ZOELY 2,5 MG/1,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168 (144 akt.+24 placebo)x2,5 mg/1,5 mg (blis.PVC/Al)

Používateľka má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Počas nasledujúcich 7 dní je treba používať navyše bariérovú metódu, ako je kondóm. Ak došlo v priebehu predchádzajúcich
7 dní k pohlavnému styku, je treba zvážiť možnosť gravidity.
8.-17. deň
Používateľka má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Za predpokladu, že žena užívala tablety správne počas 7 dní pred vynechaním prvej tablety, nie je potrebné používať ďalšie antikoncepčné opatrenia. Ak však žena vynechala viac ako 1 tabletu, treba jej odporučiť používať
ďalšie opatrenia počas 7 dní.
18.-24. deň
Riziko zníženej spoľahlivosti je vyššie z dôvodu blížiaceho sa intervalu placebových tabliet. Úpravou schémy užívania tabliet sa však dá predísť zníženiu antikoncepčnej ochrany. Pri dodržaní niektorej
z nasledovných dvoch možností nie je potrebné používať ďalšie antikoncepčné opatrenia za predpokladu, že počas 7 dní pred vynechaním prvej tablety žena užila všetky tablety správne. Ak to tak
nie je, žene sa má odporučiť postupovať podľa prvej z nasledovných dvoch možností a používať tiež
ďalšie opatrenia počas nasledujúcich 7 dní.
1. Užívateľka má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase, kým nedoužíva aktívne tablety. 4 placebové tablety z posledného riadka blistra sa musia zlikvidovať. Hneď sa musí začať užívať nasledujúci blister. Užívateľka pravdepodobne nebude mať krvácanie z vysadenia až do doužívania aktívnych tabliet druhého balenia, ale počas užívania tabliet sa u nej môže vyskytnúť špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie.
2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie aktívnych tabliet zo súčasného blistra. Potom má 4 dni užívať placebové tablety z posledného riadka blistra vrátane dní, kedy tablety vynechala a následne pokračovať v užívaní nasledujúceho blistra.

Ak žena vynechala tablety a následne nemá krvácanie z vysadenia počas intervalu placebových tabliet, má sa zvážiť možnosť gravidity.

Vynechané žlté placebové tablety
Antikoncepčná ochrana nie je znížená. Žlté tablety z posledného (4.) riadka blistra sa môžu ignorovať. Vynechané tablety sa však majú zlikvidovať, aby sa zabránilo neúmyselnému predĺženiu fázy užívania placebových tabliet.

Odporúčanie v prípade gastrointestinálnych porúch

V prípade závažnej gastrointestinálnej poruchy (napr. vracanie alebo hnačka) nemusí byť vstrebávanie
liečiv úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.
Ak sa v priebehu 3-4 hodín po užití bielej tablety vyskytne vracanie, má sa podľa možnosti užiť nová tableta do 12 hodín od času, kedy sa tableta zvyčajne užíva. Ak ubehne viac ako 12 hodín, je potrebné postupovať podľa odporúčania pri vynechaní tabliet uvedeného v časti 4.2 „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce meniť svoju zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť bielu tabletu (tablety) navyše z iného balenia.

Ako posunúť menštruáciu alebo ako oddialiť  menštruáciu

Na oddialenie menštruácie má žena pokračovať v užívaní tabliet z ďalšieho blistrového balenia Zoely
bez toho, aby užívala žlté placebové tablety zo súčasného balenia. Oddialiť menštruáciu možno podľa priania, až do doužívania bielych aktívnych tabliet z druhého balenia. Po doužívaní žltých placebových tabliet z druhého balenia sa potom začína riadne užívanie Zoely. Počas oddialenia sa
u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie.

Na posunutie menštruácie na iný deň týždňa ako je deň, ktorý vychádza pri doterajšej schéme užívania, sa môže žene odporučiť, aby skrátila nasledujúcu fázu užívania žltých placebových tabliet o maximálne 4 dni. Čím kratší je interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia

a že sa počas užívania nasledujúceho balenia vyskytne medzimenštruačné krvácanie a špinenie
(rovnako ako pri oddialení menštruácie).

