ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNU DISPERZIU con dsf 1x10 ml/20 mg (liek.inj.skl.)

S t up e ň 3 (bolestivý erytém, opuch alebo vredy, ale pacient nemôže jesť)	P očkajte ďalší týždeň	P očkajte ďalší týždeň	U pacienta liečbu uk o n č i t e
S t up e ň 4 (vyžaduje parenterálnu alebo enterálnu výživu)	P očkajte ďalší týždeň	P očkajte ďalší týždeň	U pacienta liečbu uk o n č i t e

T a b u ľ k a 3. Hematologická toxicita (celkový počet neutrofilov [ANC] alebo počet
tr o m b ocytov) - Manažment pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária

S T U P E Ň	ANC	T R O M BO CY T Y	Ú P RAV A
S t up e ň 1	1 500 - 1 900	75 000 - 150 000	Pokračujte v liečbe bez redukcie dávky.
S t up e ň 2	1 000 - < 1 500	50 000 - < 75 000	Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1,500 a trombocyty ≥ 75,000; znovu podajte dávku bez jej redukcie.
S t up e ň 3	500 - < 1 000	25 000 - < 50 000	Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1,500 a trombocyty ≥ 75,000; znovu podajte dávku bez jej redukcie.
S t up e ň 4	< 500	< 25 000	Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1,500 a trombocyty ≥ 75,000; znížte dávku o 25 % alebo pokračujte celou dávkou s podporou rastových faktorov.

Pre pacientov s mnohopočetným myelómom liečených  pegylovaným lipozomálnym
doxorubicínom v kombinácii s bortezomibom, u ktorých nastane PPE alebo stomatitída, dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa máupraviť tak, ako je opísané vo vyššie uvedených tabuľkách 1, resp. 2. Doleuvedená tabuľka 4 znázorňuje harmonogram po iných modifikáciách dávky v klinickom skúšaní pri liečbe pacientov
s viacnásobným myelómom, ktorí dostávajú kombinovanú terapiu  pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom abortezomibom. Bližšie informácie o dávkovaní bortezomibu a úpravách dávkovania, pozri SPC bortezomibu.

Tabuľka 4. Úpravy dávkovania kombinovanej liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom +bortezomibom – pacienti s mnohopočetným myelómom

Stav pacienta	Doxorubicín	Bortezomib
Horúčka ≥ 38○C a ANC < 1000/mm3	Neaplikujte tento dávkovací cyklus pred 4. dňom; po 4. dni znížte nasledujúcu dávku o 25 %.	Znížte nasledujúcu dávku o 25 %.
V ktorýkoľvek deň podávania lieku po 1. dni každého cyklu: Počet trombocytov < 25000/mm3 Hemoglobín < 8 g/dl ANC < 500/mm3	Neaplikujte tento dávkovací cyklus pred 4. dňom; po 4. dni znížte nasledujúcu dávku o 25 % v nasledujúcich cykloch, ak sa dávka bortezomibu znížila z dôvodu hematologickej toxicity.*	Nepodávajte; ak v cykle nepodáte 2 alebo viac dávok, znížte dávku o 25 % v nasledovných cykloch.
3. alebo 4. stupeň nehematologickej toxicity súvisiacej s liekom	Nepodávajte až do zotavenia po stupeň < 2 a znížte dávku o 25 % vo všetkých nasledujúcich dávkach.	Nepodávajte až do zotavenia po stupeň < 2 a znížte dávku o 25 % vo všetkých nasledujúcich dávkach.
Neuropatická bolesť alebo periférna neuropatia	Žiadne úpravy dávkovania.	Pozri SmPC bortezomibu.

*bližšie informácie o dávkovaní a úprave dávkovania bortezomibu, pozri SmPC bortezomibu

U pacientov s AIDS-KS liečených liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal môže hematologická toxicita vyžadovať zníženie dávky alebo pozastavenie alebo oddialenie liečby. Dočasne pozastavte liečbu liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientov, keď je počet ANC < 1 000/mm3 a/alebo počet trombocytov < 50 000/mm3. G-CSF (alebo GM CSF) sa
môže v nasledujúcich cykloch podávať akosprievodná liečba na podporu krvného obrazu, keď
je počet ANC < 1 000/mm3.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha f unkci e pečene
Farmakokinetika  pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, zisťovaná u malého počtu pacientov so zvýšenými hladinami celkového bilirubínu, sa nelíšila od farmakokinetiky u pacientov s normálnou hladinou celkového bilirubínu. Pokiaľ sa však nezískajú ďalšie skúsenosti, u pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa má dávkovanie  pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu znížiť na základe skúseností z programu klinických štúdií s karcinómom prsníka a ovária, nasledovne: na začiatku liečby, ak je hodnota bilirubínu medzi
1,2 – 3 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 25 %. Ak je bilirubín > 3,0 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 50
%. Ak pacient toleruje prvú dávku bez vzostupu sérového bilirubínu alebo pečeňových enzýmov, dávka pre 2. cyklus sa môže zvýšiť na hodnotu nasledujúcej vyššej dávky, t. j. ak bola znížená o 25 % u prvej dávky, zvýši sa pre 2. cyklus na plnú dávku; ak bola prvá dávka znížená o 50 %, zvýši sa pre 2. cyklus na 75 % plnej dávky. V nasledujúcich cykloch sa môže dávka zvýšiť na plnú, ak ju pacient toleroval. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa môže podávať pacientom s metastázamido pečene so súčasným zvýšením bilirubínu a pečeňových enzýmov až do 4-násobku hornej hraniceich normálneho rozmedzia. Pred podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu zhodnoťte funkciu pečene pomocou bežných laboratórnych testov, ako sú ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubín.

Porucha f unkci e obl i či ek
Nakoľko sa doxorubicín metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, úprava dávky by nemala byť potrebná. Údaje populačnej farmakokinetiky (v rozmedzí klírensu kreatinínu 30 – 156 ml/min) ukazujú, že klírens doxorubicínu nie je ovplyvnený funkciou obličiek. Od pacientovs klírensom kreatinínu menším ako 30 ml/min nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s KS súvisiacim s AIDS po splenektómii
Nakoľko nie sú skúsenosti s použitím lieku ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientov po
splenektómii, liečba liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal sa u nich neodporúča.

