý my cy tochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (< 25 %) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonisamide Neuraxpharm bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

 Schopnosť Zonisamide Neuraxpharm ovpl yv ni ť i né li eky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej
antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy
Zonisamide Neuraxpharm sa má používať s opatrnosťou u dospelých pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné
údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).
Zonisamide Neuraxpharm sa nemá používať u pediatrických pacientov súčasne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

P-gp substrát
I n vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 µmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp.
Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať
opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

 Pote nci ál ne l iek ové i nt erakci e ovplyv ňuj úce  Zonisamide Neuraxpharm

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonisamide Neuraxpharm s inými liekmi, ktorá môže viesť
ku vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.
Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto
enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:
• Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je
pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa Zonisamide Neuraxpharm pridá
k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo
iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonisamide Neuraxpharm. Rifampicín je
silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonisamide Neuraxpharm a iných CYP3A4 substrátov podľa
potreby upravená.
• Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1 200 mg/deň) nemalo v rovnovážnom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po
podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonisamide Neuraxpharm potrebná.

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Zonisamide
Neuraxpharmom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.
Ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu nesmú užívať Zonisamide Neuraxpharm, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje riziko, ktorému je vystavený plod. Ženám vo fertilnom veku, ktoré sa liečia zonisamidom, musí byť poskytnutá odborná rada. Ženy, ktoré plánujú otehotnieť, musia navštíviť svojich odborných lekárov, aby prehodnotili liečbu zonisamidom a zvážili iné možnosti liečby.
Rovnako ako pri všetkých antiepileptikách, liečba zonisamidom sa nesmie prerušovať náhle, aby nedošlo k náhlym záchvatom, ktoré by mohli u ženy a nenarodeného dieťaťa spôsobiť závažné následky. Riziko vzniku vrodenej chyby sa zvyšuje 2 až 3 krát u potomstva matiek liečených antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a poškodenie nervovej trubice. S liečbou viacerými antiepileptikami v porovnaní s monoterapiou môže súvisieť vyššie riziko vzniku vrodených malformácií.

Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití zonisamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Údaje zo
štúdie zameranej na registráciu naznačujú nárast podielu detí narodených s nízkou pôrodnou

(small for gestational age, SGA). Tento nárast je približne 5 až 8 % pri LBW, približne 8 až 10 % pri predčasne narodených novorodencoch a približne 7 až 12 % pri SGA, pričom vo všetkých prípadoch bol porovnávaný s matkami liečenými lamotrigínom vo forme monoterapie.
Zonisamide Neuraxpharm sa nesmie užívať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos predstavuje opodstatnenie rizika, ktorému je
vystavený plod. V prípadne predpísania Zonisamide Neuraxpharm v tehotenstve musia byť pacientky plne informované o možnom poškodení plodu a odporúča sa podávanie minimálnej účinnej dávky
spolu s dôkladným sledovaním.

Dojčenie
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí sa urobiť rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončit/prerušiť liečbu Zonisamidom Neuraxpharm. Kvôli dlhému retenčnému času zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonisamidom Neuraxpharm.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch zonisamidu na fertilitu u ľudí. Štúdie na
zvieratách preukázali zmeny v parametroch fertility (pozri časť 5.3)..

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Zonisamid bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo
zonisamid najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-marketingové skúsenosti so
zonisamidom v Japonsku a od roku 2 000 v USA.
Má sa zobrať na vedomie, že zonisamid je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné, imunitne vzniknuté nežiaduce účinky spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú
skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej
anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Najčastejšie nežiaduce reakcie v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s monoterapiou porovnávajúcej zonisamid s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním boli znížená hladina hydrogenuhličitanu, znížená chuť do jedla a znížená hmotnosť. Incidencia výrazne abnormálne nízkej sérovej hladiny hydrogenuhličitanu (zníženie na menej ako 17 mEq/l a o viac ako 5 mEq/l)
bola 3,8 %. Incidencia výrazného zníženia hmotnosti o 20 % alebo viac bola 0,7 %.

Súhrnnežiaducichreakciíuvedenýchvtabuľke
Nežiaduce reakcie súvisiace so zonisamidom získané z klinických štúdií a post-marketingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:
veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10
menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov

T abuľka 4 Nežiaduce reakcie súvisiace so zonisamidom získané z klinických štúdií s prídavnou liečbou a post-marketingového sledovania:

T rieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	V eľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
P oruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia
P oruchy im unitného systému		Precitlivenosť		Liekom vyvolaný hypersenzitívny syndróm Lieková vyrážka s eozinofíliou a systémové príznaky
P oruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
P sychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedné myšlienky Pokus o samovraždu	Halucinácie
P oruchy nervového systému Bradyfrénia	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Status epilepticus
P oruchy oka	Diplopia			Glaukóm s uzavretým uhlom Bolesť oka Krátkozrakosť Rozmazané videnie Znížená ostrosť videnia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka				Dyspnoe Aspiračná pneumónia

a mediastína				Poruchy dýchacej sústavy Hypersenzitívna pneumonitída
P oruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nauzea	Vracanie	Pankreatitída
P oruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
P oruchy kože a podkožného t kaniva		Vyrážky Svrbenie Alopécia		Anhydróza Multiformný erytém Stevensov- Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového t kaniva				Rabdomyolýza
P oruchy obličiek a močovej sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia Periférny edém
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Ú razy, otravy a komplikácie li e čebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhleho nevysvetleného úmrtia u pacientov s epilepsiou
(Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) užívajúcich zonisamid.

T rieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA) V eľmi časté Č asté Menej časté Infekcie a nákazy Infekcia močových ciest Pneumónia P oruchy krvi a lymfatického systému Leukopénia Trombocytopénia P oruchy metabolizmu a výživy Znížená chuť do jedla Hypokaliémia P sychické poruchy Agitácia Depresia Nespavosť Zmeny nálady Úzkosť Stav zmätenosti Akútna psychóza Agresivita Samovražedné myšlienky Halucinácie P oruchy nervového systému Ataxia Závrat Porucha pamäti Somnolencia Bradyfrénia Porucha pozornosti Parestézie Nystagmus Porucha reči Tremor Kŕče P oruchy oka Diplopia P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m ediastína Respiračná porucha P oruchy gastrointestinálneho traktu Zápcha Hnačka Dyspepsia Nauzea Vracanie Abdominálna bolesť P oruchy pečene a žlčových ciest Akútna cholecystitída P oruchy kože a podkožného t kaniva Vyrážka Pruritus Ekchymóza C elkové poruchy a reakcie v mieste podania Únava Pyrexia Podráždenosť L aboratórne a funkčné vyšetrenia ' Znížená hladina hydrogenuhličitanu Znížená hmotnosť Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Abnormálne výsledky analýzy moču

T abuľka 5 Nežiaduce reakcie v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s monoterapiou, porovnávajúcej zonisamid s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním

Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy

† MedDRA verzia 13.1

Dodatočné informácie preosobitnéskupinypacientov:

Starší ľudia
Združená analýza údajov o bezpečnosti u 95 starších osôb preukázala relatívne vyššiu frekvenciu hlásenia periférneho edému a pruritu v porovnaní s dospelou populáciou.
Zhodnotenie postmarketingových údajov naznačuje, že pacienti vo veku 65 rokov alebo starší hlásili vyššiu frekvenciu nasledovných príhod ako celková populácia: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a
liekmi indukovaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome).

Pediatrická populácia
Profil nežiaducich reakcií zonisamidu u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol zhodný s tým u dospelých. Medzi 465 osobami v pediatrickej bezpečnostnej databáze (vrátane ďalších 67 osôb z rozšírenej fázy kontrolovanej klinickej štúdie) bolo
7 úmrtí (1,5 %;14,6/1000 osobo-rokov): 2 prípady status epilepticus, z ktorých jeden mal súvislosť so závažnou stratou hmotnosti (10 % počas 3 mesiacov) u osoby s podváhou a následným zlyhaním
užívania liekov; 1 prípad poranenia hlavy/hematómu a 4 úmrtia u osôb s pre-existujúcimi funkčnými neurologickými deficitmi rôznych príčin (2 prípady sepsy vyvolanej pneumóniou/orgánového
zlyhania, 1 SUDEP a 1 poranenie hlavy). Celkovo 70,4 % pediatrických pacientov, ktorí dostávali zonisamid v kontrolovanej štúdii alebo jej otvorenom predĺžení, mali aspoň raz pri meraní počas
liečby hladinu hydrogenuhličitanov nižšiu ako 22 mmol/l. Obdobie nameraných nízkych hladín hydrogenuhličitanov bolo tiež dlhé (medián 188 dní).
Združená analýza údajov o bezpečnosti 420 pediatrických pacientov (183 osôb vo veku 6 až 11 rokov,
a 237 osôb vo veku 12 až 16 rokov s priemerným trvaním expozície približne 12 mesiacov) ukázala relatívne vyššiu frekvenciu hlásenia pneumónie, dehydratácie, zníženého potenia, abnormálnych pečeňových testov, zápalu stredného ucha, faryngitídy, sinusitídy a infekcie horných dýchacích ciest, kašľa, epistaxy a rinitídy, bolesti brucha, vracania, vyrážky a ekzému, a horúčky v porovnaní s dospelou populáciou (najmä u osôb vo veku menej ako 12 rokov) a nízky výskyt amnézie, zvýšeného kreatinínu, lymfadenopatie a trombocytopénie. Výskyt poklesu telesnej hmotnosti o 10 % a viac bol
10,7 % (pozri časť 4.4). V niektorých prípadoch poklesu telesnej hmotnosti došlo k oneskoreniu
prechodu do ďalšieho štádia podľa Tannera a kostnej maturácie.

Hláseniepodozrenínanežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané vracanie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované príznakmi ako somnolencia, nauzea, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma, bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku zonisamidu a klonazepamu; pacient upadol do kómy a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

 Lie čba
Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonisamide Neuraxpharmom. Po
podozrení na nedávne predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou vracania za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych prejavov a dôkladného pozorovania.

Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami

Mechanizmusúčinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí sodíkové a vápnikové kanály citlivé na napätie a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje
šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

Farmakodynamickéúčinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu sa hodnotila na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s
vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenytoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Klinická účinnosťabezpečnosť

 M onot er api a  parci ál nych záchv at ov  so s ekundárnou gene ral izáci ou al ebo  bez  nej
Účinnosť zonisamidu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej štúdii non-inferiority s
paralelnými skupinami, v ktorej sa porovnával s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním (prolonged release – PR) u 583 dospelých jedincov s novodiagnostikovanými parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou tonicko-klonických záchvatov alebo bez nej. Jedinci boli randomizovaní na užívanie liečby karbamazepínom a zonisamidom v trvaní až do 24 mesiacov v závislosti od odpovede. Jedinci boli titrovaní po úvodnú cieľovú dávku 600 mg karbamazepínu alebo 300 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil záchvat, boli titrovaní do nasledujúcej cieľovej dávky, t.j. 800 mg karbamazepínu alebo 400 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil ďalší záchvat, boli titrovaní do maximálnej cieľovej dávky 1 200 mg karbamazepínu alebo
500 mg zonisamidu. Jedinci, ktorí nemali záchvaty počas 26 týždňov pri cieľovej dávkovej hladine, pokračovali s touto dávkou ďalších 26 týždňov.
Hlavné výsledky tejto štúdie sú uvedené v tejto tabuľke:

Zonisamid Karbamazepín n (ITT populácia) 281 300 Šesť mesiacov bez záchvatov Diff IS95% PP-populácia* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 % ; 3,1 % ITT-populácia 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 % ; 1,4 % < 4 záchvaty počas 3- mesačného východiskového obdobia 71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 % ; 3,7 % > 4 záchvaty počas 3- mesačného východiskového obdobia 52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 % ; 5,6 %

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti pre štúdiu 310 s monoterapiou.

D vanásť mesiacov bez záchvatov
PP-populácia	67,6 %	74,7 %	-7,9 %	- 17,2 % ; 1,5 %
ITT-populácia	55,9 %	62,3 %	-7,7 %	- 16,1 % ; 0,7 %
< 4 záchvaty počas 3- mesačného východiskového obdobia	57,4 %	64,7 %	-7,2 %	-15,7 % ; 1,3 %
> 4 záchvaty počas 3- mesačného východiskového obdobia	44,1 %	48,9 %	-4,8 %	-26,9 % ; 17,4 %
P odtyp záchvatov (PP populácia 6 mesiacov bez záchvatu)
Všetky parciálne	76,4 %	86,0 %	-9,6 %	-19,2 % ; 0,0 %
Simplexné parciálne	72,3 %	75,0 %	-2,7 %	-20,0 % ; 14,7 %
Komplexné parciálne	76,9 %	93,0 %	-16,1 %	-26,3 % ; -5,9 %
Všetky generalizované tonickoklonické	78,9 %	81,6 %	-2,8 %	-11,5 % ; 6,0 %
Sekundárne tonicko-klonické	77,4 %	80,0 %	-2,6 %	-12,4 % ; 7,1 %
Generalizované tonicko- klonické	85,7 %	92,0 %	-6,3 %	-23,1 % ; 10,5 %

PP = populácia podľa protokolu (Per Protocol Population); ITT = populácia so zámerom liečiť (Intent
to Treat)
*primárny koncový ukazovateľ

 Prí davná li ečba pri l i ečbe parc iál nyc h zác hvat ov s o sek undárnou gene rali záci ou  al ebo  bez  nej  u
 dospel ýc h
U dospelých bola účinnosť zonisamidu preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že medián znižovania frekvencie parciálnych záchvatov súvisí s dávkou Zonisamide Neuraxpharm
s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Pediatrická populácia