4.3 Kontraindikácie

COC sa nemá používať, ak je prítomný niektorý z nižšie uvedených stavov. Pretože doteraz nie sú
k dispozícii žiadne epidemiologické údaje s COC obsahujúcimi 17ß-estradiol, na používanie Zoely sa majú aplikovať kontraindikácie pre COC obsahujúce etinylestradiol. Ak sa niektorý zo stavov prejaví prvýkrát počas používania Zoely, liek sa má okamžite vysadiť.
• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Zoely.
• Prítomnosť alebo anamnéza venóznej trombózy (hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia).
• Prítomnosť alebo anamnéza arteriálnej trombózy (napr. infarkt myokardu) alebo prodromálne stavy (napr. prechodný ischemický záchvat, angina pectoris).
• Prítomnosť alebo anamnéza cerebrovaskulárnej príhody.
• Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze.
• Prítomnosť závažného alebo mnohopočetného rizikového faktora/faktorov pre venóznu alebo arteriálnu trombózu (pozri časť 4.4), ako je:
− diabetes mellitus s vaskulárnymi symptómami,
− závažná hypertenzia,
− závažná dyslipoproteinémia;
• Dedičná alebo získaná predispozícia na venóznu alebo arteriálnu trombózu, ako je rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), nedostatok antitrombínu III, nedostatok proteínu C, nedostatok proteínu S, hyperhomocysteinémia a antifosfolipidové protilátky (protilátky antikardiolipínu, lupus anticoagulant).
• Pankreatitída, alebo pankreatitída v anamnéze, ak bola spojená so závažnou hypertriglyceridémiou.
• Prítomnosť alebo anamnéza závažného ochorenia pečene, kým sa hodnoty pečeňových funkcií nevrátia do normálu.
• Prítomnosť alebo anamnéza nádorov pečene (benígnych alebo malígnych).
• Známe alebo suspektné malignity, na ktoré pôsobia pohlavné steroidy (napr. pohlavných orgánov alebo prsníkov).
• Nediagnostikované vaginálne krvácanie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak sa vyskytne niektorý z nižšie uvedených stavov/rizikových faktorov, majú sa zvážiť výhody
používania Zoely a možné riziká pre každú ženu individuálne a prekonzultovať ich so ženou skôr, než sa rozhodne pre používanie Zoely. V prípade zhoršenia, exacerbácie alebo prvých príznakov týchto stavov alebo rizikových faktorov má žena vyhľadať svojho lekára. Lekár by mal rozhodnúť, či sa má používanie Zoely prerušiť. Všetky údaje uvedené nižšie sú založené na epidemiologických údajoch získaných s COC obsahujúcimi etinylestradiol. Zoely obsahuje 17ß-estradiol. Pretože doteraz nie sú
k dispozícii epidemiologické údaje s COC obsahujúcimi estradiol, považujú sa upozornenia za
aplikovateľné na používanie Zoely.

Obehové ochorenia
• Používanie ktorejkoľvek COC (vrátane Zoely) spôsobuje zvýšenie rizika venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s nepoužívaním. Zvýšené riziko VTE je najvyššie vždy počas prvého roku, keď žena používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu.
• Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt VTE u žien bez známych rizikových faktorov pre VTE užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu s nízkym obsahom estrogénu (< 50 µg etinylestradiolu) sa pohybuje v rozmedzí od približne 20 prípadov na 100 000 používateľských rokov (pre COC obsahujúce levonorgestrel) po 40 prípadov na 100 000 používateľských rokov (pre COC obsahujúce dezogestrel/gestodén). To sa porovnáva s 5 až 10 prípadmi na 100 000

