ZIRABEV 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x4 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

do CNS u takýchto pacientov sa preto v randomizovaných klinických skúšaniach prospektívne nehodnotilo (pozri časť 4.8). Pacientov treba sledovať kvôli príznakom a symptómom krvácania do CNS a v prípadoch intrakraniálneho krvácania sa má liečba liekom Zirabev ukončiť.

Nie sú žiadne informácie o bezpečnostnom profile bevacizumabu u pacientov s vrodenou
dispozíciou voči krvácaniu, so získanou koagulopatiou alebo u pacientov, ktorí dostávali plnú dávku antikoagulancií na liečbu tromboembolizmu pred zavedením liečby bevacizumabom, pretože takíto pacienti boli vylúčení z klinických skúšaní. Pred zavedením liečby je preto u týchto pacientov potrebná opatrnosť. Avšak u pacientov s venóznou trombózou sa počas liečby neprejavila zvýšená miera krvácania 3. alebo vyššieho stupňa, keď boli liečení plnou dávkou warfarínu súčasne
s bevacizumabom (NCI-CTCAE v.3).

Pľúcne krvácanie/hemoptýza

Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečení bevacizumabom môžu byť vystavení riziku
závažného a v niektorých prípadoch fatálneho pľúcneho krvácania/hemoptýzy. Pacienti s nedávnym pľúcnym krvácaním/hemoptýzou (> 2,5 ml červenej krvi) sa nemajú liečiť liekom Zirabev.

Kongestívne zlyhávaniesrdca(CHF)(pozričasť4.8)

V klinických skúšaniach boli hlásené reakcie konzistentné s CHF. Nálezy boli v rozsahu od
asymptomatických poklesov ejekčnej frakcie ľavej komory až po symptomatické CHF vyžadujúce liečbu alebo hospitalizáciu. Pri liečbe Zirabevom je potrebné postupovať opatrne u pacientov
s klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením ako je už existujúca koronárna choroba srdca alebo kongestívne zlyhávanie srdca.

Väčšina pacientov, u ktorých došlo k CHF, mala metastatický karcinóm prsníka a bola predtým liečená antracyklínmi, rádioterapiou na ľavú časť hrudnej steny alebo mali iné rizikové faktory pre vznik CHF.

U pacientov v klinickom skúšaní AVF3694g, ktorí dostali liečbu antracyklínmi a predtým antracyklíny nedostávali, sa nepozorovala zvýšená incidencia CHF akéhokoľvek stupňa v skupine antracyklín + bevacizumab v porovnaní s liečbou antracyklínmi podávanými samostatne. Reakcie CHF 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytovali o niečo častejšie u pacientov dostávajúcich bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou ako u pacientov dostávajúcich iba chemoterapiu. To je v zhode s výsledkami u pacientov v iných štúdiách metastatického karcinómu prsníka, ktorí nedostávali súbežnú antracyklínovú liečbu (NCI-CTCAE v.3) (pozri časť 4.8).

Neutropéniaa infekcie (pozričasť4.8)

U pacientov liečených niektorými myelotoxickými chemoterapeutickými režimami
a bevacizumabom sa v porovnaní so samotnou chemoterapiou pozoroval zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou alebo bez neutropénie
(vrátane niektorých fatálnych prípadov). Pozorovalo sa to najmä v kombinovanej liečbe založenej na
platine alebo taxánoch pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc, metastatického karcinómu prsníka a v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom pri pretrvávajúcom, rekurentnom alebo
metastatickom karcinóme krčka maternice.

Reakciez precitlivenosti/reakcie nainfúziu(pozričasť4.8)

U pacientov môže byť riziko vzniku reakcií na infúziu/reakcií z precitlivenosti. Odporúča sa
pozorné sledovanie pacienta počas a po podaní bevacizumabu, ako je bežné pri akejkoľvek infúzii terapeutickej humanizovanej monoklonálnej protilátky. v prípade reakcie treba infúziu ukončiť
a podať primeranú liečbu. Systematická premedikácia sa nevyžaduje.

Osteonekróza čeľuste(ONJ)(pozričasť4.8)

Prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené u pacientov s rakovinou liečených bevacizumabom,
z ktorých väčšina dostávala pred liečbou alebo súbežne s ňou intravenózne bisfosfonáty, o ktorých je známe, že s ich použitím je spojené riziko vzniku osteonekrózy čeľuste. Keď sa Zirabev
a intravenózne bisfosfonáty podávajú súbežne alebo postupne, je nutné postupovať opatrne.

Invazívne dentálne zákroky sú tiež identifikované ako rizikový faktor. Pred začatím liečby Zirabevom sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie a náležitý preventívny dentálny zákrok. Ak je to možné, pacientom, ktorí predtým dostávali alebo dostávajú intravenózne bisfosfonáty, sa nemajú robiť invazívne dentálne zákroky.

Intravitreálne použitie

Zirabev nie je upravený do liekovej formy pre intravitreálne použitie.

Poruchy oka

V jednotlivých prípadoch a súčasne u viacerých pacientov boli hlásené závažné očné nežiaduce
reakcie po neschválenom intravitreálnom použití bevacizumabu pripraveného z injekčných liekoviek schválených na intravenózne podanie u pacientov s rakovinou. Tieto reakcie zahŕňali
infekčnú endoftalmitídu, vnútroočný zápal ako je sterilná endoftalmitída, uveitída a zápal sklovca,
odlúčenie sietnice, trhlinu pigmentovej vrstvy sietnice, zvýšený vnútroočný tlak, vnútroočné krvácanie ako je krvácanie do sklovca alebo krvácanie do sietnice a krvácanie do spojovky.
Niektoré z týchto reakcií viedli k strate zraku rozličného stupňa vrátane trvalej slepoty.

Systémové účinkypointravitreálnompoužití

Po intravitreálnej anti-VEGF liečbe sa preukázalo zníženie koncentrácie cirkulujúceho VEGF.
Systémové nežiaduce reakcie, vrátane mimo očného krvácania a arteriálnych tromboembolických reakcií, boli hlásené po intravitreálnej injekcii VEGF inhibítorov.

Ovariálne zlyhanie/fertilita

Bevacizumab môže poškodiť fertilitu u žien (pozri časti 4.6 a 4.8). Preto sa majú so ženami
v reprodukčnom veku pred začiatkom liečby Zirabevom prediskutovať stratégie na zachovanie fertility.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok antineoplastickýchliekovnafarmakokinetikubevacizumabu

Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz sa nezistila žiadna klinicky
relevantná interakcia medzi súbežne podávanou chemoterapiou a farmakokinetikou bevacizumabu. Nezistili sa žiadne štatisticky významné, ani klinicky relevantné rozdiely v klírense bevacizumabu
u pacientov, ktorým sa podával bevacizumab v monoterapii v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podával bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a, erlotinibom alebo cytostatikami (IFL, 5-
FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabín, doxorubicín alebo cisplatina/gemcitabín).

Účinok bevacizumabunafarmakokinetikuinýchantineoplastickýchliekov

Nebola pozorovaná žiadna klinicky relevantná interakcia bevacizumabu s farmakokinetikou
súčasne podávaného interferónu alfa 2a, erlotinibu (a jeho aktívneho metabolitu OSI-420) alebo chemoterapeutík irinotekanu (a jeho aktívneho metabolitu SN38), kapecitabínu, oxaliplatiny (stanovované meraním voľnej a celkovej platiny) a cisplatiny. Závery o vplyve bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabínu nie je možné popísať.

Kombinácia bevacizumabuasunitinib malátu

V dvoch klinických skúšaniach metastatického karcinómu z obličkových buniek bola u 7 z 19
pacientov liečených kombináciou bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týždne) a sunitinib malátu
(50 mg denne) hlásená mikroangiopatická hemolytická anémia (MAHA).

MAHA je hemolytická porucha, ktorá sa môže prejavovať fragmentáciou erytrocytov, anémiou a trombocytopéniou. u niektorých z týchto pacientov sa navyše pozorovala hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), zvýšenie hladín kreatinínu a neurologické symptómy. Všetky tieto nálezy boli reverzibilné po ukončení liečby bevacizumabom a sunitinib malátom (pozri Hypertenzia, Proteinúria, PRES v časti 4.4).

Kombinácia liečbysliečbounabázeplatinyalebotaxánov(pozričasti4.4a4.8)

Zvýšený výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie s alebo bez závažnej
neutropénie (vrátane úmrtí) bol pozorovaný hlavne u pacientov liečených liečbou na báze platiny alebo taxánov pri liečbe NSCLC a mBC.

Rádioterapia

Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania rádioterapie a bevacizumabu nebola stanovená.

EGFR monoklonálneprotilátkyvkombináciischemoterapeutickýmirežimamisbevacizumabom

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. EGFR monoklonálne protilátky sa nemajú podávať pri
liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (mCRC) v kombinácii
s chemoterapiou, ktorá obsahuje bevacizumab. Výsledky randomizovaných štúdií fázy 3, PACCE
a CAIRO-2 u pacientov s mCRC naznačujú, že používanie anti-EGFR monoklonálnych protilátok, panitumumabu, respektíve cetuximabu, v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom je spojené so znížením PFS a/alebo OS a so zvýšenou toxicitou v porovnaní s používaním len bevacizumabu
a chemoterapie samotnej.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby (a až do 6 mesiacov po
liečbe).