 Prí davná li ečba pri l i ečbe parc iál nyc h zác hvat ov s o sek undárnou gene rali záci ou al ebo  bez  nej  u
 dospiev aj úci ch a  pedi atri ckýc h paci ent ov (vo v eku 6 rokov  a vi ac).
U pediatrických pacientov (vo veku 6 rokov a viac) bola účinnosť zonisamidu preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 207 osôb a mala trvanie liečby do 24
týždňov. 50% alebo väčšie zníženie frekvencie záchvatov z pôvodných hodnôt bolo pozorované počas
12-týždňového obdobia stabilnej dávky u 50 % zonisamidom liečených osôb a u 31 % pacientov s placebom.
Špecifické bezpečnostné problémy, ktoré sa vyskytli v pediatrických štúdiách, boli: znížená chuť do
jedla a strata hmotnosti, znížené hladiny hydrogenuhličitanov, zvýšené riziko obličkových kameňov a dehydratácia. Všetky tieto účinky a hlavne strata hmotnosti môžu mať škodlivé účinky na  rast a vývoj a môžu viesť k celkovému zhoršeniu zdravia. Celkovo existujú len obmedzené údaje o účinkoch na dlhodobý rast a vývoj

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa
považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna

biodostupnosť nie je ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme
alebo sére môže oneskoriť.
Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok 100
– 800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100 – 400 mg raz za deň. Nárast za rovnovážneho stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakávalo, pravdepodobne kvôli
saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Rovnovážny stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia
Zonisamid sa zo 40 – 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital,
karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1 – 1,7 l/kg u dospelých,
čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia
Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným štiepením benzizoxazolového kruhu pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné v
plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj
vlastný metabolizmus.

Eliminácia
Zdanlivý klírens zonisamidu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a
terminálny eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisle na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v
sére a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania
metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je
pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 –30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Linearita/nelinearita
Expozícia zonisamidu sa zvyšuje s časom, kým sa približne do 8 týždňov nedosiahne rovnovážny stav. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou
dosahujú v rovnovážnom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny.
Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvu telesnej hmotnosti žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov s epilepsiou počas dávkovania v rovnovážnom stave. Úprava dávky nie je potrebná so žiadnym z antiepileptík vrátane induktorov CYP3A4.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Zonisamid znižuje 28-dňové priemerné frekvencie záchvatov a zníženie je proporcionálne
(loglineárne) s priemernou koncentráciou zonisamidu.

 Zvl ášt ne  sk upi ny  paci ent ov
U pacientov s poruchou funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens jednorazovej dávky zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35 % u
jedincov s klírens kreatinínu < 20 ml/min (pozri tiež časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poruchou funkcie
pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21 ‒ 40 rokov) a staršími osobami
(65 ‒ 75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5 ‒ 18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na rovnovážny stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zonisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.

V štúdii perorálnej toxicity opakovanej dávky u mladých potkanov, pri hladinách expozície, ktoré boli podobné ako u pediatrických pacientov pri maximálnej odporúčanej dávke, boli pozorované zníženie telesnej hmotnosti, zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie a zmeny správania. Zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie boli považované za súvisiace s inhibíciou karboanhydrázy zonisamidom. Účinky pri tejto hladine dávky boli reverzibilné počas obdobia rekonvalescencie. Pri vyššej hladine dávky (2 – 3-násobná systémová expozícia v porovnaní s terapeutickou expozíciou) boli účinky na renálnu histopatológiu závažnejšie a iba čiastočne reverzibilné. Väčšina nežiaducich účinkov pozorovaných u mladých potkanov boli podobné tým, ktoré boli pozorované v štúdiách toxicity opakovanej dávky zonisamidu u dospelých potkanov, ale renálne tubulárne hyalínové kvapôčky a prechodná hyperplázia boli pozorované len v štúdii u mladých potkanov. Pri tejto vyššej hladine dávky mladé potkany preukázali pokles rastu, učenia a vývojových parametrov. Tieto účinky boli považované za pravdepodobne súvisiace so znížením telesnej hmotnosti a s prehnanými účinkami zonisamidu v maximálne tolerovanej dávke.
U potkanov bolo pozorované zníženie počtu corpora lutea (žltých teliesok) pri hladinách expozície ekvivalentných maximálnej terapeutickej dávke u ľudí; nepravidelné cykly a znížený počet živých plodov boli pozorované pri hladinách expozície trikrát vyšších).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
laurylsíran sodný povidón K-25
koloidný bezvodý oxid kremičitý stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre obsahujúce 7, 14, 28, 56, 98 alebo 196 tabliet, alebo multibalenie obsahujúce
196 (2 balenia po 98) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 – Nové Město, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zonisamide Neuraxpharm 25mg tablety: 21/0192/22-S Zonisamide Neuraxpharm 50mg tablety: 21/0193/22-S Zonisamide Neuraxpharm 100mg tablety: 21/0194/22-S Zonisamide Neuraxpharm 200mg tablety: 21/0195/22-S Zonisamide Neuraxpharm 300 mg tablety: 21/0196/22-S



9. DÁTUM PREVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2022