ZITAZONIUM 10 MG tbl 100x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ať ďalšie cykly liečby so zvýšenou dávkou 40 mg a následne 80 mg denne.

U žien, ktoré nemajú pravidelnú menštruáciu, môže počiatočný cyklus liečby začať kedykoľvek. Ak nie sú identifikovateľné žiadne príznaky ovulácie, následný cyklus liečby môže začať o 45 dní so zvýšenou dávkou, tak ako je uvedené vyššie. Ak pacientka reaguje na liečbu menštruáciou, nasledujúci cyklus liečby sa začína na druhý deň menštruačného cyklu.

Pediatrická populácia
Použitie Zitazonia sa u detí neodporúča, pretože bezpečnosť a účinnosť neboli doteraz stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Zitazonium sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Zitazonium sa nesmie podávať počas gravidity. Premenopauzálne pacientky sa majú pred začatím liečby rakoviny prsníka alebo neplodnosti starostlivo vyšetriť, aby sa vylúčila možnosť gravidity (pozri aj časť 4.6).
· Liečba neplodnosti: Pacientky s osobnou alebo rodinnou anamnézou potvrdených idiopatických venóznych tromboembolických príhod alebo so známym genetickým defektom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U časti premenopauzálnych žien užívajúcich Zitazonium na liečbu rakoviny prsníka je menštruácia potlačená.

V súvislosti s liečbou Zitazoniom bol hlásený zvýšený výskyt endometriálnych zmien vrátane hyperplázie, polypov, rakoviny a sarkómu maternice (prevažne zmiešané malígne Müllerove nádory). Základný mechanizmus nie je známy, ale môže súvisieť s estrogénom, tak ako aj účinok Zitazonia. Každú pacientku, ktorá užíva alebo v minulosti užívala Zitazonium a hlási abnormálne gynekologické príznaky, najmä vaginálne krvácanie, nepravidelnú menštruáciu, vaginálny výtok a symptómy ako bolesť alebo tlak v oblasti panvy je potrebné okamžite vyšetriť.
Po liečbe rakoviny prsníka tamoxifénom v klinických štúdiách bol hlásený výskyt ďalších primárnych tumorov na miestach iných ako endometrium a druhý prsník. Príčinný vzťah doteraz nebol stanovený a klinický význam týchto pozorovaní zostáva nejasný.

Venózny tromboembolizmus (VTE)
· U zdravých žien, ktoré užívali tamoxifén sa ukázal 2 až 3-násobný nárast rizika VTE (pozri časť 4.8).
· U pacientok s rakovinou prsníka má predpisujúci lekár získať podrobnú anamnézu s dôrazom na osobnú a rodinnú anamnézu VTE. Ak existuje náznak protrombotického rizika, je potrebné u pacientky preveriť trombofilné faktory. Pacientky s pozitívnymi výsledkami je potrebné poučiť o riziku trombóz. Rozhodnutie o použití tamoxifénu u týchto pacientok má vychádzať z posúdenia celkového rizika pre pacientku. U niektorých pacientok môže byť opodstatnené použitie tamoxifénu spolu s antikoagulačnou profylaxiou (pozri časť 4.5).
· Riziko VTE sa ďalej zvyšuje pri ťažkej obezite, vyššom veku a všetkých ostatných rizikových faktoroch pre VTE. U všetkých pacientok je pred liečbou tamoxifénom potrebné dôkladne zvážiť riziká a prínosy liečby. U pacientok s rakovinou prsníka sa riziko zvyšuje aj pri súbežnej chemoterapii (pozri časť 4.5). U niektorých pacientok s rakovinou prsníka, ktoré majú viaceré rizikové faktory pre VTE môže byť opodstatnená dlhodobá antikoagulačná profylaxia.