používateľských rokov u žien, ktoré ju nepoužívajú, a 60 prípadmi na 100 000 gravidít. VTE je fatálna v 1-2 % prípadov.
Nie je známe, ako Zoely ovplyvňuje toto riziko v porovnaní s inými COC.
• Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie COC so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat).
• Veľmi zriedkavo sa hlásil výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych žilách a artériách u používateliek COC. Neexistuje zhoda, či sa výskyt týchto prípadov spája s používaním COC.
• Symptómy venóznej alebo arteriálnej trombózy, alebo cerebrovaskulárnej príhody môžu zahŕňať: nezvyčajnú jednostrannú bolesť v nohe a/alebo opuch; náhlu závažnú bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vyžaruje do ľavého ramena alebo nie; náhlu dýchavičnosť; náhly vznik kašľa; nezvyčajnú silnú dlhotrvajúcu bolesť hlavy; náhlu čiastočnú alebo úplnú stratu zraku; diplopiu; nezrozumiteľnú reč alebo afáziu; vertigo; kolaps s fokálnym záchvatom alebo bez neho; slabosť alebo veľmi výrazné znecitlivenie, ktoré náhle postihuje jednu stranu alebo jednu časť tela; motorické poruchy; „akútne brucho“.
• Riziko venóznych tromboembolických príhod sa u používateliek COC zvyšuje:
− s pribúdajúcim vekom;
− pri pozitívnej rodinnej anamnéze (t.j. venózna tromboembólia u súrodenca alebo u rodiča v relatívne nízkom veku). Pri podozrení na dedičnú predispozíciu sa má žena pred rozhodnutím o používaní ktorejkoľvek hormonálnej antikoncepcie poradiť s odborným lekárom;
− pri dlhodobej imobilizácii, väčšom chirurgickom výkone, akomkoľvek chirurgickom výkone na nohách alebo vačšom úraze. V týchto prípadoch sa odporúča prerušiť používanie (v prípade plánovaného chirurgického výkonu minimálne štyri týždne vopred) a nepokračovať v používaní skôr ako dva týždne po úplnej remobilizácii. Ak používanie COC nebolo vopred ukončené, má sa zvážiť antitrombotická liečba.
− pri obezite (index telesnej hmotnosti (body mass index) viac ako 30 kg/m2).
• Neexistuje zhoda o možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku venóznej trombózy.
• Riziko komplikácií arteriálnej tromboembólie alebo cerebrovaskulárnej príhody sa u používateliek COC zvyšuje:
− s pribúdajúcim vekom,
− pri fajčení (so silnejším fajčením a pribúdajúcim vekom sa riziko naďalej zvyšuje, predovšetkým u žien vo veku nad 35 rokov. Ženám vo veku nad 35 rokov sa má dôrazne odporúčať nefajčiť, ak chcú používať COC);
− pri dyslipoproteinémii;
− pri obezite (index telesnej hmotnosti (body mass index) viac ako 30 kg/m²);
− pri hypertenzii;
− pri migréne;
− pri ochorení srdcovej chlopne;
− pri atriálnej fibrilácii;
− pri pozitívnej rodinnej anamnéze (arteriálna trombóza u súrodenca alebo u rodiča v relatívne nízkom veku). Pri podozrení na dedičnú predispozíciu sa má žena pred rozhodnutím o používaní ktorejkoľvek hormonálnej antikoncepcie poradiť s odborným lekárom.
• Iné zdravotné stavy, ktoré boli spájané s nežiaducimi obehovými udalosťami, zahŕňajú diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronickú zápalovú chorobu čriev (napr. Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitú anémiu.
• Do úvahy sa musí vziať zvýšené riziko tromboembólie v šestonedelí (informácie o „Gravidite a laktácii“ pozri v časti 4.6).
• Dôvodom na okamžité prerušenie používania Zoely môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény počas používania COC (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody).
Ženy používajúce COC treba zvlášť upozorniť, aby v prípade možných symptómov trombózy vyhľadali svojho lekára. V prípade podozrenia alebo potvrdenej trombózy sa má používanie COC

ukončiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (kumaríny) sa má začať používať vhodná antikoncepcia.

Nádory
• V niektorých epidemiologických štúdiách bolo u dlhodobých používateliek COC (> 5 rokov) hlásené zvýšené riziko cervikálneho karcinómu, stále však pretrváva neistota o rozsahu, v akom je tento nález pripísateľný mätúcim vplyvom sexuálneho správania a iných rizikových faktorov, ako je ľudský papilomavírus (HPV). O riziku cervikálneho karcinómu u používateliek Zoely nie sú k dispozícii žiadne epidemiologické údaje.
• Pri používaní vysokodávkovej COC (50 µg etinylestradiolu) sa znižuje riziko karcinómu endometria a vaječníkov. Zatiaľ nie je potvrdené, či sa to vzťahuje aj na COC obsahujúce 17ß- estradiol.
• Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií zaznamenala, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) diagnostikovania karcinómu prsníka u žien používajúcich COC. Zvýšené riziko postupne vymizne v priebehu 10 rokov od ukončenia používania COC. Vzhľadom na to, že karcinóm prsníka je u žien vo veku do 40 rokov zriedkavý, nadmerný počet diagnóz karcinómu prsníka u terajších a nedávnych používateliek COC je malý v porovnaní s celkovým rizikom karcinómu prsníka. Karcinómy prsníka diagnostikované u používateliek, ktoré niekedy používali COC, majú tendenciu byť klinicky menej pokročilé ako u žien, ktoré COC nepoužívali nikdy. Pozorovaný obraz zvýšeného rizika môže byť v dôsledku skoršej diagnózy
karcinómu prsníka u používateliek COC, biologických účinkov COC alebo kombináciou oboch.
• V zriedkavých prípadoch sa u používateliek COC zaznamenali benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu závažnej bolesti v hornej časti brucha, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien používajúcich COC sa má v diferenciálnej diagnóze zvážiť nádor pečene.