Pediatrická populácia
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa
neodporúča u detímladších ako 18 rokov.

 St arš í pacienti
Populačná analýza ukázala, že v testovanom rozmedzí (21 – 75 rokov) vek signifikantne nemenífarmakokinetiku doxorubicínu.

Spôsob podávania
ZOLSKETIL pegylated liposomal sa podáva ako intravenózna infúzia. Ďalšie
informácie o prípravea špeciálnych opatreniach pri zaobchádzaní s liekom nájdete v
časti 6.6.

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podávať ako bolusová injekcia ani ako nezriedená disperzia. Odporúča sa, aby bola infúzia pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu napojená bočným vstupom na intravenózny 5 % (50 mg/ml) infúzny roztok glukózy, aby sa dosiahlo jej ďalšie zriedenie a minimalizovalo sa tak riziko vzniku trombózy a extravazácie. Infúzia sa môže podať periférnou žilou. Nepoužívajte s prietokovými filtrami. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri časť 6.6).

Pre dávky < 90 mg: zrieďte pegylovaný lipozomálny doxorubicín v 250 ml 5 % (50 mg/ml)
infúzneho roztokuglukózy.
Pre dávky ≥ 90 mg : zrieďte pegylovaný lipozomálny doxorubicín v 500 ml 5 % (50 mg/ml)
infúzneho roztokuglukózy.

Karcinóm prsníka / Karcinóm ovária / Mnohopočet ný myelóm
Aby sa minimalizovalo riziko vzniku reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa podáva
rýchlosťou nie väčšou ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia spojená s infúziou, nasledujúce
infúziepegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa môžu podať počas 60 minút.

U tých pacientov, u ktorých vznikne reakcia spojená s infúziou, sa spôsob infúzie má upraviť nasledovne: 5 % celkovej dávky sa má pomaly podať počas prvých 15 minút. Ak sa to toleruje bez reakcie, rýchlosť podávania sa môže počas nasledujúcich 15 minút zdvojnásobiť. Ak sa to toleruje, infúzia samôže dokončiť počas nasledujúcej hodiny, takže celkový čas podávania infúzie je 90 minút.

KSsúvisiaci s AIDS
Dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa zriedi v 250 ml 5 % (50 mg/ml)
infúzneho roztoku glukózy apodáva sa ako intravenózna infúzia počas 30 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v
časti 6.1.

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie použiť na liečbu AIDS-KS pacientov, ktorí
môžu byť účinneliečení lokálnou liečbou alebo systémovou liečbou alfa-interferónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na rozdiely vo farmakokinetických profiloch a v režimoch dávkova nia sa pegylovaný lipozomálny doxorubicín nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.

Kardiálna toxicita
Odporúča sa, aby všetci pacienti, ktorí pravidelne dostávajú pegylovaný lipozomálny
doxorubicín, absolvovali často EKG vyšetrenie. Prechodné zmeny EKG, ako sú sploštenie T- vlny, depresia S-T segmentua benígna arytmia, sa nepovažujú za indikáciu na prerušenie liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Zníženie QRS komplexu sa však považuje za významnejší indikátor kardiálnej toxicity. Ak k takejto zmene EKG dôjde, musí sa zvážiť uskutočnenie najvýpovednejšieho testu na poškodenie myokardu antracyklínom, t. j. endomyokardiálnej biopsie.

Špecifickejšími metódami na vyhodnotenie a monitorovanie kardiálnych funkcií ako EKG je meranie ejekčnej frakcie ľavej komory echokardiografickým vyšetrením alebo, radšej, angiograficky (Multigated Angiography – MUGA). Tieto vyšetrenia sa musia urobiť rutinne pred začatím liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a periodicky opakovať počas nej. Vyhodnotenie funkcie ľavej komory sa považuje za povinné pred podaním každej ďalšej dávky pegylovaného lipozomálnyeho doxorubicínu, ktorápresiahne celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínov 450 mg/m2.

Horeuvedené testy a metódy na vyhodnocovanie srdcového výkonu počas antracyklínovej liečby sa majú použiť v nasledovnom poradí: monitorovanie EKG, meranie ejekčnej frakcie ľavej komory,endomyokardiálna biopsia. Ak výsledok niektorého testu naznačuje možné poškodenie srdca v súvislosti s liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, musí sa pozorne zvážiť prínos pokračovania liečby oproti riziku srdcového poškodenia.

Pacientom, ktorí majú kardiálne ochorenie vyžadujúce liečbu, podávajte pegylovaný lipozomálny doxorubicín len vtedy, ak jeho prínos preváži riziko pre pacienta.

Postupujte opatrne u pacientov so zhoršenou funkciou srdca, ktorí dostávajú pegylovaný lipozomálny doxorubicín.

Vždy, keď je podozrenie na kardiomyopatiu, t. j. keď  ejekčná frakcia ľavej komory podstatne klesla oproti hodnote pred liečbou a/alebo ak má ejekčná frakcia ľavej komory hodnotu nižšiu, ako je hodnota prognosticky významná (napr. < 45 %),má sa zvážiť vykonanie endomyokardiálnej biopsie a musí sa pozorne vyhodnotiť prínos pokračovania liečby oproti riziku vzniku ireverzibilného poškodenia srdca.

Kongestívne zlyhanie srdca spôsobené kardiomyopatiou sa môže objaviť nečakane, bez toho, aby
mu predchádzali zmeny na EKG, a možno sa s ním stretnúť aj niekoľko týždňov po ukončení liečby.

Opatrne sa musí postupovať u pacientov, ktorí už dostali iné antracyklíny. Celková dávka doxorubicíniumchloridu musí zohľadňovať aj akúkoľvek predchádzajúcu (alebo sprievodnú) liečbukardiotoxickými látkami, ako sú iné antracyklíny/antrachinóny alebo napr. 5- fluóruracil. Kardiálna toxicita sa môže vyskytnúť aj pri kumulatívnych dávkach antracyklínov nižších ako 450 mg/m2 u pacientov s predchádzajúcim ožiarením mediastína alebo u
pacientov, ktorí súbežne dostávajúcyklofosfamidovú terapiu.