Operácia a imobilita:
· U pacientok liečených na neplodnosť je potrebné prerušiť užívanie tamoxifénu minimálne 6 týždňov pred operáciou alebo dlhodobou imobilitou (ak je to možné) a obnoviť liečbu, až keď je pacientka plne mobilná. U pacientok s rakovinou prsníka sa má liečba tamoxifénom prerušiť, iba ak riziko trombózy vyvolanej tamoxifénom jasne prevyšuje riziká spojené s prerušením liečby. Všetky pacientky majú dostať vhodné profylaktické opatrenia proti trombóze vrátane kompresných pančúch na obdobie hospitalizácie, včasného pohybu po operácii, ak je to možné a antikoagulačnej liečby.
· Ak sa u ktorejkoľvek pacientky objaví VTE, je potrebné okamžite ukončiť liečbu tamoxifénom a začať s vhodnými antitrombotickými opatreniami. U pacientok liečených na neplodnosť sa nemá opätovne začať s liečbou tamoxifénom, pokiaľ neexistuje presvedčivé alternatívne vysvetlenie trombotickej udalosti. U pacientok užívajúcich tamoxifén na rakovinu prsníka sa má rozhodnutie o obnovení liečby tamoxifénom prijať s ohľadom na celkové riziko pre pacientku. U vybraných pacientok s rakovinou prsníka môže byť opodstatnené pokračovanie liečby tamoxifénom spolu s antikoagulačnou profylaxiou.
· Všetky pacientky je potrebné poučiť, aby sa obrátili na svojho lekára okamžite, keď zistia akýkoľvek príznak VTE.

Pediatrická populácia
V nekontrolovanom klinickom skúšaní, u 28 dievčat vo veku 2 – 10 rokov s McCune-Albrightovým syndrómom (MAS), ktoré užívali 20 mg raz denne počas trvania až do 12 mesiacov, sa priemerný objem maternice zväčšil po 6 mesiacoch liečby a zdvojnásobil ku koncu ročnej štúdie. Aj keď je toto zistenie v súlade s farmakodynamickými vlastnosťami tamoxifénu, príčinný vzťah sa nestanovil (pozri časť 5.1).

Počas užívania lieku sa odporúča vyhýbať konzumácii alkoholu.

V literatúre sa uvádza, že osoby so slabým metabolizmom CYP2D6 majú v plazme nízke hladiny endoxifénu, jedného z najdôležitejších aktívnych metabolitov tamoxifénu (pozri časť 5.2). Súčasné užívanie liekov, ktoré inhibujú CYP2D6, môže viesť k zníženým koncentráciám aktívneho metabolitu endoxifénu. Preto, ak je to možné, počas liečby tamoxifénom sa má vyhnúť užívaniu silných inhibítorov CYP2D6 (napr. paroxetín, fluoxetín, chinidín, cinakalcet alebo bupropión) (pozri časť 4.5 a 5.2).

Laktóza
Každá 10 mg tableta obsahuje 108,2 mg a každá 20 mg tableta obsahuje 216,4 mg monohydrátu laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri liečbe tamoxifénom v kombinácii s antikoagulanciami kumarínového typu sa môže objaviť výrazné zvýšenie antikoagulačného účinku (predĺžený protrombínový čas). Keď sa začne s takýmto súbežným užívaním, odporúča sa starostlivé monitorovanie pacienta.

Pri kombinácii tamoxifénu s cytostatikami na liečbu rakoviny prsníka existuje zvýšené riziko výskytu tromboembolických príhod (pozri aj časti 4.4 a 4.8). Kvôli nárastu rizika VTE, sa má u týchto pacientok počas doby súbežnej liečby s chemoterapiou, zvážiť profylaxia trombózy.

Užívanie tamoxifénu v kombinácii s anastrozolom ako adjuvantnou liečbou nepreukázalo zvýšenú účinnosť v porovnaní s tamoxifénom samotným.

Keďže tamoxifén a jeho hlavné metabolity (N-demetyltamoxifén a 4-hydroxytamoxifén) sa metabolizujú enzýmami CYP3A4 cytochrómu P450, pri podávaní spolu s liekmi ako rifampicín, ktoré indukujú tento enzým sa odporúča opatrnosť, pretože sa môžu znižovať hladiny tamoxifénu. Klinický význam takéhoto zníženia je neznámy.