Iné stavy
• Ženy s hypertriglyceridémiou alebo jej výskytom v rodinnej anamnéze môžu mať pri používaní
COC zvýšené riziko pankreatitídy.
• Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenalo malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenia sú zriedkavé. Vzťah medzi používaním COC a klinickou hypertenziou sa nestanovil. Ak sa však počas používania COC vyskytne pretrvávajúca klinicky významná hypertenzia, je vhodné, aby lekár ukončil užívanie tabliet a liečil hypertenziu. Ak sa zváži, že je to vhodné, používanie COC je možné obnoviť, ak je možné antihypertenzívnou liečbou dosiahnuť normálne hodnoty krvného tlaku.
• V súvislosti s graviditou aj s používaním COC sa hlásil výskyt alebo zhoršenie nasledovných stavov, ale potvrdenie súvislosti s používaním COC nie je dostatočné: žltačka a/alebo pruritus
v súvislosti s cholestázou; tvorba žlčových kameňov; porfýria; systémový lupus erythematosus; hemolyticko-uremický syndróm; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; strata sluchu súvisiaca s otosklerózou.
• U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény vyvolať alebo zhoršiť
symptómy angioedému.
• Prerušenie používania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych alebo chronických poruchách funkcie pečene, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia do normálu. Opätovný výskyt cholestatickej žltačky, ktorá sa najprv objavila počas gravidity alebo pri predchádzajúcom používaní pohlavných steroidov, si vyžaduje prerušenie používania COC.
• Hoci COC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz o potrebe meniť terapeutický režim u diabetičiek, ktoré používajú nízkodávkové COC (s obsahom etinylestradiolu < 0,05 mg). Diabetičky sa však majú počas užívania COC starostlivo pozorovať, predovšetkým v priebehu prvých mesiacov používania.
• S používaním COC sa spája zhoršenie depresie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.
• Príležitostne sa môže objaviť chloazma, predovšetkým u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy so sklonom k chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

• Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Lekárske vyšetrenie/konzultácia

Pred začatím alebo znovunasadením COC sa má zistiť úplná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy)
a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a ak je to klinicky indikované, má sa vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a upozornenia (pozri časť 4.4). Ženu treba poučiť, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľky a dodržiavala uvedené rady. Frekvencia a povaha ďalších pravidelných vyšetrení má byť založená na stanovených pokynoch pre prax a individuálne prispôsobená každej žene.
Ženy majú byť poučené, že perorálna antikoncepcia ich nechráni pred infekciou HIV (AIDS) a inými pohlavne prenosnými chorobami.

Znížená účinnosť

Účinnosť COC sa môže znížiť v dôsledku napr. vynechania tabliet (pozri časť 4.2),
gastrointestinálnych ťažkostí počas užívania aktívnych tabliet (pozri časť 4.2) alebo pri súbežnom užívaní ďalších liekov (pozri časť 4.5).

Kontrola cyklu

Pri všetkých COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné
krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov používania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne 3 cyklov. Po tomto adaptačnom období sa percento žien užívajúcich Zoely, ktoré mali intracyklické krvácanie, pohybovalo v rozmedzí 15-20 %.

Ak nepravidelné krvácanie pretrváva alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, je potrebné
zvážiť nehormonálne príčiny a indikované sú primerané diagnostické opatrenia na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

Krvácanie z vysadenia trvá u žien používajúcich Zoely približne 3-4 dni. Ku krvácaniu z vysadenia taktiež nemusí u používateliek Zoely dôjsť, aj keď nie sú gravidné. V klinických skúškach sa absencia krvácania z vysadenia v rozmedzí 1-12 cyklov pohybovala medzi 18 %-32 %. V takýchto prípadoch nesúviselo chýbajúce krvácanie z vysadenia s vyšším výskytom nepravidelného krvácania/špinenia
v nasledujúcich cykloch. 4,6 % žien nemalo krvácanie z vysadenia v prvých troch cykloch užívania a výskyty absencií krvácania z vysadenia v neskorších cykloch užívania boli v tejto podskupine vysoké, v rozmedzí od 76 % do 87 % žien. U 28 % žien chýbalo krvácanie z vysadenia minimálne
v jednom z cyklov 2, 3 a 4, a bolo spojené s vysokými výskytmi absencie krvácania z vysadenia v neskorších cykloch užívania, v rozmedzí od 51% % do 62 %.