Kardiálny bezpečnostný profil na rozvrhnutie dávkovania, odporúčaný pre karcinóm prsníka aj ovária (50 mg/m2), je podobný tomuto profilu pri dávke 20 mg/m2 u AIDS-KS pacientov (pozri časť
4.8).

Myelosupresia
Mnohí pacienti liečení pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom majú už pred liečbou
myelosupresiu, spôsobenútakými faktormi, ako je ich už existujúce HIV ochorenie alebo početné súbežne alebo predtým podávané lieky alebo nádory postihujúce kostnú dreň. V pivotnej štúdii bola myelosupresia u pacientov s ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m2
všeobecne mierneho až stredne ťažkého stupňa, bola reverzibilná a nebola spojená s epizódami neutropenických infekcií alebo so sepsou. Navyše v kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej sa porovnával pegylovaný lipozomálny doxorubicín s topotekanom, bola incidencia sepsy súvisiacej s liečbou podstatne nižšia u pacientov s karcinómomovária liečených pegylovaným lipozomalnym doxorubicínom ako v skupine liečenej topotekanom. Podobne nízka incidencia myelosupresie sa pozorovala aj v klinickej štúdii u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí dostávali pegylovaný lipozomálny doxorubicín v prvej línii. V protiklade so skúsenosťou u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária, u AIDS-KS pacientov sa zdá byť myelosupresia nežiaducou reakcioiu, ktorá limituje dávku (pozri časť 4.8). Z dôvodu možnej supresie kostnej drenesa počas liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom musia pravidelne vykonávať časté vyšetrenia počtu krviniek, prinajmenšom vždy pred podaním každej dávky pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu.

Pretrvávajúca závažná myelosupresia môže viesť k superinfekcii alebo hemorágii.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s AIDS-KS, v ktorých sa porovnával doxorubicín oproti liečbe bleomycínom/vinkristínom, boli oportúnne infekcie zjavne častejšiepri liečbe pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Pacienti a lekári si musia uvedomovať túto vyššiu incidenciu a musia urobiť potrebné opatrenia.

Sekundárne hematologické malignity
Podobne ako pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických látkach boli u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie amyelodysplázie. Preto má byť každý pacient liečený pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom pod hematologickým dohľadom.

S e k u nd ár ne nádory ústnej dutiny
Veľmi zriedkavé prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s
dlhodobou (viac ako jeden rok) expozíciou pegylovanému lipozomálnemu doxorubicínu alebo u tých, ktorí dostávali kumulatívnedávky pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu vyššie ako
720 mg/m2. Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli diagnostikované počas liečby
pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom ako aj do 6 rokov od poslednej dávky. U pacientov sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať prítomnosť orálnych ulcerácií alebo akéhokoľvek orálneho diskomfortu, ktorý môže indikovať sekundárny nádor ústnej dutiny.

Reakcie súvisiace s infúziou
V priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa môžu vyskytnúť závažné a niekedy život ohrozujúce reakcie spojené s infúziou, ktoré sú charakterizované reakciami podobnými alergickým alebo anafylaktoidným, so symptómami zahŕňajúcimi astmu, sčervenanie, urtikariálnu kožnú vyrážku, bolesť na hrudníku, horúčku, hypertenziu, tachykardiu, svrbenie, potenie, dýchavicu, opuch tváre, zimnicu s triaškou, bolesť chrbta, zvieranie na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziu. Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali aj kŕče (pozri časť 4.8). Dočasné zastavenie infúzie zvyčajne vedie k vymiznutiu týchto príznakov bez ďalšej liečby. Napriek tomu musia byť dostupné na bezodkladné použitie lieky (napr. antihistaminiká,kortikosteroidy, adrenalín a antikonvulzíva)
a zariadenia na liečbu týchto symptómov. U väčšiny pacientov možno po vymiznutí všetkých príznakov pokračovať v liečbe bez toho, aby sa stav vrátil.  Reakcie spojené s infúziou sa zriedkavo znovu objavujú po prvom liečebnom cykle. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa nemá podávať rýchlejšie ako1 ml/min (pozri časť 4.2).

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE)
PPE je charakterizovaná bolestivými sčervenanými škvrnami na koži. U pacientov,
u ktorých sa vyskytuje, je možné ju vo všeobecnosti pozorovať po dvoch alebo troch cykloch
liečby. Zlepšenie sa zvyčajne dostaví za 1 – 2 týždne a v niektorých prípadoch dôjde k úplnému ústupu až o 4týždne alebo neskôr. Na profylaxiu a liečbu PPE boli použité kortikosteroidy a pyridoxín v dávke50 – 150 mg na deň, avšak tieto terapie neboli vyhodnotené v klinických štúdiách III. fázy. Iné stratégie na prevenciu a liečbu PPE zahŕňajú udržiavanie rúk a nôh v chlade tým, že sa vystavia studenej vode (namáčanie, kúpele alebo plávanie), vyhýbanie sa prílišnému teplu (horúcej vode), ako aj udržiavanie rúk a nôh nezakrytými (žiadne ponožky, rukavice alebo tesné topánky). PPE sa javí byťprimárne závislá od rozvrhu dávkovania a možno ju znížiť predĺžením intervalu podávania o 1 až 2 týždne (pozri časť 4.2). U niektorých pacientov však môže byť táto reakcia závažná a oslabujúca a môže si vynútiť ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Extravazácia
Aj keď lokálna nekróza v dôsledku extravazácie bola hlásená veľmi zriedkavo, pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa považuje za iritujúcu látku. Štúdie na zvieratách ukazujú, že podávanie doxorubicíniumchloridu v lipozomálnej formulácii znižuje možnosť extravazálneho poškodenia. Ak saobjavia akékoľvek prejavy alebo príznaky extravazácie (napr. pichanie, erytém), infúziu ihneď ukončite a v podávaní pokračujte do inej žily. Priloženie ľadu nad miesto extravazácie na asi 30 minút môže pomôcť zmierniť lokálnu reakciu. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podávať intramuskulárne alebo subkutánne.