V literatúre sa uvádza farmakokinetická interakcia s inhibítormi CYP2D6, ktorá spôsobuje 65 – 75 % zníženie plazmatických hladín jednej z aktívnejších foriem lieku t.j. endoxifénu. Znížená účinnosť tamoxifénu bola v niektorých štúdiách hlásená pri súčasnom užívaní niektorých SSRI antidepresív (napr. paroxetín). Keďže sa nedá vylúčiť znížený účinok tamoxifénu, súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín, fluoxetín, chinidín, cinakalcet alebo bupropión) sa má vyhnúť vždy, keď je to možné (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Tamoxifén sa nesmie podávať počas gravidity. Bolo hlásených niekoľko prípadov spontánnych potratov, vrodených vád a úmrtí plodu po tom, ako ženy užívali tamoxifén, aj keď príčinný vzťah nebol stanovený.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali teratogénny potenciál.

Na modeloch fetálneho vývinu reprodukčnej sústavy u hlodavcov sa tamoxifén spájal so zmenami podobnými tým, ktoré spôsobujú estradiol, etinylestradiol, klomifén a dietylstilboestrol (DES). Aj keď klinický význam týchto zmien nie je známy, niektoré z nich, najmä vaginálna adenóza sú podobné zmenám u mladých žien, ktoré boli in utero vystavené účinku DES a u ktorých je riziko vzniku klarocelulárneho karcinómu vagíny alebo cervixu 1 ku 1 000.
Iba malé množstvo tehotných žien bolo vystavené tamoxifénu. Po takomto vystavení nebolo hlásené, že by spôsobovalo následnú vaginálnu adenózu alebo klarocelulárny karcinóm vagíny alebo cervixu u mladých žien vystavených tamoxifénu in utero.

Ženy je potrebné poučiť, aby počas užívania Zitazonia neotehotneli a aby používali bariérovú alebo inú nehormonálnu antikoncepčnú metódu, ak sú sexuálne aktívne. Premenopauzálne pacientky je potrebné pred začatím liečby dôsledne vyšetriť, aby sa vylúčila gravidita. Ženy je potrebné informovať o potenciálnych rizikách pre plod, ak by otehotneli počas užívania Zitazonia alebo do dvoch mesiacov po ukončení liečby.

Dojčenie
Nie je známe, či sa Zitazonium vylučuje do materského mlieka a preto sa liek neodporúča užívať počas dojčenia. Rozhodnutie o ukončení dojčenia alebo ukončení užívania Zitazonia má zohľadniť dôležitosť lieku pre matku.

Fertilita
Tamoxifén nespôsobuje neplodnosť ani v prípade nepravidelnosti menštruačného cyklu. Účinky na reprodukčné funkcie sa očakávajú v dôsledku antiestrogénnych vlastností liečiva. V štúdiách fertility na potkanoch a v teratologických štúdiách na králikoch boli pozorované nižšia incidencia embryonálnej implantácie a vyššia incidencia fetálnej smrti alebo oneskoreného rastu in utero.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nerobili sa štúdie o vplyve na schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri užívaní tamoxifénu sa často pozorovali poruchy videnia, preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zatriedené na základe frekvencie výskytu podľa nasledovnej konvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: prechodné poklesy v krvnom obraze ako prechodná anémia, neutropénia a prechodná trombocytopénia, obyčajne na 80 000 – 90 000 µl, ale príležitostne nižšie.
Veľmi zriedkavé: ťažká neutropénia a pancytopénia.

Poruchy endokrinného systému
Veľmi zriedkavé: u pacientov s metastázami v kostiach sa po začatí liečby vyvinula hyperkalciémia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: zadržiavanie tekutín, nárast triglyceridov v sére.
Veľmi zriedkavé: ťažká hypertriglyceridémia, ktorá môže byť čiastočne kombinovaná s pankreatitídou.