Ak sa neobjaví krvácanie z vysadenia a Zoely sa užíva podľa pokynov popísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena tehotná. Ak sa však Zoely neužíval podľa pokynov alebo krvácanie z vysadenia chýbalo dvakrát za sebou, pred pokračovaním v používaní Zoely sa musí vylúčiť gravidita.

Deti a dospievajúci
Nie je známe, či je množstvo estradiolu v Zoely dostatočné na udržanie primeraných hladín estradiolu u dospievajúcich, obzvlášť na prírastok kostnej hmoty (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie

Vplyv iných liekov na Zoely

Interakcie medzi perorálnou antikoncepciou a liekmi indukujúcimi enzýmy môžu viesť
k medzimenštruačnému krvácaniu a dokonca zlyhaniu antikoncepcie.

Príklady liečiv, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, a preto vedú k zvýšenému klírensu pohlavných hormónov, sú: fenytoín, fenobarbital, primidón, bosentan, karbamazepín, rifampicín a lieky alebo rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný a v menšej miere oxkarbazepín, topiramát, felbamát a griseofulvín. Aj inhibítory HIV proteázy s indukujúcim potenciálom (napr. ritonavir
a nelfinavir) a nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. nevirapín a efavirenz) môžu ovplyvňiť hepatálny metabolizmus.
Počas súbežného podávania liečiv, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, a ešte 28 dní po ich vysadení sa má používať bariérová metóda. V prípade dlhodobej liečby liečivami, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, sa má zvážiť iná metóda antikoncepcie.

Štúdie liekových interakcií sa so Zoely neuskutočnili, ale uskutočnili sa dve štúdie s rifampicínom a ketokonazolom s vysokodávkovou kombináciou nomegestrolacetát-estradiol (nomegestrolacetát
3,75 mg + 1,5 mg estradiolu) u žien po menopauze. Súbežné používanie rifampicínu znižuje AUC0-∞ nomegestrolacetátu o 95 % a zvyšuje AUC0-tlast estradiolu o 25 %. Súbežné používanie ketokonazolu (200 mg jednorazová dávka) nemení metabolizmus estradiolu, zatiaľ čo sa pozorovalo zvýšenie maximálnej koncentrácie (85 %) a AUC0-∞ (115 %) nomegestrolacetátu, ktoré nemalo klinický význam. Podobné závery sa očakávajú u žien vo fertilnom veku.

Vplyv Zoely na iné lieky
Perorálna antikoncepcia môže mať vplyv na metabolizmus iných liekov. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať interakciám s lamotrigínom.

Laboratórne vyšetrenia

Používanie antikoncepčných steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov,
vrátane biochemických parametrov funkcie pečene, štítnej žľazy, nadobličiek a obličiek, plazmatických hladín (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy
a lipidové/lipoproteínové frakcie, parametre metabolizmu uhľohydrátov a parametre koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny zvyčajne zostávajú v rámci bežných laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Zoely nie je indikovaný počas gravidity.

Ak počas užívania Zoely dôjde ku gravidite, ďalšie užívanie sa má zastaviť. Väčšina epidemiologických štúdií neodhalila ani zvýšené riziko vrodených defektov u dojčiat narodených ženám, ktoré pred graviditou používali COC s obsahom etinylestradiolu, ani teratogénny účinok, keď sa COC obsahujúce etinylestradiol užívali nedopatrením počas skorého štádia gravidity.

Klinické údaje o obmedzenom počte exponovaných gravidít nenaznačujú žiadne nežiaduce účinky
Zoely na plod alebo novorodenca.

V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita kombinácie nomegestrolace- tátu/estradiolu (pozri predklinické údaje o bezpečnosti v časti 5.3).

Laktácia
Malé množstvá antikoncepčných steroidov a/alebo ich metabolitov sa môžu vylučovať do materského mlieka, ale neexistuje žiadny dôkaz, že to nepriaznivo ovplyvňuje zdravie dieťaťa.