Diabetickí pacienti
Pegylovaný lipozomálny doxorubicín obsahuje sacharózua dávka sa podáva v 5 % (50
mg/ml) infúznom roztoku glukózy.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

O častých nežiaducich reakciach, ktoré si vyžadujú úpravu alebo prerušenie dávkovania
pozričasť 4.8.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, hoci boli vykonané kombinované štúdie II. fázy s konvenčnými chemoterapeutikami u pacientov s gynekologickými malignitami. Postupujte opatrne pri súbežnom používaní liekov, o ktorých je známe, že interagujú so štandardným doxorubicíniumchloridom. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín, tak akoiné lieky s doxorubicíniumchloridom, môže potencovať toxicitu iných protirakovinových terapií. Počas klinických štúdií u pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi aj karcinóm prsníka aovária), ktorí súbežne dostávali cyklofosfamid alebo taxány, neboli zaznamenané žiadne ďalšietoxicity navyše. U pacientov s AIDS bola pri štandardnom doxorubicíniumchloride hlásená exacerbácia cyklofosfamidom vyvolanej hemoragickej cystitídy a zosilnenie hepatotoxicity 6- merkaptopurínu. Opatrne sa musí postupovať pri súbežnom podávaní každého iného cytotoxickéholiečiva, obzvlášť myelotoxických liečiv.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby sa vyhli otehotneniu v čase, keď sú ony alebo ichpartneri liečení pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, a počas šiestich mesiacov po skončení liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (pozri časť 5.3).

Gravidita
Doxorubicíniumchlorid spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity.
Pretopegylovaný lipozomálny doxorubicín má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie
Nie je známe, či sa pegylovaný lipozomálny doxorubicín vylučuje do materského mlieka Pretože množstvoliekov, vrátane antracyklínu, sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat, musia matky pred začatím liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom dojčenie prerušiť. Aby sa predišlo prenosu HIV, zdravotnícki odborníci neodporúčajú matkám infikovaným HIV dojčiť svoje deti za žiadnych okolností.

Fertilita
Účinok doxorubicíniumchloridu na fertilitu u ľudí sa nevyhodnocoval (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidláa obsluhovať stroje. V doterajších klinických štúdiách však boli zriedkavo (< 5 %) s podávaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu spojené závraty a ospalosť. Pacienti, ktorí trpia týmito účinkami, sa musia vyhýbať vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli neutropénia, nauzea, leukopénia, anémia a únava.

Závažné nežiaduce reakcie (nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa vyskytujúce sa u ≥ 2 % pacientov) boli neutropénia, PPE, leukopénia, lymfopénia, anémia, trombocytopénia, stomatitída, únava, hnačka, vracanie, nauzea, pyrexia, dyspnoe a pneumónia. Menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, bolesť brucha, cytomegalovírusovú infekciu vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy, asténiu,
zastavenie srdca, srdcové zlyhanie, kongestívnezlyhanie srdca, pľúcnu embóliu, tromboflebitídu,

venóznu trombózu, anafylaktickú reakciu, anafylaktoidnú reakciu, toxickú epidermálnu nekrolýzu a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Tabuľkovýzoznam nežiaducichreakcií
Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich pegylovaný lipozomálny doxorubicín u 4 231 pacientov na liečbu karcinómu prsníka, karcinómu vaječníkov, mnohopočetného myelómu a KS súvisiaceho s AIDS. Zahrnuté sú aj postmarketingové nežiaduce reakcie, ktoré sú označené „b“. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé(<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Všetky stupne frekvencie Nežiaduce reakcie na liek Infekcie a nákazy Časté Sepsa Pneumónia Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii Cytomegalovírusová infekcia vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy Infekcia komplexom mycobacterium avium Kandidóza Herpes zoster Infekcia močových ciest Infekcia Infekcia horných dýchacích ciest Orálna kandidóza Folikulitída Faryngitída Nazofaryngitída Menej časté Herpes simplex Mykotická infekcia Zriedkavé Oportúnna infekcia (vrátane Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Benígne a malígne nálezy, vrátane nešpecifikova- ných novotvarov (cysty a polypy) Neznáme Akútna myeloidná leukémiab Myelodysplastický syndrómb Nádor ústnej dutinyb Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmi časté Leukopénia Neutropénia Lymfopénia Anémia (vrátane hypochrómnej) Časté Trombocytopénia Febrilná neutropénia Menej časté Pancytopénia Trombocytóza Zriedkavé Zlyhanie kostnej drene Poruchy imunitného Menej časté Precitlivenosť Anafylaktická reakcia

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených pegylovaným lipozomalnym doxorubicínom

Zriedkavé Anafylaktoidná reakcia Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Kachexia Dehydratácia Hypokaliémia Hyponatriémia Hypokalciémia Menej časté Hyperkaliémia Hypomagneziémia Psychické poruchy Časté Zmätenosť Úzkosť Depresia Nespavosť Poruchy nervového systému Časté Periférna neuropatia Periférna senzorická neuropatia Neuralgia Parestézia Hypoestézia Dysgeúzia Bolesť hlavy Letargia Závrat Menej časté Polyneuropatia Záchvaty Synkopa Dyzestézia Somnolencia Poruchy oka Časté Zápal spojiviek Menej časté Rozmazané videnie Zvýšená lakrimácia Zriedkavé Retinitída Časté Tachykardia Poruchy srdca a srdcovej činnostia Menej časté Palpitácie Zastavenie srdca Zlyhanie srdca Kongestívne zlyhanie srdca Kardiomyopatia Kardiotoxicita Zriedkavé Ventrikulárna arytmia Blokáda pravého ramienka Porucha vedenia vzruchu Atrioventrikulárna blokáda Cyanóza Poruchy ciev Časté Hypertenzia Hypotenzia Návaly horúčavy Menej časté Pľúcna embólia Nekróza v mieste infúzie (vrátane nekrózy mäkkých tkanív a nekrózy kože) Flebitída Ortostatická hypotenzia Zriedkavé Tromboflebitída Venózna trombóza Vazodilatácia