Poruchy nervového systému
Zriedkavé: zmätenosť, stupor, bolesť hlavy a depresia.

Poruchy oka
Časté: poruchy videnia, katarakta, zakalená rohovka, nezápalová retinopatia, ktoré sú iba čiastočne reverzibilné. Riziko katarakty narastá s trvaním liečby tamoxifénom.

Poruchy ciev
Časté: tromboembolické príhody, vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie najmä ak sa tamoxifén používa v kombinácii s cytostatikami.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumónia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, strata chuti do jedla.
Zriedkavé: vracanie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: zmeny v hladinách pečeňových enzýmov, stukovatenie pečene, cholestáza, hepatitída a ikterus.
Veľmi zriedkavé: bol hlásený jeden prípad granulocytopénie a nekrózy buniek pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: alopécia.
Zriedkavé: precitlivenosť, vrátane angioneurotického edému, vyrážky.
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo bulózny pemfigoid.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: vaginálny výtok, zmeny menštruačného cyklu u premenopauzálnych pacientok, úplná absencia menštruácie.
Časté: pruritus vulvy, vaginálne krvácanie, myómy maternice a opuchy cystických vaječníkov, proliferatívne zmeny endometria, vrátane hyperplázie, polypov a malígnych zmien endometria. Podľa súčasných vedomostí, riziko karcinómu endometria rastie priamoúmerne s trvaním liečby tamoxifénom na 2 až 4-násobok v porovnaní s neliečenými ženami.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: návaly tepla, vznikajú pôsobením antiestrogénneho účinku tamoxifénu.
Časté: bolesť kostí a tumoru, slabosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.'

4.9 Predávkovanie

Teoreticky možno očakávať, že pri predávkovaní dôjde k zosilneniu farmakologických vedľajších účinkov spomenutých vyššie. Pozorovania na zvieratách ukazujú, že extrémne predávkovanie (100 – 200-násobok odporúčanej dennej dávky) môže spôsobiť estrogénne účinky.

V literatúre sa uvádza, že podanie niekoľkonásobnej štandardnej dávky tamoxifénu sa môže spájať s predĺžením QT intervalu na EKG.
Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní, liečba má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiestrogény, ATC kód: L02BA01

Tamoxifén je nesteroidná látka na báze trifenyletylénu, ktorý sa prejavuje komplexným spektrom estrogén antagonistických a estrogén agonistických farmakologických účinkov v rôznych tkanivách. U pacientok s rakovinou prsníka, na úrovni nádoru, tamoxifén pôsobí primárne ako antiestrogén brániaci väzbe estrogénu na estrogénové receptory. U žien s nádormi pozitívnymi na estrogénové receptory/neznámymi nádormi prsníka, sa ukázalo, že adjuvantný tamoxifén významne znižuje recidívu ochorenia a zlepšuje 10-ročné prežitie, pričom 5 rokov trvajúca liečba dosahuje významne lepší účinok ako 1 až 2 roky trvajúca liečba. Tieto prínosy sa zdajú byť do veľkej miery nezávislé od veku, stavu menopauzy, dávky tamoxifénu a doplnkovej chemoterapie.

Z klinickej praxe sa zistilo, že tamoxifén spôsobuje zníženie hladín celkového cholesterolu a lipoproteínov nízkej hustoty u postmenopauzálnych žien rádovo o 10 – 20 %. Navyše bolo hlásené, že tamoxifén vedie k udržaniu hustoty kostných minerálov u postmenopauzálnych žien.