COC môžu ovplyvniť dojčenie, pretože môžu znížiť množstvo a zmeniť zloženie materského mlieka. Preto sa používanie COC neodporúča, kým dojčiaca matka úplne neodstavila svoje dieťa a ženám, ktoré chcú dojčiť, sa má navrhnúť alternatívna metóda antikoncepcie.

Fertilita
Zoely je určený na predchádzanie gravidite. Informáciu o návrate k fertilite pozri v časti 5.1.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

So Zoely sa neuskutočnili žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U používateliek COC sa však nepozorovali žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Na hodnotenie bezpečnosti Zoely sa použilo šesť multicentrických klinických skúšaní s trvaním až jeden rok. Celkovo bolo zaradených 3 434 žien vo veku 18-50 rokov, ktoré ukončili 33 828 cyklov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Možné súvisiace nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali u používateliek Zoely, sú uvedené v tabuľke nižšie.
Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia v termíne MedDRA1
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy			zvýšená chuť do jedla, retencia tekutín	znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		znížené libido, depresia/depresí vna nálada, zmenená nálada		zvýšené libido
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, migréna		porucha pozornosti
Poruchy oka				intolerancia kontaktných šošoviek/suché oko
Poruchy ciev			návaly horúčavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nauzea	abdominálna distenzia	sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest				cholelitiáza, cholecystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné		hyperhidróza, alopécia, pruritus, suchá koža, seborea	chloazma, hypertrichóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			pocit ťažoby

'

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia v termíne MedDRA1 Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Poruchy reprodukčného systému a prsníkov abnormálne krvácanie z vysadenia metrorágia, menorágia, bolesť prsníka, bolesť panvy hypomenorea, opuch prsníka, galaktorea, spazmus maternice, predmenštruačný syndróm, zväčšenie prsníka, dyspareunia, vulvovaginálna suchosť vaginálny zápach, vulvovaginálny dyskomfort Celkové poruchy a reakcie v mieste podania podráždenosť, edém hlad Laboratórne a funkčné vyšetrenia zvýšenie hmotnosti zvýšená hladina pečeňových enzýmov

1  Na opísanie určitej nežiaducej reakcie je uvedený najvhodnejší termín MedDRA. Synonymá alebo príbuzné ochorenia nie sú uvedené, je však potrebné vziať ich tiež do úvahy.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Niekoľko nežiaducich reakcií sa hlásilo u žien, ktoré používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu s obsahom etinylestradiolu, ktoré sú podrobnejšie rozobrané v časti 4.4.

4.9 Predávkovanie

Opakované dávky až do päťnásobku dennej dávky Zoely a jednorazové dávky až do 40-násobku dennej dávky samotného nomegestrolacetátu sa použili u žien bez obáv z bezpečnosti. Na základe všeobecnej skúsenosti s kombinovanou perorálnou antikoncepciou sú symptómy, ktoré sa môžu vyskytnúť: nauzea, vracanie a u mladých dievčat mierne vaginálne krvácanie. Neexistuje žiadne antidotum a ďalšia liečba má byť symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, progestíny a estrogény, kombinácie, ATC kód: G03AA14.

Nomegestrolacetát je vysoko selektívny progestín odvodený od prirodzene sa vyskytujúceho steroidného hormónu progesterónu. Nomegestrolacetát má vysokú afinitu k ľudskému progesterónovému receptoru a má antigonadotropnú aktivitu, progesterónovým receptorom sprostredkovanú antiestrogénnu aktivitu, strednú antiandrogénnu aktivitu a nemá žiadnu estrogénnu, androgénnu, glukokortikoidovú ani mineralokortikoidovú aktivitu.

Estrogén obsiahnutý v Zoely je 17ß-estradiol, prirodzený estrogén identický s endogénnym ľudským
17ß-estradiolom.

Antikoncepčný účinok Zoely je založený na interakcii rozličných faktorov, z ktorých najdôležitejšie sa zdajú byť inhibícia ovulácie a zmeny cervikálnej sekrécie.