systému

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe
		Námahové dyspnoe
		Epistaxa
		Kašeľ
	Menej časté	Astma
		Nepríjemný pocit na hrudi
	Zriedkavé	Pocit zovretia hrdla
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Stomatitída
		Nevoľnosť
		Vracanie
		Hnačka
		Zápcha
	Časté	Gastritída
		Aftózna stomatitída
		Ulcerácia v ústnej dutine
		Dyspepsia
		Dysfágia
		Ezofagitída
		Bolesť brucha
		Bolesť v hornej časti brucha
		Bolesť v ústach
		Sucho v ústach
	Menej časté	Nadúvanie
		Gingivitída
	Zriedkavé	Glositída
		Ulcerácia pier
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestéziea
		Vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulárnej a papulárnej)
		Alopécia
	Časté	Exfoliácia kože
		Pľuzgier
		Suchá pokožka
		Erytém
		Pruritus
		Hyperhidróza
		Hyperpigmentácia kože
	Menej časté	Dermatitída
		Exfoliatívna dermatitída
		Akné
		Kožný vred
		Alergická dermatitída
		Urtikária
		Zmena sfarbenia kože
		Petéchie
		Porucha pigmentácie
		Porucha nechtov
	Zriedkavé	Toxická epidermálna nekrolýza
		Multiformný erytém
		Bulózna dermatitída
		Lichenoidná keratóza
	Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómb

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletálna bolesť (vrátane muskuloskeletálnej bolesti hrudníka, bolesti chrbta, bolesti končatín)
	Časté	Svalové kŕče
		Myalgia
		Artralgia
		Bolesť kostí
	Menej časté	Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Bolesť prsníkov
	Zriedkavé	Vaginálna infekcia
		Erytém skróta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Horúčka
		Únava
	Časté	Reakcia súvisiaca s infúziou
		Bolesť
		Bolesť na hrudníku
		Ochorenie podobné chrípke
		Zimnica
		Zápal sliznice
		Asténia
		Malátnosť
		Edém
		Periférny edém
	Menej časté	Extravazácia v mieste podania
		Reakcia v mieste podania
		Edém tváre
		Hypertermia
	Zriedkavé	Poruchy sliznice
	Časté	Pokles hmotnosti

Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	Znížená ejekčná frakcia'
	Zriedkavé	Abnormálne výsledky pečeňových testov (vrátane zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy a zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy)
		Zvýšenie kreatinínu v krvi
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovaniaa

a Pozri Opis vybraných nežiaducichreakcií
b Postmarketingová nežiaduca reakcia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Palmárno-plantárna erytrodyzestézia
Najčastejším nežiaducim účinkom hláseným v klinických skúšaniach zameraných na liečbu
karcinómuprsníkov/vaječníkov bola palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE). Celková incidencia hlásených prípadov PPE bola 41,3 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu vaječníkov a 51,1 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov. Tieto účinky boli väčšinou mierne, pričom závažné prípady (3. stupňa) boli hlásené u
16,3 % resp. 19,6 % pacientov.
Hlásená incidencia život ohrozujúcich prípadov (4. stupňa) bola < 1 %. PPE zriedkavo viedlak trvalému ukončeniu liečby (1,9 % resp. 10,8 %). PPE bola hlásená u 16 % pacientov s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom plus bortezomib. PPE 3. stupňa bola hlásená u 5 % pacientov. Nebol hlásený žiadny prípad PPE 4. stupňa. Miera PPE bola podstatne nižšia v populácii s AIDS-KS (1,3 % PPE všetkých stupňov, 0,4 % PPE 3. stupňa, žiadne prípady PPE 4. stupňa). Pozri časť 4.4.

Oportúnne infekcie
V klinických štúdiách s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom sa často vyskytovali respiračné nežiaduce účinky a môžu súvisieť s oportúnnymi infekciami (OI) v populácii s AIDS. Oportúnne infekcie sa pozorujú u pacientov s KS po podaní pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu a často sa pozorujú u pacientovs imunodeficienciou navodenou infekciou HIV. Najčastejšími OI, ktoré sa pozorovali počas klinických štúdií, boli kandidóza, cytomegalovírusová infekcia, herpes simplex, pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii a infekcia komplexom mycobacterium avium.

Kardiotoxicita
S terapiou doxorubicínom je spojený zvýšený výskyt kongestívneho zlyhania srdca pri kumulatívnychceloživotných dávkach > 450 mg/m2 alebo pri nižších dávkach u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi. Endomyokardiálne biopsie deviatich z desiatich AIDS-KS pacientov, ktorí dostali kumulatívnu dávku pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu väčšiu ako 460 mg/m2, neukazujú žiadny dôkaz antracyklínmi indukovanej kardiomyopatie. Odporúčaná dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu pre AIDS-KS pacientov je 20 mg/m2 každé dva až tri týždne. Kumulatívna dávka, pri ktorej by u týchto pacientov s AIDS-KS vznikla obava z kardiotoxicity (> 400 mg/m2), by si mohla vyžadovať viac ako 20 cyklov liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom počas 40 až 60 týždňov.

Okrem toho sa u 8 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí dostali kumulatívne dávky antracyklínov509 mg/m2 - 1 680 mg/m2, vykonali endomyokardiálne biopsie. Rozsah Billinghamovho skóre kardiotoxicity bol v stupňoch 0 - 1,5, čo zodpovedá žiadnej alebo miernej kardiálnej toxicite.