Gravidita

O používaní bevacizumabu u gravidných žien nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní. Štúdie na
zvieratách dokázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). o IgG je známe, že prechádza placentou a predpokladá sa, že bevacizumab inhibuje angiogenézu v plode, čo môže
spôsobiť závažné vrodené poruchy, ak sa podáva počas gravidity. Po uvedení lieku na trh boli pozorované prípady abnormalít plodu u žien liečených bevacizumabom samotným alebo
v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8.). Bevacizumab je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa bevacizumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže IgG z matky
prechádza do materského mlieka a bevacizumab by mohol poškodiť rast a vývin dojčaťa (pozri časť 5.3), ženy musia ukončiť dojčenie počas liečby a nesmú dojčiť najmenej šesť mesiacov po
poslednej dávke bevacizumabu.

Fertilita

Štúdie toxicity pri opakovanej dávke u zvierat ukázali, že bevacizumab môže mať nežiaduci účinok
na fertilitu žien (pozri časť 5.3). v skúšaní fázy 3 s adjuvantnou liečbou pacientov s rakovinou hrubého čreva sa v podštúdii s premenopauzálnymi ženami preukázal vyšší výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania v skupine s bevacizumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Po ukončení liečby bevacizumabom sa u väčšiny pacientok funkcia vaječníkov obnovila. Dlhodobé účinky liečby bevacizumabom na fertilitu nie sú známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bevacizumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri používaní bevacizumabu však boli hlásené somnolencia a synkopa (pozri Tabuľku 1
v časti 4.8). Ak sa u pacientov vyskytnú príznaky, ktoré ovplyvňujú ich zrak alebo koncentráciu, alebo ich schopnosť reagovať, musia byť upozornení na to, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali
stroje, kým nedôjde k ustúpeniu príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Celkový bezpečnostný profil bevacizumabu sa zakladá na údajoch od viac ako 5 700 pacientov
s rôznymi malignitami, ktorí boli v rámci klinických skúšaní liečení prevažne bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou.

K najzávažnejším nežiaducim reakciám patrili:

· Gastrointestinálne perforácie (pozri časť 4.4).
· Krvácanie, vrátane pľúcneho krvácania/hemoptýzy, ktorá je častejšia u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pozri časť 4.4).
· Arteriálny tromboembolizmus (pozri časť 4.4).

K najčastejšie pozorovaným nežiaducim reakciám v klinických skúšaniach u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, patrili hypertenzia, únava alebo asténia, hnačka a bolesť brucha.

Analýzy údajov o klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt hypertenzie a proteinúrie pri liečbe bevacizumabom je pravdepodobne závislý od dávky.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú zaradené do nasledovných kategórií frekvencií: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľky 1 a 2 uvádzajú nežiaduce reakcie spojené s použitím bevacizumabu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách.

Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie podľa frekvencie, u ktorých bolo stanovené, že majú príčinnú súvislosť s bevacizumabom na základe:
· porovnania frekvencie výskytu prípadov zaznamenaných medzi liečebnými skupinami klinického skúšania (s rozdielom aspoň 10 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pre reakcie
1. –5. stupňa podľa NCI-CTCAE alebo s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou pre reakcie 3. – 5. stupňa podľa NCI-CTCAE),
· štúdií bezpečnosti po registrácii lieku,
· spontánnych hlásení,
· epidemiologických štúdií/neintervenčných alebo observačných štúdií,
· alebo vyhodnocovania individuálnych prípadových hlásení.

Tabuľka 2 uvádza frekvenciu závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce reakcie s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických štúdií pre reakcie 3. – 5. stupňa podľa NCI-CTCAE. V tabuľke 2 sú tiež zahrnuté nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné.

Do obidvoch tabuliek 1 a 2, kde to bolo možné, boli zahrnuté nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh. Podrobné informácie o týchto reakciách po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 3.

V nižšie uvedených tabuľkách sú nežiaduce reakcie doplnené do príslušnej kategórie frekvencie podľa najvyššieho výskytu pozorovaného pri niektorej indikácii.
V rámci jednotlivých kategórií frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Niektoré nežiaduce reakcie sú reakcie často pozorované pri použití chemoterapie, avšak bevacizumab v kombinácii s chemoterapeutikami môže tieto reakcie zhoršiť. Príklady zahŕňajú syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie pri podávaní pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu alebo kapecitabínu, periférnu senzorickú neuropatiu pri podávaní paklitaxelu alebo oxaliplatiny, poruchy nechtov alebo alopéciu pri podávaní paklitaxelu a paronychium pri podávaní erlotinibu.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa frekvencie

Trieda orgánových
systémov

Veľmi časté Časté Menej časté  Zriedkavé Veľmi
zriedkavé

Neznáme

Infekcie a nákazy Sepsa, Abscesb, d, Celulitída,
Infekcia, Infekcia
močových ciest

Nekrotizujúc a fasciitídaa

Poruchy krvi
a lymfatického systému

Febrilná
neutropénia, Leukopénia, Neutropéniab, Trombocytopénia

Anémia,
Lymfopénia

Poruchy imunitného
systému

Precitlivenosť,
Reakcie na infúziua, b, d

Poruchy metabolizmu Anorexia,

Dehydratácia

a výživy

Hypomagneziémia, Hyponatriémia

Poruchy nervového
systému

Periférna
senzorická neuropatiab, Dyzartria, Bolesť hlavy, Dysgeúzia

Cievna mozgová
príhoda, Synkopa, Somnolencia

Posteriórny
reverzibilný encefalopatic ký syndróma, b, d

Hypertenzná
encefalopatiaa

Poruchy oka Porucha oka,
Zvýšená lakrimácia

Trieda orgánových systémov

Veľmi časté Časté Menej časté  Zriedkavé Veľmi zriedkavé

Neznáme

Poruchy srdca
a srdcovej činnosti




Poruchy ciev Hypertenziab, d,

Kongestívne
zlyhávanie srdcab, d,
Supraventrikulárn a tachykardia

Tromboembolizm







Aneuryzmy

Tromboembolizmu us (arteriálny)b, d,

a arteriálne

s (venózny)b, d

Krvácanieb, d, Trombóza
hlbokých žíl

disekcie, Obličková trombotická mikroangiopatiaa, b

Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína

Dyspnoe, Rinitída,
Epistaxa, Kašeľ

Pľúcne
krvácanie/Hemopt ýzab, d, Embólia pľúc, Hypoxia, Dysfóniaa

Pľúcna
hypertenziaa, Perforácia nosového septaa

Poruchy
gastrointestinálneho traktu










Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože

Krvácanie
z konečníka, Stomatitída, Zápcha, Hnačka, Nevoľnosť, Vracanie, Bolesť brucha








Komplikácie

Gastrointestinálna
perforáciab, d, Intestinálna
perforácia, Ileus, Obštrukcia tenkého čreva, Rekto-vaginálna fistulad,e, Gastrointestinálna porucha, Proktalgia



Syndróm

Gastrointestinálny
vreda











Perforácia žlčníkaa, b

a podkožného tkaniva hojenia ránb, d, Exfoliatívna dermatitída, Suchá koža, Zmena
sfarbenia kože

palmárno- plantárnej erytrodyzestézie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest

Artralgia
Myalgia


Proteinúriab, d

Fistulab, d, Svalová slabosť, Bolesť chrbta

Osteonekróza čeľustea, b, Iná ako mandibulárna osteonekrózaa, f

Poruchy
reprodukčného systému a prsníkov Vrodená, familiárna a genetická porucha

Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Ovariálne
zlyhanieb, c, d




Asténia, Únava, Horúčka, Bolesť, Zápal slizníc

Bolesť v panvovej
oblasti




Letargia




Fetálne abnormalitya, b

Laboratórne
a funkčné vyšetrenia

Zníženie telesnej
hmotnosti

Ak sa udalosti zaznamenali v klinických skúšaniach vo všetkých stupňoch a v 3. – 5. stupni nežiaducich reakcií na liek, uvádza sa najvyššia pozorovaná frekvencia výskytu u pacientov. Údaje nie sú upravené vzhľadom na rôznu dĺžku trvania liečby.

a Ďalšie informácie si pozrite v Tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.“
b Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré opisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – slovník
medicínskej terminológie pre regulačné aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký
patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
c Na základe podštúdie NSABP C-08 s 295 pacientmi
d Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v časti „Opis vybraných závažných nežiaducich reakcií“.
e Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl.
f Pozorované len u pediatrickej populácie

Tabuľka 2 Závažné nežiaduce reakcie podľa frekvencie

Trieda orgáno-
vých systémov
Infekcie a nákazy

Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zried-
kavé
Sepsa, Celuli- tída, Abscesa, b, Infekcia, Infek- cia močových ciest

Neznáme

Nekrotizujúca fasciitídac

Poruchy krvi

Febrilná neut-

Anémia, Lym-

a lymfatického systému


Poruchy imu- nitného systému

Poruchy meta- bolizmu
a výživy

ropénia, Leuko- fopénia pénia, Neutro-
péniaa, Trombo- cytopénia



Dehydratácia, Hyponatriémia






Precitlivenosť, Reakcie na infúziua, b, c

Poruchy nervo- Periférna senzo- Cievna moz-

Posteriórny

vého systému





Poruchy srdca a srdcovej čin- nosti

rická neuropa- tiaa

gová príhoda, Synkopa, Som- nolencia,
Bolesť hlavy

Kongestívne zlyhávanie srdcaa,b, Supra- ventrikulárna tachykardia

reverzibilný encefalopatický syndróma, b, c, Hypertenzná encefalopatiac

Poruchy ciev Hypertenziaa, b  Arteriálny tromboembo- lizmusa, b, Krvá- caniea, b, Cievny
tromboembo- lizmusa, b, Trombóza hlbokých žíl

Aneuryzmy a arteriálne disekcie, Obličková trombotická mikroangiopa- tiab, c

Poruchy dýcha- cej sústavy, hrudníka
a mediastína

Pľúcne krváca- nie/Hemoptýzaa
,b, pľúcna em-
bólia, epistaxa, dyspnoe, hypo- xia

Pľúcna hyper- tenziac, Perforá- cia nosového septac

Trieda orgáno- vých systémov Poruchy gas-

Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zried- kavé
Hnačka, Nevoľ- Intestinálna