V dvoch randomizovaných nezaslepených skúšaniach porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť užívalo až počas 13 po sebe nasledujúcich cyklov viac ako 3 200 žien Zoely a viac ako 1 000 žien užívalo drospirenón 3 mg – etinylestradiol 30 μg (režim 21/7).
V skupine so Zoely hlásilo 15,4 % žien akné (oproti 7,9 % v skupine s komparátorom), 8,6 % žien hlásilo zvýšenie hmotnosti (oproti 5,7 % v skupine s komparátorom) a 10,5 % žien hlásilo neobvyklé krvácanie z vysadenia (prevažne chýbanie krvácania z vysadenia) (oproti 0,5 % v skupine
s komparátorom).

V klinickom skúšaní so Zoely vykonanom v Európskej únii sa pre vekovú skupinu 18-35 rokov vypočítali nasledujúce Pearlove indexy:

Zlyhanie metódy: 0,40 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 1,03)
Zlyhanie metódy a používateľky: 0,38 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 0,97)

V klinickom skúšaní so Zoely vykonanom v Spojených štátoch Amerických sa pre vekovú skupinu
18-35 rokov vypočítali nasledujúce Pearlove indexy:

Zlyhanie metódy: 1,22 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 2,18)
Zlyhanie metódy a používateľky: 1,16 (horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti 2,08)

V randomizovanom nezaslepenom skúšaní užívalo Zoely 32 žien počas 6 cyklov.
Po vysadení Zoely sa návrat ovulácie v prvých 28 dňoch po užití poslednej tablety pozoroval u 79 %
žien.

V podskupine žien (n=32) v jednej klinickej štúdii sa po 13 cykloch liečby skúmala endometriálna histológia. Nezistili sa žiadne nezvyčajné výsledky.

Deti a dospievajúci
O účinnosti a bezpečnosti u dospievajúcich mladších ako 18 rokov nie sú dostupné žiadne údaje. Dostupné farmakokinetické údaje sú uvedené v časti 5.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nomegestrolacetát

Absorpcia
Perorálne podaný nomegestrolacetát sa rýchlo absorbuje.
Maximálne plazmatické koncentrácie nomegestrolacetátu približne 7 ng/ml sa dosiahnu 2 hodiny po jednorazovom podaní. Absolútna biologická dostupnosť nomegestrolacetátu po jednorazovej dávke je
63 %. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť nomegestrol- acetátu.

Distribúcia
Nomegestrolacetát sa extenzívne viaže na albumín (97-98 %), avšak neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) alebo globulín viažuci kortikoid (CBG). Zdanlivý distribučný objem nomegestrolacetátu v rovnovážnom stave je 1 645 ± 576 l.

Biotransformácia
Nomegestrolacetát sa metabolizuje na niekoľko neaktívnych hydroxylovaných metabolitov pečeňovým cytochrómom P450, predovšetkým CYP3A4 a CYP3A5 s možnou kontribúciou CYP2C19 a CYP2C8. Nomegestrolacetát a jeho hydroxylované metabolity podstupujú extenzívny
metabolizmus fázy 2, vytvárajú glukuronidové a sulfátové konjugáty. Zdanlivý klírens v rovnovážnom stave je 26 l/h.

Eliminácia
Eliminačný polčas (t½) v rovnovážnom stave je 46 h (pohybuje sa medzi 28-83 h). Eliminačný polčas metabolitov sa nestanovil.

Nomegestrolacetát sa vylučuje močom a stolicou. Približne 80 % dávky sa vylúči močom a stolicou počas 4 dní. Vylučovanie nomegestrolacetátu bolo takmer úplné po 10 dňoch a vylúčené množstvá boli vyššie v stolici ako v moči.

Linearita
V rozmedzí 0,625-5 mg sa pozorovala dávková linearita (hodnotená u žien v reprodukčnom veku a po menopauze).

Rovnovážny stav
Farmakokinetika nomegestrolacetátu nie je ovplyvnená SHBG.
Rovnovážny stav sa dosahuje po 5 dňoch. Maximálne plazmatické koncentrácie nomegestrolacetátu približne 12 ng/ml sa dosahujú 1,5 hodiny po podaní dávky. Priemerné plazmatické koncentrácie
v rovnovážnom stave sú 4 ng/ml.

Liekové interakcie
Nomegestrolacetát nespôsobuje in vitro žiadnu významnú indukciu ani inhibíciu enzýmov cytochrómu
P450 a nemá žiadnu klinicky významnú interakciu s transportérom P-gp.

Estradiol

Absorpcia
Estradiol podlieha po perorálnom podaní značnému efektu prvého prechodu pečeňou (first-pass effect). Absolútna biologická dostupnosť je približne 1 %. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť estradiolu.