V pivotnej štúdii III. fázy oproti doxorubicínu spĺňalo protokolom definované kritériá
kardiotoxicity, počas liečby a/alebo pri následnom sledovaní,58 z 509 (11,4 %)

randomizovaných pacientov (10 bolo liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m2 každé 4 týždne oproti 48 liečeným doxorubicínom v dávke 60 mg/m2 každé3 týždne). Kardiálna toxicita bola definovaná ako zníženie LVEF o 20 bodov alebo viac oproti východiskovej hodnote, ak kľudová LVEF zostala v normálnom rozmedzí, alebo zníženie o
10 bodovalebo viac, ak sa hodnota LVEF stala abnormálnou (menej ako dolný limit normy). U žiadneho z 10 pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEFkritérií, sa neprejavili znaky a symptómy CHF. Oproti tomu u
10 zo 48 jedincov liečených doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF
kritérií, sa prejavili aj znaky a symptómyCHF.

U pacientov so solídnymi tumormi, vrátane podskupiny pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária, liečených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotnými kumulatívnymi dávkami antracyklínov až do 1 532 mg/m2, bola incidencia klinicky významnej kardiálnej dysfunkcie nízka.Zo 418 pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m2/cyklus, ktorí majú meranie LVEF pred začiatkom liečby a najmenej jedno vyšetrenie počas sledovania vyhodnotené MUGA skenerom, dostalo 88 pacientov kumulatívnu dávku antracyklínov > 400 mg/m2, čo je expozičná hladina spojená so
zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej toxicity konvenčného doxorubicínu. Len 13 z týchto 88 pacientov (15 %) malo aspoň jednu klinicky významnú zmenu LVEF, definovanú ako hodnota LVEF menej ako 45 % alebo pokles najmenej o 20 bodov oproti východiskovej hodnote. Okrem toho len 1 pacient (ktorý dostal kumulatívnu dávku 944 mg/m2) prerušil liečbu v rámci štúdie z dôvodu klinických príznakov kongestívneho srdcového zlyhania.

Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania
Pri podaní pegylovaného lipozomálneh doxorubicínu sa zriedkavo vyskytli kožné reakcie
vyvolané predchádzajúcou rádioterapiou.

Hlásenie podozrení na nežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásiliakékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicíniumchloridom zhoršuje toxické účinky - mukozitídu, leukopéniu a trombocytopéniu. Liečba akútneho predávkovania u pacientov so závažnou myelosupresiou pozostávaz hospitalizácie, podania antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a v symptomatickej liečbe mukozitídy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká (antracyklíny a podobné liečivá), ATC kód: L01DB01. Mechanizmus účinku
Aktívnou zložkou  je doxorubicíniumchlorid, cytotoxické antracyklínovéantibiotikum, získané
zo Streptomyces peucetius, var. caesius. Presný mechanizmus protinádorového účinku doxorubicínu nie je známy. Všeobecne sa verí, že za väčšinu jeho cytotoxických účinkov je zodpovedná inhibícia syntézy DNA, RNA a proteínov. Je to pravdepodobne výsledkom vsunutia sa antracyklínu medzi susediace páry báz dvojitej DNA špirály, čím sa zabraňuje jej rozvíjaniu a schopnosti replikácie.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť
Vykonala sa randomizovaná štúdia III. fázy porovnávajúca pegylovaný lipozomálny doxorubicín s
doxorubicínom u 509 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka. Dosiahol sa protokolom

špecifikovaný cieľ - demonštrovať, že ani pegylovaný lipozomálny doxorubicín ani doxorubicín nie je menej účinný ako ten druhý. Pomer rizík (hazard ratio – HR) prežívania bez progresie ochorenia (progressionfree survival - PFS) bol u týchto liekov 1,00 (95 % interval spoľahlivosti [confidence interval - CI] preHR = 0,82 - 1,22). Ak sa pomer rizík PFS v liečenej populácii upravil na prognostické premenné, tak bol v súlade s PFS pre ITT (intent to treat) populáciu.

Primárna analýza kardiálnej toxicity ukázala, že riziko vzniku srdcovej príhody ako funkcie kumulatívnej dávky antracyklínov bolo pri pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne signifikantne nižšie ako pripoužití doxorubicínu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulatívnej dávke vyššej ako 450 mg/m2 sa nevyskytli pri použití pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu srdcové príhody.

Bola vykonaná komparatívna štúdia III. fázy porovnávajúca pegylovaný lipozomálny doxorubicín s topotekanom u 474 pacientov s epiteliálnym karcinómom ovária po predchádzajúcom zlyhaní chemoterapie prvej línie na báze platiny. Ako ukazuje pomer rizík (hazard ratio – HR) s
hodnotou 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050; zaznamenal sa prínos v celkovom prežívaní
(overall survival - OS) u pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom
oproti pacientom liečeným topotecanom. Miera prežívania v 1. roku bola 56,3 %, v 2. roku 34,7
% a v 3. roku 20,2 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 54,0 %, 23,6 % a 13,2 %
pre topotecan.

V podskupine pacientov s ochorením odpovedajúcim na platinu bol rozdiel väčší: HR 1,432 (95
% CI:1,066; 1,923), p = 0,017. Miera prežívania v 1. roku bola 74,1 %, v 2. roku 51,2 % a v 3.
roku 28,4 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pre topotecan.

Liečby boli podobné v podskupine pacientov s ochorením refraktérnym na platinu: HR 1,069 (95 %CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Miera prežívania v 1. roku bola 41,5 %, v 2. roku 21,1 % a v 3. roku 13,8 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pre topotecan.