Neznáme

Gastrointesti-

trointestinál-
neho traktu









Poruchy pečene a žlčových ciest

nosť, Vracanie,
Bolesť brucha

perforácia,
Ileus, Obštruk- cia tenkého čreva, Rekto- vaginálna fis- tulac, d, Gastro- intestinálna porucha, Sto- matitída, Prok- talgia

nálna perforá- ciaa, b, Gastroin- testinálny vredc, Krvácanie
z konečníka






Perforácia žlč- níkab, c

Poruchy kože
a podkožného
tkaniva



Poruchy kostro- vej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Poruchy obli- čiek
a močových ciest
Poruchy repro- dukčného sys- tému a prsníkov Vrodená, fami- liárna
a genetická porucha
Celkové poru- chy a reakcie
v mieste poda- nia

Komplikácie pri
hojení rána, b, Syndróm pal-
márno-plantár-
nej erytrody- zestézie Fistulaa, b, My-
algia, Artralgia, Svalová sla- bosť, Bolesť chrbta Proteinúriaa, b



Bolesť
v panvovej
oblasti





Asténia, Únava Bolesť, Letargia, Zápal slizníc








Osteonekróza čeľusteb, c








Zlyhanie vaječ- níkova, b

Fetálne abnor- malitya, c

Tabuľka 2 uvádza frekvenciu závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce
reakcie s rozdielom aspoň 2 % v porovnaní s kontrolnou skupinou klinických štúdií pre reakcie 3. – 5. stupňa podľa NCI-CTCAE. v tabuľke 2 sú tiež zahrnuté nežiaduce reakcie, ktoré vyhodnotil držiteľ rozhodnutia o registrácii ako klinicky významné alebo závažné. Tieto klinicky významné nežiaduce reakcie boli hlásené v klinických skúšaniach, ale reakcie 3. –5. stupňa nedosiahli hranicu rozdielu aspoň 2 %
v porovnaní s kontrolnou skupinou. Do tabuľky 2 sú zahrnuté klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré
sa pozorovali len v období po uvedení lieku na trh, a preto frekvencia ani stupeň NCI-CTCAE nie sú známe. Tieto klinicky významné reakcie sú preto zahrnuté do tabuľky 2 v stĺpci označenom „Neznáme“.
a Výrazy predstavujú skupinu udalostí, ktoré opisujú skôr medicínsky koncept ako jednotlivý stav alebo uprednostňovaný výraz podľa MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities – slovník medicínskej terminológie pre regulačné aktivity). Táto skupina medicínskych výrazov môže mať rovnaký patofyziologický základ (napr. arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický atak a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
b Ďalšie informácie si prečítajte nižšie v časti „Opis vybraných závažných nežiaducich reakcií“
c Ďalšie informácie si pozrite v Tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.“
d Rekto-vaginálne fistuly sú najbežnejšie fistuly v kategórii GI-vaginálnych fistúl.

Opis vybranýchzávažnýchnežiaducichreakcií

Gastrointestinálne(GI)perforácieafistuly (pozričasť4.4)

Bevacizumab bol spojený so závažnými prípadmi gastrointestinálnej perforácie.

Gastrointestinálne perforácie boli hlásené v klinických skúšaniach s výskytom nižším ako 1 %
u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc, s výskytom do 1,3 %
u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, s výskytom do 2,0 % u pacientov
s metastatickým karcinómom z obličkových buniek alebo u pacientok s karcinómom vaječníkov
a s výskytom do 2,7 % (vrátane gastrointestinálnej fistuly a abscesu) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. z klinického skúšania (štúdia GOG-0240) bolo u pacientok
s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice hlásených 3,2 %
pacientok s GI perforáciami (všetkých stupňov), pričom každá z nich mala v anamnéze predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti. Výskyt týchto príhod sa odlišoval typom
a závažnosťou, boli v rozsahu od voľného vzduchu viditeľného na röntgenovom snímku brucha, ktorý vymizol bez liečby, až po intestinálnu perforáciu s abdominálnym abscesom a fatálnym následkom. v niektorých prípadoch bol prítomný základný intraabdominálny zápal zapríčinený buď
gastrickým vredovým ochorením, nekrózou nádoru, divertikulitídou alebo kolitídou spojenou s chemoterapiou.

Fatálny následok bol hlásený približne v jednej tretine závažných prípadov gastrointestinálnych perforácií, čo predstavuje 0,2 % až 1 % všetkých pacientov liečených bevacizumabom.

V klinických skúšaniach s bevacizumabom boli hlásené gastrointestinálne fistuly (všetkých stupňov) s incidenciou do 2 % u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
a karcinómom vaječníkov, menej často však boli hlásené u pacientov s inými typmi nádorov.

GI-vaginálne fistulyvštúdiiGOG-0240

V skúšaní u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka
maternice bola incidencia GI-vaginálnych fistúl u pacientok liečených bevacizumabom 8,3 %
a 0,9 % u pacientok v kontrolnej skupine, pričom každá z nich mala v anamnéze predchádzajúce ožarovanie panvovej oblasti. Frekvencia GI – vaginálnych fistúl v skupine liečenou bevacizumabom
+ chemoterapiou bola vyššia u pacientok s rekurenciou v oblasti, kde boli predtým ožarované
(16,7 %) v porovnaní s pacientkami bez predchádzajúceho ožarovania a/alebo bez rekurencie
v oblasti, kde boli predtým ožarované (3,6 %). V kontrolnej skupine, liečenom iba chemoterapiou, bol výskyt v oblasti ožiarenia 1,1 % oproti 0,8 % v oblasti, ktorá nebola ožiarená. u pacientok,
u ktorých sa vyvinula GI-vaginálna fistula, mohlo tiež dôjsť k obštrukcii čriev a stav si vyžadoval
chirurgický zákrok, ako aj vytvorenie stómie.

Iné akoGIfistuly(pozri časť4.4)

Používanie bevacizumabu sa spája so závažnými prípadmi fistúl vrátane reakcií, ktoré viedli k úmrtiu.

Z klinického skúšania u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (GOG-240) hlásilo 1,8 % pacientok liečených bevacizumabom a 1,4 % pacientok
z kontrolnej skupine iné ako gastrointestinálno-vaginálne, vezikálne fistuly alebo fistuly na ženských pohlavných orgánoch.

Menej časté (≥ 0,1 % až < 1 %) hlásenia fistúl, ktoré postihujú iné oblasti tela ako gastrointestinálny trakt (napríklad bronchopleurálne a biliárne fistuly) boli zaznamenané v celom rade indikácií.
Fistuly boli hlásené aj zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Reakcie boli hlásené v rôznych časových obdobiach počas liečby v rozmedzí od jedného týždňa až po viac ako 1 rok od začiatku liečby bevacizumabom, pričom väčšina reakcií sa prejavila v prvých
6 mesiacoch liečby.

Hojenie  rán (pozri časť4.4)

Keďže bevacizumab môže mať nežiaduci vplyv na hojenie rán, pacienti do 28 dní po rozsiahlej
operácii boli vylúčení z účasti v klinických skúšaniach fázy 3.

V klinických skúšaniach metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa u pacientov, ktorí podstúpili rozsiahlu operáciu 28 až 60 dní pred začiatkom liečby bevacizumabom, nepozorovalo zvýšené riziko pooperačného krvácania ani komplikácií pri hojení rán. Zvýšený výskyt pooperačného krvácania alebo komplikácií pri hojení rán vyskytujúcich sa v priebehu 60 dní po rozsiahlej operácii sa pozoroval, ak bol pacient liečený bevacizumabom v čase operácie. Výskyt sa pohyboval medzi 10 % (4/40) a 20 % (3/15).

Boli hlásené závažné komplikácie hojenia rán vrátane anastomotických komplikácií, z ktorých niektoré mali fatálny následok.

V skúšaniach lokálne rekurentného a metastatického karcinómu prsníka sa komplikácie pri hojení rán 3. – 5. stupňa pozorovali až u 1,1 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, v porovnaní s až do 0,9 % pacientov v kontrolných skupinách (NCI-CTCAE v.3).

V klinických skúšaniach s karcinómom vaječníkov sa pozorovali komplikácie hojenia rán 3. –
5. stupňa až u 1,8 % pacientok v skupine s bevacizumabom v porovnaní s 0,1 % v kontrolnej skupine (NCI-CTCAE v.3).

Hypertenzia (pozri časť4.4)

V klinických skúšaniach, s výnimkou štúdie JO25567, bol celkový výskyt hypertenzie (všetky
stupne) až 42,1 % v skupinách zahŕňajúcich bevacizumab v porovnaní s výskytom do 14 %
v kontrolných skupinách. Celkový výskyt hypertenzie 3. a 4. stupňa podľa NCI-CTC u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, bol v rozsahu od 0,4 % do 17,9 %. Hypertenzia 4. stupňa
(hypertenzná kríza) sa vyskytla až u 1,0 % pacientov liečených bevacizumabom a chemoterapiou v porovnaní s do 0,2 % pacientov liečených samotnou rovnakou chemoterapiou.

V štúdii JO25567 boli všetky stupne hypertenzie pozorované u 77,3 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s erlotinibom ako prvolíniovú liečbu neskvamózneho NSCLC
s aktivujúcimi mutáciami EGFR, v porovnaní so 14,3 % pacientov, ktorí boli liečení samotným erlotinibom. Hypertenzia 3. stupňa sa vyskytla u 60 % pacientov liečených bevacizumabom
v kombinácii s erlotinibom v porovnaní s 11,7 % pacientov liečených samotným erlotinibom. Nezaznamenali sa prípady hypertenzie 4. alebo 5. stupňa.