Distribúcia
Distribúcia exogénneho a endogénneho estradiolu je podobná. Estrogény sú široko distribuované v tele a zvyčajne sa nachádzajú vo vyšších koncentráciách v cieľových orgánoch pohlavných hormónov. Estradiol cirkuluje v krvi viazaný na SHBG (37 %) a na albumín (61 %), kým len približne
1-2 % nie sú viazané.

Biotransformácia
Perorálny exogénny estradiol sa značne metabolizuje. Metabolizmus exogénneho a endogénneho estradiolu je podobný. Estradiol sa rýchlo transformuje v črevách a v pečeni na niekoľko metabolitov, predovšetkým estrón, ktoré sú následne konjugované a podliehajú enterohepatálnej cirkulácii. Medzi estradiolom, estrónom a sulfátom estrónu je dynamická rovnováha z dôvodu rôznych enzýmových
aktivít vrátane estradioldehydrogenáz, sulfotransferáz a arylsulfatáz. Oxidácia estrónu a estradiolu
zahŕňa enzýmy cytochrómu P450, predovšetkým CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatálny), CYP3A4, CYP3A5 a CYP1B1 a CYP2C9.

Eliminácia
Estradiol sa rýchlo eliminuje z cirkulácie. Z dôvodu metabolizmu a enterohepatálnej cirkulácie je
v cirkulácii prítomné veľké množstvo estrogénsulfátov a glukuronidov. To má za následok vysoko variabilný východiskovými hodnotami korigovaný eliminačný polčas estradiolu po intravenóznom podaní, ktorý sa vypočítal na 3,6 ± 1,5 hodín.

Rovnovážny stav
Maximálne sérové koncentrácie estradiolu sú približne 90 pg/ml a dosahujú sa 6 hodín po podaní dávky. Priemerné sérové koncentrácie sú 50 pg/ml a tieto hladiny estradiolu korešpondujú s ranou a neskorou fázou menštruačného cyklu ženy.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci
Farmakokinetika nomegestrolacetátu (primárny cieľ) po jednorazovom perorálnom podaní Zoely bola u zdravých dospievajúcich žien po prvej menštruácii a dospelých jedincov podobná. Po jednorazovom

perorálnom podaní však bola pri estradiolovej zložke (sekundárny cieľ) u dospievajúcich o 36 %
nižšia expozícia ako u dospelých. Klinický význam tohto výsledku nie je známy.

Vplyv poruchy funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zhodnotenie vplyvu ochorenia obličiek na farmakokinetiku Zoely.

Vplyv poruchy funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zhodnotenie vplyvu ochorenia pečene na farmakokinetiku Zoely. U žien s poruchou funkcie pečene však môžu byť steroidné hormóny horšie metabolizované.

Etnické skupiny
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie na hodnotenie farmakokinetiky v etnických skupinách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní estradiolu, nomegestrolacetátu alebo kombinácie preukázali očakávané estrogénové a progestínové účinky.
Štúdie reprodukčnej toxicity uskutočnené s kombináciou preukázali fetotoxicitu, ktorá je zhodná s expozíciou estradiolu.
Štúdie genotoxicity a karcinogenity sa nevykonali s kombináciou. Nomegestrolacetát nie je genotoxický.
Je však nevyhnutné mať na pamäti, že pohlavné steroidy môžu podporovať rast určitých tkanív a nádorov závislých od hormónov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety (biele aktívne a žlté placebové filmom obalené tablety) Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460) Krospovidón (E1201)
Mastenec (E553b) Magnéziumstearát (E572) Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal tablety (biele aktívne filmom obalené tablety) Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec (E553b)

Obal tablety (žlté placebové filmom obalené tablety) Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister obsahujúci 28 filmom obalených tabliet (24 bielych filmom obalených tabliet a 4 žlté filmom obalené tablety).
Veľkosti balenia: 28 a 84 (3 x 28) filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepotrebné tablety COC (vrátane Zoely) sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo mestskou kanalizáciou. Ak sa hormonálne liečivá v tablete dostanú do vodného životného prostredia, môžu mať škodlivé účinky. Tablety sa majú vrátiť do lekárne alebo zlikvidovať iným bezpečným spôsobom podľa národných požiadaviek. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Theramex S.r.l. Via Messina 38
20154 Milano
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/690/001
EU/1/11/690/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. júla 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry:
http://www.ema.europa.eu.