So 646 pacientmi sa vykonala randomizovaná, paralelná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázyporovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli predtým liečení aspoň jedným liečebným postupom a ktorí nevykazovali zlepšenie počas liečby na báze antracyklínov. U pacientov liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínoma bortezomibom sa oproti pacientom liečeným monoterapiou bortezomibom pozorovalo významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa času do progresie (time to progression, TTP), ako ukazuje pokles rizika (RR) o 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, na základe 407 TTP udalostí.
Medián TTP bol 6,9 mesiaca pri monoterapii bortezomibom v porovnaní s 8,9 mesiacmi pri
kombinovanej liečbe pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom + bortezomibom. Protokolom zadefinovaná predbežná analýza (na základe 249 TTP udalostí) bola základom skorého ukončenia štúdie účinnosti.Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o
45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov s monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov s kombinovanou liečbou doxorubicínom + bortezomibom. Tieto výsledky,hoci nie sú ešte definitívne, tvoria základ pre protokolom definovanú konečnú analýzu. Záverečná analýza celkového prežívania (OS) vykonaná po mediáne follow-up 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI: 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % CI: 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom plus bortezomibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín je dlho cirkulujúca pegylovaná lipozomálna formulácia doxorubicíniumchloridu. Pegylované lipozómy obsahujú povrchovo naštiepené segmenty hydrofilného polyméru metoxypolyetylénglykolu (MPEG). Tieto lineárne skupiny MPEG sa vystierajú z lipozómového povrchu a vytvárajú tak ochranný povlak, ktorý redukuje interakcie medzi lipidovou dvojvrstvou membrány a zložkami plazmy. Toto umožňuje lipozómom pegylovanému lipozomálnemu doxorubicínu cirkulovať dlhšiu dobu v krvnom obehu. Pegylované lipozómy sú dostatočne malé (strednýpriemer je približne 100 nm) na to, aby neporušené prešli (extravazáciou) cez poškodené krvné cievy,ktoré zásobujú nádory. Dôkazy penetrácie pegylovaných lipozómov z krvných ciev a ich vstupu a akumulácie v nádoroch sa našli u myší s karcinómom hrubého čreva C-26 a u transgénnych myší s léziami podobnými KS. Pegylované lipozómy majú tiež lipidovú matricu s nízkou permeabilitou a vnútorný vodný pufrovací systém, ktoré sa kombinujú tak, aby udržali doxorubicíniumchlorid enkapsulovaný počas času prítomnosti lipozómu v obehu.

Plazmatická farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa u ľudí významne líši od farmakokinetiky uvádzanej v literatúre o prípravkoch so štandardným doxorubicíniumchloridom. Prinižších dávkach (10 mg/m2 - 20 mg/m2) pegylovaný lipozomálny doxorubicín vykázal lineárnu farmakokinetiku. V rozmedzí dávok 10 mg/m2 - 60 mg/m2 pegylovaný lipozomálny doxorubicín vykázal nelineárnu farmakokinetiku. Štandardný doxorubicíniumchlorid vykazuje rozsiahlu tkanivovú distribúciu (distribučný objem 700 až 1
100 l/m2) a rýchly eliminačný klírens (24 až 73 l/h/m2). Naproti tomu farmakokinetický profil doxorubicínu pegylovaného lipozomálneho ukazuje, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny a že klírens doxorubicínu z krvi jezávislý
na lipozómovom nosiči. Doxorubicín sa stane dostupný po tom, ako sa lipozómy dostanú
mimo ciev a vstúpia do tkanivového kompartmentu.

Pri  ekvivalentných  dávkach  plazmatická  koncentrácia  a  hodnoty  AUC  pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, ktoré predstavujú zväčša pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid (obsahujúci 90  % až 95  % meraného  doxorubicínu),  sú  významne vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli so štandardnými prípravkamidoxorubicíniumchloridu.

Pegylovaný lipozomáln doxorubicín sa nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.

Populačná  farmakokinetika
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bola vyhodnotená u 120 pacientov z
10 rôznych klinických štúdií s použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu v rozmedzí dávok 10 mg/m2 až 60 mg/m2 bola najlepšie popísaná pomocou dvoj- kompartmentového nelineárneho modelu so vstupom nultého rádu a Michaelis-Mentenovej eliminácie.Priemerný vnútorný klírens pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bol 0,030 l/h/m2 (rozpätie 0,008 až 0,152 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,93 l/m2 (rozpätie 0,96 - 3,85 l/m2) blížiaci
sa objemu plazmy. Zjavný polčas sa pohyboval v rozmedzí 24 – 231 hodín s priemerom 73,9 hodín.

Pacienti s karcinómom prsníka
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu stanovená u 18 pacientov s karcinómom prsníka bolapodobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami.Priemerný vnútorný klírens bol 0,016 l/h/m2 (rozpätie 0,008
- 0,027 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,46 l/m2 (rozpätie 1,10 - 1,64
l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 71,5 hodín (rozpätie 45,2 – 98,5 hodín).

Pacienti s ovariálnym karcinómom
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu stanovená u 11 pacientov s ovariálnym karcinómom bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,021 l/h/m2 (rozpätie 0,009 -
0,041 l/h/m2) a priemernýcentrálny distribučný objem bol 1,95 l/m2 (rozpätie 1,67 - 2,40 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 75,0 hodín (rozpätie 36,1 – 125 hodín).

P a c i e n t i s KS súvisiacim s AIDS
Plazmatická farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bola vyhodnotená u
23 pacientov s KS, ktorí dostali jednu dávku 20 mg/m2 podanú v 30 minútovej infúzii. V
tabuľke 6 sú uvedené farmakokinetické parametre pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu (predovšetkým predstavujúce pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid a nízke hladiny neuzavretého doxorubicíniumchloridu), ktoré sapozorovali po dávkach 20 mg/m2.

Tabuľka 10. Farmakokinetické parametre u pacientov s AIDS-KS liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom

	Priemer ± štandardná odchýlka
Parameter	20 mg/m2 (n = 23)
Maximálna koncentrácia v plazme* (  g/ml)	8,34 ± 0,49
Plazmatický klírens (l/h/m2)	0,041 ± 0,004
Distribučný objem (l/m2)	2,72 ± 0,120
AUC (μg/ml.h)	590,00 ± 58,7
1 polčas (hodiny)	5,2 ± 1,4
2 polčas (hodiny)	55,0 ± 4,8

* Merané na konci 30 minútovej infúzie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, ktoré sa vykonali na zvieratách, saukázal byť jeho profil toxicity veľmi podobný tomu, aký bol hlásený
u ľudí, ktorí dlhodobo dostávaliinfúzie štandardného doxorubicíniumchloridu. Pri pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne vedie uzatvorenie doxorubicíniumchloridu do pegylovaných lipozómov k nasledovným účinkom, ktoré majú inú silu.