Hypertenzia bola zvyčajne dostatočne zvládnutá perorálnymi antihypertenzívami, napríklad inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretikami a blokátormi kalciových kanálov.
v zriedkavých prípadoch viedla hypertenzia k ukončeniu liečby bevacizumabom alebo k hospitalizácii.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hypertenznej encefalopatie, z ktorých niektoré boli fatálne. Riziko hypertenzie spojenej s bevacizumabom nekorelovalo s východiskovými charakteristikami
pacientov, so základným ochorením alebo súčasne prebiehajúcou liečbou.

Posteriórnyreverzibilnýencefalopatickýsyndróm(pozričasť4.4)
U pacientov liečených bevacizumabom sa zaznamenali zriedkavé prípady rozvinutia príznakov
a symptómov, ktoré sú konzistentné s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou. Môže sa prejaviť ako záchvaty, bolesť hlavy, zmena mentálneho stavu, poruchy videnia alebo kortikálna slepota,
spolu s hypertenziou alebo bez nej. Klinický prejav PRES je často nešpecifický a preto si diagnóza
PRES vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu, najlepšie MRI.

U pacientov s vyvinutým PRES sa odporúča včasné rozpoznanie symptómov s promptnou liečbou

špecifických symptómov vrátane kontroly hypertenzie (ak súvisí so závažnou nekontrolovanou hypertenziou) a zároveň ukončenie liečby bevacizumabom. Symptómy zvyčajne ustúpia alebo sa zlepšia v priebehu niekoľkých dní po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov sa vyskytovali niektoré neurologické následky. Bezpečnosť opakovanej liečby bevacizumabom u pacientov, ktorí mali v minulosti PRES, nie je známa.

V klinických skúšaniach bolo hlásených 8 prípadov PRES. Dva z ôsmych prípadov sa rádiologicky nepotvrdili prostredníctvom MRI vyšetrenia.

Proteinúria(pozričasť4.4)
V klinických skúšaniach bola hlásená proteinúria u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v rozmedzí od 0,7 % do 54,7 %.

Závažnosť proteinúrie sa pohybovala od klinicky asymptomatickej, prechodnej, stopovej proteinúrie až po nefrotický syndróm, pričom vo väčšine prípadov išlo o proteinúriu 1. stupňa (NCI-CTCAE v.3). Proteinúria 3. stupňa bola hlásená až u 10,9 % liečených pacientov. Proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm) bola pozorovaná až u 1,4 % liečených pacientov. Pred začiatkom liečby Zirabevom sa odporúča vyšetrenie na proteinúriu. Vo väčšine klinických skúšaní viedli hodnoty proteínov v moči ≥ 2 g/24 hod k pozastaveniu liečby bevacizumabom až do návratu hodnôt na <
2 g/24 hod.

Krvácanie(pozričasť4.4)
V klinických skúšaniach sa pri všetkých indikáciách celkový výskyt reakcií spojených s krvácaním
3. – 5. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3 pohyboval v rozmedzí od 0,4 % do 6,9 % u pacientov liečených bevacizumabom v porovnaní s až 4,5 % pacientov v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Z klinického skúšania u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené reakcie krvácania 3. – 5. stupňa až u 8,3 % pacientok liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom v porovnaní
s mierou výskytu až do 4,6 % u pacientov liečených paklitaxelom a topotekanom.

Hemoragické reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, boli v prvom rade krvácanie spojené s nádorom (pozri ďalej) a pozorovali sa tiež menšie krvácania do slizníc a kože (napr. epistaxa).

Krvácaniespojenésnádorom(pozričasť4.4)
Rozsiahle alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa pozorovalo predovšetkým v skúšaniach u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Možné rizikové faktory zahŕňajú
histologický nález skvamóznych buniek, liečbu antireumatikami/protizápalovými látkami, liečbu
antikoagulanciami, predchádzajúcu rádioterapiu, liečbu bevacizumabom, aterosklerózu
v predchádzajúcej anamnéze, lokalizáciu nádoru v centrálnej časti a kavitáciu nádorov pred alebo počas liečby. Jediné premenné, u ktorých sa dokázali štatisticky významné korelácie s krvácaním, boli liečba bevacizumabom a histologický nález skvamóznych buniek. Pacienti s NSCLC so známym histologickým nálezom skvamóznych buniek alebo zmiešaného bunkového typu
s histologickým nálezom prevažne skvamóznych buniek boli vylúčení z ďalších skúšaní fázy 3, zatiaľ čo pacienti s neznámou histológiu nádoru boli zaradení.

U pacientov s NSCLC okrem prevládajúceho histologického nálezu skvamóznych buniek, boli reakcie všetkých stupňov s frekvenciou až do 9,3 %, keď boli pacienti liečení bevacizumabom
a chemoterapiou v porovnaní s až 5 % u pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Reakcie 3. –
5. stupňa sa pozorovali až u 2,3 % pacientov liečených bevacizumabom a chemoterapiou
v porovnaní s < 1 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (NCI-CTCAE v.3). Väčšie alebo masívne pľúcne krvácanie/hemoptýza sa môže objaviť náhle a až dve tretiny závažných pľúcnych
krvácaní mali fatálne následky.

U pacientov s kolorektálnym karcinómom boli hlásené gastrointestinálne krvácania, zahŕňajúce krvácanie z konečníka a melénu, a toto sa vyhodnotilo ako krvácania spojené s nádorom.

Krvácanie spojené s nádorom sa zriedkavo vyskytlo aj u iných typov nádorov a na iných miestach vrátane prípadov krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) u pacientov s metastázami do CNS (pozri časť 4.4).

Výskyt krvácania do CNS u pacientov s neliečenými metastázami do CNS, ktorí dostávali bevacizumab, sa v randomizovaných klinických skúšaniach prospektívne nehodnotil. v exploračnej retrospektívnej analýze údajov získaných z 13 ukončených randomizovaných skúšaní u pacientov
s rôznymi typmi nádorov sa zistilo, že ku krvácaniu do CNS (vo všetkých prípadoch 4. stupňa) došlo u 3 z 91 pacientov (3,3 %) s metastázami mozgu liečených bevacizumabom, v porovnaní
s 1 prípadom (5. stupňa) z 96 pacientov (1 %), ktorí nedostávali bevacizumab. v dvoch ďalších štúdiách u pacientov s liečenými metastázami do mozgu (ktoré zahŕňali približne 800 pacientov), bol
v čase priebežnej analýzy bezpečnosti hlásený jeden prípad krvácania do CNS 2. stupňa pripadajúci na 83 jedincov liečených bevacizumabom (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).

Vo všetkých klinických skúšaniach sa mukokutánne krvácanie vyskytlo až u 50 % pacientov liečených bevacizumabom. Tieto prípady väčšinou zahŕňali epistaxu 1. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3, ktorá trvala menej ako 5 minút a ustúpila bez lekárskeho zásahu, pričom sa nevyžadovali žiadne zmeny v bevacizumabovom liečebnom režime. Údaje o klinickej bezpečnosti naznačujú, že incidencia malých krvácaní zo slizníc (napr. epistaxa) môže byť závislá od dávky.

Menej často sa vyskytovali aj reakcie v podobe menšieho mukokutánneho krvácania na iných miestach, napríklad krvácanie ďasien alebo vaginálne krvácanie.

Tromboembolizmus  (pozri časť4.4)

Arteriálny tromboembolizmus
U pacientov liečených bevacizumabom sa pri všetkých indikáciách pozoroval zvýšený výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod, infarktu myokardu,
prechodných ischemických atakov a ďalších arteriálnych tromboembolických reakcií.

V klinických skúšaniach bol celkový výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií v rozsahu do
3,8 % v skupinách obsahujúcich bevacizumab v porovnaní s 2,1 % v kontrolných skupinách
s chemoterapiou. Fatálny následok bol hlásený u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali bevacizumab, v porovnaní s 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali len samotnú chemoterapiu. Cerebrovaskulárne
príhody (vrátane prechodných ischemických atakov) boli hlásené až u 2,7 % pacientov liečených
bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s až 0,5 % pacientov liečených len samotnou chemoterapiou. Infarkt myokardu bol hlásený až u 1,4 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s až 0,7 % pacientov liečených len samotnou chemoterapiou.

V jednom klinickom skúšaní, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s 5- fluóruracilom/kyselinou folínovou, AVF2192g, boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí neboli kandidátmi na liečbu irinotekanom. V tomto skúšaní sa arteriálne tromboembolické reakcie pozorovali u 11 % (11/100) pacientov v porovnaní s 5,8 % (6/104) v kontrolnej skupine s chemoterapiou.

Venózny tromboembolizmus
V klinických skúšaniach bol výskyt venóznych tromboembolických reakcií u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali
samotnú kontrolnú chemoterapiu, podobný. Venózne tromboembolické reakcie zahŕňajú hĺbkovú
žilovú trombózu, pľúcnu embóliu a tromboflebitídu.

V klinických skúšaniach bol pri všetkých indikáciách celkový výskyt venóznych tromboembolických reakcií v rozsahu od 2,8 % do 17,3 % pacientov liečených bevacizumabom v porovnaní s 3,2 % až 15,6 % pacientov v kontrolných skupinách.

Venózne tromboembolické reakcie so závažnosťou 3. – 5. stupňa (NCI-CTCAE v.3) boli hlásené až u 7,8 % pacientov liečených chemoterapiou a bevacizumabom v porovnaní s až 4,9 % pacientov liečených samotnou chemoterapiou (pri všetkých indikáciách, s výnimkou pretrvávajúceho, rekurentného alebo metastatického karcinómu krčka maternice).