V heterogénnej skupine 28 dievčat vo veku od 2 do 10 rokov s McCune-Albrightovým syndrómom (MAS) sa realizovalo nekontrolované skúšanie, pri ktorom dostávali 20 mg raz denne počas trvania až do 12 mesiacov. Spomedzi pacientok, ktoré hlásili vaginálne krvácanie počas obdobia pred začiatkom štúdie, 62 % (13 z 21 pacientok) hlásilo zastavenie vaginálneho krvácania počas 6 mesiacov a 33 % (7 z 21 pacientok) hlásilo zastavenie vaginálneho krvácania počas trvania skúšania. Priemerný objem maternice sa zväčšil po 6 mesiacoch liečby a zdvojnásobil ku koncu roka trvajúcej štúdie. Aj keď je toto zistenie v súlade s farmakodynamickými vlastnosťami tamoxifénu, príčinný vzťah sa nestanovil (pozri časť 4.4). Dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí nie sú k dispozícii. Konkrétne dlhodobé účinky tamoxifénu na rast, pubertu a celkový vývoj sa nesledovali.

CYP2D6 genotyp
Stav polymorfizmu CYP2D6 sa môže spájať s variabilitou klinickej odpovede na tamoxifén. Slabý metabolizmus sa môže spájať so slabšou odpoveďou. Dôsledky zistení pre liečbu osôb so slabým metabolizmom CYP2D6 neboli celkom objasnené (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Dostupné klinické údaje naznačujú, že u pacientov, ktorí sú homozygoti pre nefunkčné alely CYP2D6, môže byť účinok tamoxifénu pri liečbe rakoviny prsníka znížený.
Dostupné štúdie sa hlavne realizovali u postmenopauzálnych žien (pozri časti 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa tamoxifén rýchlo absorbuje, pričom maximálne koncentrácie v sére sa dosahujú po 4 – 7 hodinách.

Distribúcia
Ustálené koncentrácie (približne 300 ng/ml) sa dosahujú po štyroch týždňoch liečby dávkou 40 mg denne. Liek sa vo veľkej miere viaže na sérový albumín (> 99 %).

Biotransformácia
Metabolizmus prebieha hydroxyláciou, demetyláciou a konjugáciou, pričom vzniká niekoľko metabolitov, ktoré majú podobný farmakologický profil ako pôvodná látka a preto prispievajú k terapeutickému účinku. Tamoxifén sa metabolizuje hlavne cez CYP3A4 na N-demetyltamoxifén, ktorý sa ďalej metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 na ďalší aktívny metabolit endoxifén. U pacientov, ktorým chýba enzým CYP2D6 sú koncentrácie endoxifénu približne o 75 % nižšie ako u pacientov s normálnou aktivitou CYP2D6. Podávanie silných inhibítorov CYP2D6 znižuje hladiny endoxifénu cirkulujúceho v krvi v podobnom rozsahu.

Eliminácia
Vylučovanie prebieha primárne stolicou a polčas eliminácie pre liek samotný je približne sedem dní, zatiaľ čo pre N-demetyltamoxifén, hlavný cirkulujúci metabolit je polčas eliminácie 14 dní.

V klinickej štúdii, v ktorej dievčatá vo veku 2 až 10 rokov s McCune-Albrightovým syndrómom (MAS) dostávali 20 mg tamoxifénu raz denne počas trvania až do 12 mesiacov, sa v závislosti od veku vyskytol pokles klírensu a nárast expozície (AUC), (s hodnotami až do 50 % vyššími u najmladších pacientok) v porovnaní s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Tamoxifén nepreukázal mutagénne účinky v sérii in vitro a in vivo testov mutagenity. Tamoxifén bol genotoxický v niektorých in vitro a in vivo testoch genotoxicity u hlodavcov. V dlhodobých štúdiách boli hlásené gonadálne nádory u myší a nádory pečene u potkanov, ktorí dostávali tamoxifén. Klinický význam týchto zistení nebol stanovený.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

stearan horečnatý
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
povidón K-25
mikrokryštalická celulóza
zemiakový škrob
monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 alebo 100 tabliet v OPA/Al/PVC//Al blistri vloženom v papierovej škatuľke spolu s písomnou informáciou pre používateľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharm-In, spol. s r.o.
City Business Center V
Karadžičova 16
821 08 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zitazonium 10 mg: 44/0289/16-S
Zitazonium 20 mg: 44/0290/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2016