Kardiotoxicita
Štúdie na králikoch ukázali, že kardiotoxicita pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu je oproti prípravkoms konvenčným doxorubicíniumchloridom znížená.

Kožná  toxicita
V štúdiách, vykonaných na psoch a potkanoch s opakovaným podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, sa pozorovali pri klinicky relevantnom dávkovaní závažné kožné zápaly a tvorba vredov. V štúdii na psoch sa znížil výskyt a závažnosť týchto porúch, ak sa znížili dávky alebo ak sa predĺžil interval medzi nimi. Podobné kožné lézie, opísané ako palmárno-plantárna erytrodyzestézia, sa pozorovali aj u pacientov po dlhodobej intravenóznej infúzii (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidná reakcia
Počas toxikologických štúdií s opakovanou dávkou u psov sa po podaní pegylovaných lipozómov(placebo) pozorovala akútna odpoveď charakterizovaná hypotenziou, bledými sliznicami, slinením, vracaním a periódami hyperaktivity nasledovanými hypoaktivitou a letargiou. Podobná, avšak miernejšia, reakcia sa zaznamenala aj u psov, liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a štandardnýmdoxorubicínom.
Hypotenzná reakcia sa zmenšila, ak sa predtým podali antihistaminiká. Reakcia však nebola
životohrozujúca a stav psov sa po prerušení liečby rýchlo upravil.

Lokálna toxicita
Štúdie podkožnej znášanlivosti ukazujú, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín, na rozdiel od štandardnéhodoxorubicíniumchloridu, spôsobuje ľahšie miestne podráždenie alebo poškodenie tkaniva po jeho prípadnom podaní mimo cievu.

Mutagenita a karcinogenita
Aj keď sa nevykonali žiadne štúdie s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom,
doxorubicíniumchlorid, farmakologicky aktívna zložka pegylovaného lipozomálneho

doxorubicínu, je mutagénny a karcinogénny. Pegylované placebové lipozómy nie súani mutagénne, ani genotoxické.

Reprodukčná  toxicita
Pegylovaný lipozomálny doxorubicín podaný v jednej dávke 36 mg/kg viedol u myší k
miernej až stredne ťažkej atrofii ovárií a testes. U potkanov sa po opakovanom podávaní
≥ 0.25 mg/kg/deň pozorovala znížená váha testes a hypospermia. U psov sa po opakovanom podávaní 1 mg/kg/deň pozorovalidifúzne degenerácie semenovodov a výrazné zníženie spermatogenézy (pozri časť 4.6).

Nefrotoxicita
Štúdia ukázala, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín po podaní jednej intravenóznej dávky,
vyššej ako dvojnásobná klinická dávka, spôsobuje renálnu toxicitu u opíc. Renálna toxicita
bola pozorovaná priešte nižších jednorazových dávkach doxorubicíniumchloridu u potkanov a králikov. Keďže zhodnotenie databázy bezpečnosti pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu u pacientov po jeho uvedení na trh nenaznačuje významnú nefrotoxickú záťaž pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, tieto zistenia u opíc nie súvýznamné pri hodnotení rizika u pacienta.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

N-(karbonyl-methoxypolyethylen glykol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoethanolamin, sodná soľ(MPEG-DSPE)
hydrogenovaný sójový fosfofatidylcholín (HSPC)
cholesterol
síran amónny (E 517) sacharóza (E 473 ) histidín
koncentrovaná kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH)
hydroxid sodný (E 524) (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
18 mesiacov

Pozriedení:
- chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín, ak sa liek uchováva pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
- Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa ihneď nepoužije, za
dobu uchovávania a za podmienky tohto uchovávania pred použitím lieku zodpovedá používateľ. Táto doba nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
- Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I so šedou silikónovanou bromobutylovou zátkou a hliníkovým tesnením, obsahujúca aplikovateľný objem 10 ml (20 mg) alebo 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa dodáva ako balenie s jednou alebo s desiatimi injekčnými
liekovkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužívajte materiál, ktorý vykazuje známky vyzrážania alebo akékoľvek iné tuhé častice. Pri manipulácii s disperziou lieku ZOLSKETIL sa musí postupovať obozretne. Vyžaduje sa
použitie rukavíc. Ak príde ZOLSKETIL pegylated liposomal do styku s kožou alebo sliznicou,
ihneď dôkladne umyte zasiahnuté miesto mydlom a vodou. S liekom ZOLSKETIL sa má
manipulovať a likvidovať ho spôsobom, aký sa vyžaduje aj pre iné protirakovinové lieky v zhode s miestnymi požiadavkami.

Určite dávku lieku ZOLSKETIL, ktorá sa má podať (na základe odporúčanej dávky a povrchu tela pacienta). Naberte príslušné množstvo lieku ZOLSKETIL do sterilnej injekčnejstriekačky. Musí byť prísne dodržaný aseptický postup, nakoľko ZOLSKETIL neobsahuje žiadnu konzervačnú alebo bakteriostatickú látku. Príslušná dávka lieku ZOLSKETIL sa musí pred podaním zriediť 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy. Dávky lieku ZOLSKETIL < 90 mg zrieďte v 250 ml a dávky ≥ 90 mg zrieďte v 500 ml. Takto pripravený roztok sa môže podať počas 60 alebo 90 minút tak, ako je to podrobne uvedené v časti 4.2.

Riedenie akýmkoľvek iným roztokom ako 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy alebo prítomnosť  akéhokoľvek bakteriostatického činidla,  ako  napr.  benzylalkoholu, môže spôsobiťvyzrážanie lieku ZOLSKETIL.

Odporúča sa, aby bol prívod infúzie s liekom ZOLSKETIL napojený na intravenóznu infúziu
5 % (50 mg/ml) glukózy cez bočný port infúznej súpravy. Infúzia sa môže podať do periférnej žily. Nepoužívajte s prietokovými filtrami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelona, Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1629/001
EU/1/22/1629/002
EU/1/22/1629/003
EU/1/22/1629/004


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu/.