Z klinického skúšania u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené venózne tromboembolické príhody so závažnosťou
3. – 5. stupňa až u 15,6 % pacientok liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom
a cisplatinou v porovnaní s až 7,0 % pacientok liečených paklitaxelom a cisplatinou.

Pacienti, u ktorých došlo k venóznej tromboembolickej reakcii, môžu byť vystavení zvýšenému riziku jej opakovaného výskytu, ak dostávajú bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou oproti len samotnej chemoterapii.

Kongestívne zlyhávaniesrdca(CHF)

V klinických skúšaniach s bevacizumabom sa kongestívne zlyhávanie srdca (CHF) pozorovalo pri
všetkých doposiaľ skúmaných rakovinových indikáciách, ale vyskytovalo sa predovšetkým
u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. V štyroch skúšaniach fázy 3 (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) sa u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka hlásil CHF 3. alebo vyššieho stupňa (NCI-CTCAE v.3) až u 3,5 % pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii
s chemoterapiou v porovnaní s kontrolnými skupinami, kde bol výskyt do 0,9 %. u pacientov v štúdii AVF3694g, ktorí dostávali antracyklíny súbežne s bevacizumabom, bol výskyt CHF
3. alebo vyššieho stupňa pre príslušnú skupinu s bevacizumabom a pre kontrolnú skupinu podobnú výskytu v iných štúdiách s metastatickým karcinómom prsníka: 2,9 % v skupine antracyklín +
bevacizumab a 0 % v skupine antracyklín + placebo. Okrem toho v štúdii AVF3694g bol výskyt
CHF akéhokoľvek stupňa podobný medzi skupinami antracyklín + bevacizumab (6,2 %)
a antracyklín + placebo (6,0 %).

Po primeranej liečbe sa u väčšiny pacientov s mBC, u ktorých došlo k rozvoju CHF počas klinických skúšaní, zmiernili symptómy a/alebo sa zlepšila funkcia ľavej komory

Z väčšiny klinických skúšaní s bevacizumabom boli pacienti s už existujúcim CHF triedy II. – IV. podľa NYHA (New York Heart Association) vylúčení, a preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o riziku CHF v tejto populácii.

Predošlá expozícia antracyklínom a/alebo predošlé ožarovanie hrudnej steny môžu byť možné rizikové faktory vzniku CHF.

Zvýšený výskyt CHF sa pozoroval v klinickom skúšaní u pacientov s difúznym veľkobunkovým B- lymfómom, keď dostávali bevacizumab s kumulatívnou dávkou doxorubicínu vyššou ako
300 mg/m2. Toto klinické skúšanie fázy 3 porovnávalo
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicín/vinkristín/prednizón (R-CHOP) plus bevacizumab s R-CHOP
bez bevacizumabu. Kým výskyt CHF bol u oboch skupín vyšší ako výskyt pozorovaný predtým v súvislosti s liečbou doxorubicínom, miera bola vyššia v skupine s R-CHOP plus bevacizumab.
Tieto výsledky naznačujú, že starostlivé klinické sledovanie s primeraným hodnotením srdcových funkcií sa má zvážiť u pacientov vystavených kumulatívnym dávkam doxorubicínu vyšším ako
300 mg/m2 v kombinácii s bevacizumabom.

Reakciezprecitlivenosti/reakcienainfúziu(pozričasť4.4anižšieuvedenéskúsenostipouvedeníliekunatrh)

V niektorých klinických skúšaniach u pacientov liečených bevacizumabom v kombinácii s
chemoterapiou boli v porovnaní so samotnou chemoterapiou častejšie hlásené anafylaktické a anafylaktoidné reakcie. v niektorých klinických skúšaniach bol výskyt týchto reakcií častý (až 5 %
u pacientov liečených bevacizumabom).

Infekcie

Z klinického skúšania u pacientok s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom
krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené infekcie 3. – 5. stupňa až u 24 % pacientok liečených bevacizumabom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom, v porovnaní s mierou výskytu až do 13 % u pacientok liečených paklitaxelom a topotekanom.

Ovariálne zlyhanie/fertilita(pozri časti4.4a4.6)

V NSABP C-08, v skúšaní fázy 3 s bevacizumabom v adjuvantnej liečbe u pacientov s rakovinou
hrubého čreva sa u 295 premenopauzálnych žien hodnotil výskyt nových prípadov ovariálneho zlyhania, definovaného ako amenorea trvajúca 3 alebo viac mesiacov, FSH hladina ≥ 30 mIU/ml a negatívny tehotenský test sérového ß-HCG. Nové prípady ovariálneho zlyhania boli hlásené
u 2,6 % pacientok v skupine s mFOLFOX-6 v porovnaní s 39 % v skupine mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení liečby bevacizumabom sa u 86,2 % týchto vyhodnocovaných žien obnovila funkcia vaječníkov. Dlhodobé účinky liečby bevacizumabom na fertilitu nie sú známe.

Laboratórne odchýlky

S liečbou bevacizumabom sa môže spájať znížený počet neutrofilov, znížený počet bielych krviniek
a prítomnosť bielkovín v moči.

Vo všetkých klinických skúšaniach sa nasledovné laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa (NCI- CTCAE v.3) vyskytli u pacientov liečených bevacizumabom s aspoň 2 % rozdielom v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami: hyperglykémia, znížená hladina hemoglobínu, hypokaliémia, hyponatriémia, znížený počet bielych krviniek, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Klinické skúšania preukázali, že dočasné zvýšenie hodnôt kreatinínu v sére (v rozmedzí 1,5 – 1,9- násobku oproti východiskovým hodnotám) s proteinúriou, ako aj bez proteinúrie, je spojené
s používaním bevacizumabu. Pozorované zvýšenie sérového kreatinínu nebolo spojené s vyšším výskytom klinických prejavov poruchy funkcie obličiek u pacientov liečených bevacizumabom.

Ďalšie osobitnéskupinypacientov

Staršípacienti

V randomizovaných klinických skúšaniach sa vek > 65 rokov spájal so zvýšeným rizikom vývoja
arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod (CVA), prechodných ischemických atakov (TIA) a infarktov myokardu (MI). Ďalšie reakcie, ktoré sa pozorovali s vyššou
frekvenciou u pacientov nad 65 rokov boli leukopénia a trombocytopénia 3. – 4. stupňa (NCI-
CTCAE v.3) a všetky stupne neutropénie, hnačky, nevoľnosti, bolesti hlavy a únavy v porovnaní
s pacientmi vo veku ≤ 65 rokov, keď boli títo pacienti liečení bevacizumabom (pozri časti 4.4 a 4.8
pod Tromboembolizmus). v jednom klinickom skúšaní bol výskyt hypertenzie ≥ 3. stupňa dvojnásobne vyšší u pacientov vo veku > 65 rokov ako v mladšej vekovej skupine (< 65 rokov).
v štúdii u pacientok s rekurentným karcinómom vaječníkov rezistentným na platinu bola tiež
hlásená alopécia, zápal sliznice, periférna senzorická neuropatia, proteinúria a hypertenzia a ich výskyt bol minimálne o 5 % vyšší v skupine CT + BV u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených bevacizumabom v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov liečených bevacizumabom.

U starších pacientov (> 65 rokov) dostávajúcich bevacizumab sa nepozorovalo žiadne zvýšenie výskytu iných reakcií vrátane gastrointestinálnej perforácie, komplikácií pri hojení rán, kongestívneho zlyhávania srdca a krvácania v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 65 rokov liečenými bevacizumabom.

Pediatrická  populácia

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

V štúdii BO25041, v ktorej bol bevacizumab pridaný k pooperačnej rádioterapii (RT) so súbežne a adjuvantne podávaným temozolomidom u pediatrických pacientov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym, infratentoriálnym, cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (high-grade glióm), bol jeho bezpečnostný profil porovnateľný s profilom pozorovaným
u dospelých pacientov s inými typmi nádorov liečených bevacizumabom.

V štúdii BO20924, kde bol bevacizumab podávaný súbežne so štandardnou liečbou v liečbe rabdomyosarkómu a sarkómu mäkkého tkaniva iného ako rabdomyosarkómu, bol bezpečnostný
profil u detí liečených bevacizumabom porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých liečených bevacizumabom.

Bevacizumab nie je schválený na použitie u pacientov mladších ako 18 rokov. V správach
z publikovanej literatúry boli u pacientov mladších ako 18 rokov liečených bevacizumabom pozorované prípady inej ako mandibulárnej osteonekrózy.

Skúsenosti pouvedeníliekunatrh

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových
systémov (TOS)

Reakcie (frekvencia*)

Infekcie a nákazy Nekrotizujúca fasciitída, zvyčajne sekundárna pri komplikáciách
hojenia rán, pri gastrointestinálnej perforácii alebo pri vytvorení fistuly (zriedkavo) (pozri tiež časť 4.4)

Poruchy imunitného
systému





Poruchy nervového systému

Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu (neznáma); súbežne
s ďalšími možnými príznakmi: dyspnoe/ťažkosti s dýchaním, návaly horúčavy/sčervenanie/vyrážka, hypotenzia alebo hypertenzia, znížená saturácia kyslíkom, bolesť na hrudníku, stuhnutosť
a nevoľnosť/vracanie (pozri tiež časť 4.4 a Reakcie z precitlivenosti/reakcie na infúziu vyššie)
Hypertenzná encefalopatia (veľmi zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4
a Hypertenzia v časti 4.8)
Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES), (zriedkavé) (pozri tiež časť 4.4)

Poruchy ciev Renálna trombotická mikroangiopatia, ktorá sa môže klinicky prejavovať ako proteinúria (neznáma), pri súbežnom používaní sunitinibu alebo bez neho. Pre ďalšie informácie o proteinúrii pozri časť 4.4 a Proteinúria v časti 4.8.

Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy pečene a žlčových ciest

Perforácia nosového septa (neznáma),
Pľúcna hypertenzia (neznáma), Dysfónia (časté)

Gastrointestinálny vred (neznáma) Perforácia žlčníka (neznáma)

Trieda orgánových systémov (TOS)

Reakcie (frekvencia*)

Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva








Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Prípady osteonekrózy čeľuste (ONJ) boli hlásené u pacientov
liečených bevacizumabom, z ktorých väčšina sa vyskytla u pacientov, ktorí mali zistené rizikové faktory pre ONJ, obzvlášť u pacientov, ktorí boli vystavení intravenóznym bisfosfonátom a/alebo mali
v anamnéze zubné ochorenie, ktoré vyžaduje invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4)
Prípady inej ako mandibulárnej osteonekrózy boli pozorované
u pediatrických pacientov liečených bevacizumabom (pozri časť 4.8, Pediatrická populácia).

Boli pozorované prípady abnormalít plodu u žien liečených bevacizumabom samotným alebo v kombinácii so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.6)

*ak je uvedená, frekvencia pochádza z údajov z klinického skúšania

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia testovaná dávka u ľudí (20 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenózne každé 2 týždne) bola u niekoľkých pacientov spojená so silnou migrénou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC07

Zirabev je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmusúčinku

Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor
vaskulogenézy a angiogenézy, a tým inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje
regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe
nového cievneho zásobovania nádoru, a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamickéúčinky

Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na
štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny
u ľudí vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatického ochorenia bola inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť

Metastatickýkarcinómhrubéhočrevaalebokonečníka(mCRC)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade
metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluórpyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi chemoterapeutickými režimami:

· AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas celkovo 4 týždňov každého 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).
· AVF0780g: v kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas celkovo 6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).
· AVF2192g: v kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas celkovo 6 týždňov každého 8- týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi
kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom.

Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu
(NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu
s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích režimoch v kombinácii s FOLFOX-
4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

· NO16966: Bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom
a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou
(FOLFOX-4).

· E3200: Bevacizumab v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne
v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom.

· ML18147: Bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne
v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou
u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie režimu obsahujúceho irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia buď oxaliplatiny, alebo irinotekanu v prvej línii liečby.

AVF2107g
Toto bola 3. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívne kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie
metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka. 813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2).
Tretia skupina so 110 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Zaraďovanie pacientov bolo v 3. skupine ukončené, v súlade s tým ako bolo vopred špecifikované, keď sa stanovila bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL a keď sa považovala za prijateľnú. Všetky
druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov;
výkonnostný stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 %
pacientov mal hodnotu 1 a u 0,4 % pacientov mal hodnotu 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie bevacizumabu k IFL
viedlo k štatisticky významnému predĺženiu celkového prežívania, prežívania bez progresie

ochorenia a k zvýšeniu celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na celkové prežívanie sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane skupín zadefinovaných vekom pohlavím, výkonnostným stavom, miestom primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti zo skúšania AVF2107g

Skupina 1

AVF2107g



Skupina 2

IFL + placebo

IFL + bevacizumaba

Počet pacientov 411 402
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace) 15,6 20,3
95 % IS 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Pomer rizikab 0,660
(p-hodnota = 0,00004)

Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián času (mesiace) 6,2 10,6
Pomer rizika 0,54
(p-hodnota < 0,0001)

Celková miera odpovede
Miera (%) 34,8 44,8

(p-hodnota = 0,0036)

a 5 mg/kg, každé 2 týždne.
b Vzhľadom na kontrolnú skupinu

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bol medián celkového prežívania 18,3 mesiacov a medián prežívania bez progresie ochorenia bol 8,8 mesiacov.

AVF2192g
Toto bola fáza 2 randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívne kontrolovaného klinického
skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5- FU/FA + placebo a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne). Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyšším mieram objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežívaniu bez progresie ochorenia a trendu dlhšieho prežívania v porovnaní so samotnou 5-
FU/FA chemoterapiou.

AVF0780g
Toto bola fáza 2 randomizovaného aktívne kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho
karcinómu. Medián veku bol 64 rokov. 19 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu a 14 %
pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu. 71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom
5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do

progresie ochorenia. Primárnymi koncovými ukazovateľmi skúšania boli miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyšším mieram objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežívaniu bez progresie
ochorenia a trendu dlhšieho prežívania v porovnaní len so samotnou 5-FU/FA chemoterapiou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA-chemoterapiou sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA

bevacizumaba bevacizumabb

placebo

bevacizumab

Počet pacientov 36 35 33 105 104
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6

95 % IS 10,35 –
16,95

13,63 –
19,32

Pomer rizikac – 0,52 1,01 0,79
p-hodnota 0,073 0,978 0,16
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián času (mesiace) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Pomer rizika 0,44 0,69 0,5
p-hodnota – 0,0049 0,217 0,0002
Celková miera odpovede
Miera (percento) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95 % IS 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6

p-hodnota 0,029 0,43 0,055
Trvanie odpovede
Medián času (mesiace) NR 9,3 5,0 6,8 9,2
25 – 75 percentil (mesiace) 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01
a 5 mg/kg každé 2 týždne.
b 10 mg/kg každé
2 týždne.
c Vzhľadom na kontrolnú skupinu
NR = nedosiahnuté.

NO16966

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii
s perorálnym kapecitabínom a intravenózne podávanou oxaliplatinou (XELOX), alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu
a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenózne podávanou oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (I. časť), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4), a z následnej časti
s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 so 4 skupinami (II. časť), v ktorej boli pacienti randomizovaní do štyroch liečebných skupín (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). v II. časti bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom k bevacizumabu.

V II. časti skúšania bolo do každej zo 4 skupín skúšania randomizovaných približne 350 pacientov.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC)

Liečba Začiatočná dávka Režim

FOLFOX-4
alebo
FOLFOX-4 +

Oxaliplatina leukovorín

85 mg/m2 intravenózne
2 h
2


Oxaliplatina v 1. deň

Leukovorín v 1. a 2. deň

bevacizumab

5-fluóruracil

200 mg/m
2 h

intravenózne

5-fluóruracil intravenózne bolus/infúzia, vždy v 1. a 2. deň

XELOX
alebo XELOX
+
bevacizumab






Placebo alebo bevacizumab


Oxaliplatina

Kapecitabín




Placebo alebo bevacizumab

400 mg/m2 intravenózne
bolus,
600 mg/m2 intravenózne
22 h
5 mg/kg intravenózne 30 –
90 min

130 mg/m2
intravenózne 2 h

1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne

7,5 mg/kg intravenózne 30 –
90 min






1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne


Oxaliplatina v 1. deň

Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasleduje 1 týždeň bez liečby)
1. deň, pred XELOX, raz
za 3 týždne

5-fluóruracil: intravenózne bolusová injekcia podaná ihneď po leukovoríne


Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka prežívania bez progresie ochorenia. v tomto
skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba
s FOLFOX-4, a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX-4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba koprimárne ciele boli splnené:

● Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní na zaradenie do štúdie.

● Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab, bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v ITT populácii (tabuľka 7).

Sekundárne PFS analýzy, ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), čo sa zhoduje so štatisticky významným prínosom pozorovaným v súhrnnej analýze.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT
populácia, skúšanie NO16966)

Koncový ukazovateľ (mesiace) FOLFOX-4 alebo
XELOX
+ placebo (n = 701)

Primárny koncový ukazovateľ

FOLFOX-4 alebo
XELOX
+ bevacizumab
(n = 699)

p-hodnota

Medián PFS** 8,0 9,4 0,0023

Pomer rizika (97,5 % IS) a 0,83 (0,72 – 0,95)

Sekundárne koncové ukazovatele

Medián PFS (počas liečby)** 7,9 10,4 < 0,0001

Pomer rizika (97,5 % IS) 0,63 (0,52 – 0,75)

Celková miera
odpovede (posúdená skúšajúcim)**

49,2 % 46,5 %

Medián celkového prežívania* 19,9 21,2 0,0769

Pomer rizika (97,5 % IS) 0,89 (0,76 – 1,03)

*Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007
**Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006
a Vzhľadom na kontrolnú skupinu

V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX bol medián PFS 8,6 mesiaca u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89, 97,5 % IS = [0,73;
1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených s XELOX,
7,4 mesiaca oproti 9,3 mesiaca, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.

Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiaca u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiaca
u pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečených s FOLFOX, HR = 0,94;
97,5 % IS = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečených s XELOX, 19,2 mesiaca oproti 21,4 mesiaca, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-
hodnota = 0,0698.

ECOG E3200
Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom
a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenózne podávanou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom po
predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa
v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovací režim ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo 829 pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii). Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní bez progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 +
bevacizumaba

Počet pacientov 292 293

Celkové prežívanie
Medián (mesiace) 10,8 13,0
95 % IS 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Pomer rizikab 0,751
(p-hodnota = 0,0012)

Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace) 4,5 7,5
Pomer rizika 0,518
(p-hodnota < 0,0001)

Objektívna miera odpovede
Miera 8,6 % 22,2 % (p-hodnota < 0,0001)
a 10 mg/kg každé 2 týždne
b Vzhľadom na kontrolnú skupinu

Nepozoroval sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii, a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie bez progresie ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

ML18147
Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie fázy 3 skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz
za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti len samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po režime
obsahujúcom bevacizumab v prvej línii.

Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere
1 : 1 v priebehu 3 mesiacov po ukončení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Celkovo sa randomizovalo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po režime prvej línie obsahujúcom bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9 Výsledky účinnosti zo štúdie ML18147 (ITT populácia)

ML18147

Chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu

Chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu
+ bevacizumaba

Počet pacientov 410 409


Celkové prežívanie
Medián (mesiace) 9,8 11,2
Pomer rizika (95 % interval spoľahlivosti) 0,81 (0,69; 0,94)
(p-hodnota = 0,0062)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace) 4,1 5,7
Pomer rizika (95 % interval spoľahlivosti) 0,68 (0,59; 0,78)
(p-hodnota < 0,0001)
Miera objektívnej odpovede (ORR)
Pacienti zahrnutí do analýzy 406 404
Miera 3,9 % 5,4 % (p-hodnota = 0,3113)
a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne

Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie ochorenia. Miera objektívnej odpovede bola nízka v obidvoch liečebných skupinách a rozdiel nebol významný.

V štúdii E3200 sa používala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg
u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom, zatiaľ čo v štúdii ML18147 sa používala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli predtým liečení bevacizumabom. Krížové porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti je limitované rozdielmi medzi týmito štúdiami, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom vystavení bevacizumabu a chemoterapeutických režimoch. Dávky ekvivalentné týždennej dávke bevacizumabu 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázali štatisticky významný prínos vo vzťahu k OS (HR
0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68
v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov 3. –
5. stupňa v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

Metastatický karcinómprsníka(mBC)

ECOG E2100
Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne rekurentného
alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu na lokálne rekurentné alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m2 podávaných 1 hodinu formou intravenóznej infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných'
formou intravenóznej infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná liečba taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila
najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina
pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny status (2 %), a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom alebo sa
u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo
adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme, vrátane predtým liečených

alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení.

V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné ukončenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci skúšania. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho sa uskutočňovalo aj nezávislé posúdenie primárneho koncového ukazovateľa. Výsledky tohto skúšania sú prezentované v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

Prežívanie bez progresie ochorenia

Vyhodnotenie skúšajúcim* Vyhodnotenie IRF

Paklitaxel

(n = 354)

Paklitaxel/bevacizu mab (n = 368)

Paklitaxel

(n = 354)

Paklitaxel/bevacizu mab (n = 368)

Medián PFS (mesiace) 5,8 11,4 5,8 11,3

HR
(95 % IS)

0,421 (0,343; 0,516)

0,483 (0,385; 0,607)

p-hodnota < 0,0001 < 0,0001

Miery odpovede (u pacientov s merateľným ochorením)

Vyhodnotenie skúšajúcim Vyhodnotenie IRF

Paklitaxel

(n = 273)

Paklitaxel/bevacizu mab (n = 252)

Paklitaxel

(n = 243)

Paklitaxel/beva cizumab
(n = 229)

% pacientov s objektívnou odpoveďou

23,4 48,0 22,2 49,8

p-hodnota < 0,0001 < 0,0001

* primárna analýza

Celkové prežívanie


Paklitaxel
(n = 354)


Paklitaxel/bevacizumab
(n = 368)

Medián OS (mesiace) 24,8 26,5

HR
(95 % IS)

0,869 (0,722; 1,046)

p-hodnota 0,1374

Klinická prospešnosť bevacizumabu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných
vopred špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov (ER)).

Nemalobunkový karcinómpľúc(NSCLC)

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovala
v skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599
s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704
preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, ako aj

15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, predĺžili prežívanie bez progresie ochorenia a zvýšili mieru odpovede.

E4599
Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré vyhodnocovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým
(štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo rekurentným NSCLC s iným
histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, kde dostávali chemoterapiu na báze platiny (paklitaxel
200 mg/m2) a karboplatinu AUC = 6,0; obe intravenóznou infúziou (PC) v 1. deň každého 3- týždňového cyklu až do 6 cyklov, alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke 15 mg/kg intravenóznou infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov
chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení bevacizumabom + karboplatinou-paklitaxelom pokračovali v liečbe bevacizumabom
v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do dvoch skupín.

Počas skúšania, z pacientov, ktorí dostávali liečbu v skúšaní, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7 –
12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie prežívania. Výsledky sú prezentované v tabuľke 11.

Tabuľka 11  Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

Skupina 1

Skupina 2

Karboplatina/pakli Karboplatina/paklitaxel

taxel

+ bevacizumab
15 mg/kg každé
3 týždne

Počet pacientov 444 434
Celkové prežívanie
Medián (mesiace) 10,3 12,3
Pomer rizika 0,80 (p = 0,003)
95 % IS (0,69; 0,93)
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián (mesiace) 4,8 6,4
Pomer rizika 0,65 (p < 0,0001)
95 % IS (0,56; 0,76)
Celková miera odpovede
Miera (percento) 12,9 29,0 (p < 0,0001)



V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu na celkové prežívanie menej výrazná
v podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704
Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie bevacizumabu fázy 3, kde sa bevacizumab pridával k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov
s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách
alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo rekurentným neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym koncovým
ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym koncovým ukazovateľom
v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, kde dostávali chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu

v dávke 80 mg/m2 intravenóznou infúziou v 1. deň a gemcitabín v dávke 1 250 mg/m2 intravenóznou infúziou v 1. a 8. deň každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG
s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg intravenóznou infúziou v 1. deň každého 3- týždňového cyklu. Pacienti v skupinách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania
ukázali, že 94 % (277/296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii
bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protirakovinovým liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 12.

Tabuľka 12 Výsledky účinnosti zo skúšania BO17704

Cisplatina/gemcitabín
+ placebo

Cisplatina/gemcitabín
+ bevacizumab
7,5 mg/kg každé
3 týždne

Cisplatina/gemcitabín
+ bevacizumab
15 mg/kg každé
3 týždne

Počet pacientov 347 345 351

Prežívanie bez progresie ochorenia

Medián (mesiace) 6,1 6,7
(p = 0,0026) Pomer rizika 0,75
[0,62; 0,91]


6,5
(p = 0,0301)
0,82
[0,68; 0,98]

Najlepšia celková miera odpovedea


20,1 % 34,1 %
(p < 0,0001)


30,4 %
(p = 0,0023)

a pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie

Celkové prežívanie
Medián (mesiace) 13,1 13,6
(p = 0,4203)

Pomer rizika 0,93
[0,78; 1,11]



13,4
(p = 0,7613)

1,03
[0,86; 1,23]

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm z obličkových buniek (mRCC)

Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a ako liečba prvej línie pre pokročilý a/alebo
metastatický karcinómom z obličkových buniek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 na hodnotenie účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-
2a ako liečba prvej línie pri mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo výkonnostný stav podľa Karnofského (KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. u pacientov s primárnym karcinómom z obličkových buniek bola vykonaná nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej začiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na 3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne koncové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania, ako primárneho koncového ukazovateľa, o 2 mesiace však nebolo významné (HR = 0,91). Vysoký podiel pacientov (približne
63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky, vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 13

Tabuľka 13 Výsledky účinnosti zo skúšania BO17705

BO17705
Placebo + IFNa Bvb + IFNa

Počet pacientov 322 327

Prežívanie bez progresie ochorenia

Medián (mesiace) Pomer rizika
95 % IS


Miera objektívnej odpovede (%) u pacientov s merateľným ochorením
N
Miera odpovede

5,4 10,2

0,63
0,52, 0,75
(p-hodnota < 0,0001)



289 306
12,8 % 31,4 % (p-hodnota < 0,0001)

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne
b bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne

Celkové prežívanie
Medián (mesiace) Pomer rizika
95 % IS


21,3 23,3
0,91
0,76, 1,10
(p-hodnota 0,3360)

Z exploračného multivariantného Coxovho regresného modelu využívajúceho spätnú selekciu
premenných vyplynulo, že nasledujúce východiskové prognostické faktory silno súviseli
s prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických ložísk, súčet najdlhších priemerov cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k pomeru rizika liečby s hodnotou 0,78 (95 % IS [0,63; 0,96],
p = 0,0219), z ktorej vyplýva 22 % zníženie rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom
+ IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine
s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo
účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a na základe mier prežívania bez progresie
ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. u 131 pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená
a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU, bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch,

52 % po 12 mesiacoch a 21 % po 18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938
Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie fázy 2 skúmajúce bevacizumab 10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumabu v kombinácii
s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. v tomto skúšaní
bolo celkovo randomizovaných na liečbu 104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu
bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom 150 mg denne. Analýza primárneho
koncového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo
k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom)
alebo času do progresie symptómov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890
Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie fázy 2 zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu
bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n = 39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne
(n = 37) alebo placebom (n = 40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg
v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia
(pomer rizika, 2,55; p < 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (pomer rizika, 1,26; p = 0,053). Štyria
pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke
10 mg/kg; celková miera odpovede (ORR) pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

Karcinóm krčkamaternice

GOG-0240
Účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekan) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice sa hodnotila v randomizovanej, 4-skupinovej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3, GOG-0240.

Celkovo bolo randomizovaných 452 pacientov, ktorí dostávali:

· paklitaxel 135 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne; alebo
paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne; alebo
paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň, každé 3 týždne

· paklitaxel 135 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne; alebo
paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne; alebo
paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu
50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň, každé 3 týždne

· paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan
0,75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. až 3. deň, každé 3 týždne

· paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan
0,75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. až 3. deň plus bevacizumab
15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň, každé 3 týždne

Pacienti, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie, mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčka maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú liečbu a tiež nedostávali
predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Medián veku bol 46,0 rokov (rozsah: 20 – 83) v skupine liečenou samotnou chemoterapiou
a 48,0 rokov (rozsah: 22 – 85) v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom; s 9,3 % pacientov v skupine liečenou samotou chemoterapiou a 7,5 % pacientov v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom, ktorí boli vo veku nad 65 rokov.

Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belochov
(80,0 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 75,3 % v skupine užívajúcou chemoterapiu
+ bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine užívajúcou samotnú chemoterapiu a 69,6 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala
pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 82,8 %
v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala 1 – 2 metastatické ložiská (72 %
v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 76,2 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 56,4 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom) a neužívali platinu v období ≥ 6 mesiacov (72,5 % v skupine liečenou samotnou chemoterapiou a 64,4 % v skupine liečenou chemoterapiou + bevacizumabom).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej a následnej analýzy sú v tabuľke 14 prezentované podľa liečby bevacizumabom a
v tabuľke 15 podľa liečby v skúšaní.

Tabuľka 14  Výsledky účinnosti zo štúdie GOG-0240 podľa liečby bevacizumabom

chemoterapia
(n = 225)

chemoterapia + bevacizumab
(n = 227)

Pri m árn y koncov ý ukazovateľ

Celkové prežívanie – primárna analýza 6

Medián (mesiace)1 12,9 16,8
Pomer rizika [95 % IS] 0,74 [0,58; 0,94]
(p-hodnota5 = 0,0132)
Celkové prežívanie – následná analýza7

Medián (mesiace)1 13,3 16,8
Pomer rizika [95 % IS] 0,76 [0,62; 0,94]
(p-hodnota5,8 = 0,0126)
Sekundárne koncové ukazovatele

Prežívanie bez progresie ochorenia – primárna analýza6

Medián PFS (mesiace)1 6,0 8,3
Pomer rizika [95 % IS] 0,66 [0,54; 0,81]
(p-hodnota5 < 0,0001)

Najlepšia celková odpoveď – primárna analýza 6

Responderi (miera odpovede2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %)
95 % IS pre miery odpovede3 [27,6 %, 40,4 %] [38,8 %, 52,1 %] Rozdiel v mierach odpovede 11,60 %
95 % IS pre rozdiel v mierach odpovede4 [2,4 %, 20,8 %]

p-hodnota (Chi-kvadrátový test) 0,0117
1 Kaplan-Meierove odhady
2 Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR alebo PR;
percento bolo vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie
3 95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearson-Clopper
4 Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt za použitia metódy Hauck-Anderson
5 log-rank test (stratifikovaný)
6 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú analýzu
7 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014
8 Zobrazená p-hodnota má výlučne popisný účel

Tabuľka 15  Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa liečby v skúšaní

Porovnanie
liečby Iný faktor

Celkové prežívanie – primárna analýza1
pomer rizika (95 % IS)

Celkové prežívanie – následná analýza2
Pomer rizika (95 % IS)

bevacizumab vs. bez bevacizumabu

cisplatina +
paklitaxel

0,72 (0,51; 1,02)
(17,5 vs.14,3 mesiaca; p = 0,0609)

0,75 (0,55; 1,01)
(17,5 vs.15,0 mesiaca; p = 0,0584)

topotekan + 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07)
Paklitaxel (14,9 vs. 11,9 mesiaca; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 mesiaca; p = 0,1342)

topotekan +
paklitaxel vs.

bevacizumab 1,15 (0,82; 1,61)
(14,9 vs. 17,5 mesiaca; p = 0,4146)

1,15 (0,85; 1,56)
(16,2 vs 17,5 mesiaca; p = 0,3769)

cisplatina
+
paklitaxel

bez bevacizumabu

1,13 (0,81; 1,57)
(11,9 vs.14,3 mesiaca; p = 0,4825)

1,08 (0,80; 1,45)
(12,0 vs 15,0 mesiaca; p = 0,6267)

1 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú analýzu
2 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014; všetky p- hodnoty sú uvedené len na popisný účel

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého
čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek
a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov) a karcinómu krčka maternice a tela maternice.

Glióm vysokého stupňa malignity
Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách u celkovo 30 detí vo veku > 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe
bevacizumabom a irinotekanom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti
a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity.

· V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 detí s glioblastómom [WHO IV. stupňa], 9 detí s anaplastickým astrocytómom [III. stupeň] a 1 dieťaťa s anaplastickým oligodendrogliómom [III. stupeň]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) s odstupom
dvoch týždňov a potom s bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125 – 350 mg/m2) raz za dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné)
rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali
arteriálnu hypertenziu a únavu, ako aj ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

· V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 deti s WHO
IV. stupňa, 9 detí s III. stupňom) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom
(125 mg/m²) každé 2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a 2 čiastočné odpovede
(MacDonaldove kritériá).

V randomizovanej štúdii fázy 2 (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku ≥ 3 roky až < 18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho, v dávke 10 mg/kg intravenózne každé dva týždne.

Štúdia nedosiahla primárny koncový ukazovateľ preukázať významné predĺženie EFS (prežívanie bez udalostí) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T, oproti skupine so samostatným RT/T
(HR = 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne koncové
ukazovatele (skúšajúcim hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali
žiadne zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samostatným RT/T.

Pridanie bevacizumabu k RT/T nedemonštrovalo v štúdii BO25041 klinický prínos
u 60 hodnotiteľných detských pacientov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG). (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Sarkóm mäkkého tkaniva
V randomizovanej štúdii fázy 2 (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov vo veku ≥ 6 mesiacov až
< 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom iného ako rabdomyosarkómového mäkkého tkaniva liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba
IVADO/IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom
a cyklofosfamidom) a s bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne 18 mesiacov. v čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny
koncový ukazovateľ EFS, podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel
medzi dvoma liečebnými skupinami s HR 0,93 (95 % IS: 0,61, 1,41; p-hodnota = 0,72).

Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR 18 % (IS: 0,6 %, 35,3 %) medzi dvoma liečebnými skupinami u niekoľkých pacientov, ktorí mali hodnotiteľný nádor na začiatku liečby
a ktorí mali potvrdenú odpoveď na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby, a to nasledovne:
27/75 pacientov (36,0 %, 95 % IS: 25,2 %, 47,9 %) v skupine s chemoterapiou a 34/63 pacientov (54,0 %, 95 % IS: 40,9 %, 66,6 %) v skupine s bevacizumabom a chemoterapiou. Sekundárny koncový ukazovateľ celkového prežívania (OS) nebol zrelý na vyhodnotenie. Pokiaľ nebudú
k dispozícii zrelé výsledky pre OS a údaje o bezpečnosti, nemôže sa vyvodiť žiadny definitívny záver o pomere prínosu a rizika.

Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných detských pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov)

s metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom iného ako rabdomyosarkómového mäkkého tkaniva
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Výskyt nežiaducich účinkov, vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich účinkov ≥ 3. stupňa, bol podobný v oboch liečebných skupinách. V žiadnej liečebnej skupine sa nevyskytol nežiaduci účinok, ktorý by viedol k úmrtiu. Všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandardnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako intravenózna infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou začiatočnej
infúzie 90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg.

Distribúcia

Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je v
rozmedzí udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho
objemu (Vp) bola 1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne s antineoplastickými liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc
(+ 20 %) ako pacientky.

Biotransformácia

Stanovenie metabolizmu bevacizumabu u králikov po jednej intravenóznej dávke 125I-bevacizumabu naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva u IgG molekuly, ktorá sa neviaže na VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, t.j. hlavne proteolytický telový katabolizmus vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne od eliminácie obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia

Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave
vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky. Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní
u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž vo všeobecnosti indikujú závažnosť ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu
v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s mediánovými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetikau osobitnýchpopulácií

Populačná farmakokinetika u dospelých a pediatrických pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie
vplyvu demografických charakteristík. u dospelých výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo farmakokinetike bevacizumabu vzhľadom na vek.

Porucha funkcieobličiek

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov
s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Porucha  funkciepečene

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov
s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika bevacizumabu bola hodnotená u 152 detí, dospievajúcich a mladých dospelých
(vo veku 7 mesiacov až 21 rokov, s hmotnosťou 5,9 kg až 125 kg) v 4 klinických štúdiách
s použitím populačného farmakokinetického modelu. Farmakokinetické výsledky preukazujú, že klírens a distribučný objem bevacizumabu, keď sa normalizovali podľa telesnej hmotnosti, pri
znižujúcej sa expozícii s poklesom telesnej hmotnosti, sú porovnateľné medzi pediatrickými
a mladými dospelými pacientmi. Vek sa nespájal s farmakokinetikou bevacizumabu, keď sa brala do úvahy telesná hmotnosť.

Farmakokinetika bevacizumabu bola dobre charakterizovaná prostredníctvom pediatrického populačného PK modelu v štúdii BO20924 u 70 pacientov (vo veku 1,4 až 17,6 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,6 až 77,5 kg) a v štúdii BO25041 u 59 pacientov (vo veku 1 až 17 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,2 až 82,3 kg). v štúdii BO20924 bola vo všeobecnosti expozícia bevacizumabu nižšia v porovnaní s typickými dospelými pacientmi pri rovnakej dávke. v štúdii BO25041 bola expozícia bevacizumabu v porovnaní s typickými dospelými pri rovnakej dávke podobná. v oboch štúdiách expozícia bevacizumabu vykazovala trend znižovania s poklesom telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na makakoch, ktoré trvali 26 týždňov, sa pozorovala dysplázia rastovej platničky u mladých zvierat s otvorenými rastovými platničkami, pri priemerných sérových koncentráciách bevacizumabu nižších ako sú očakávané terapeutické priemerné sérové koncentrácie u ľudí. u králikov bevacizumab inhiboval hojenie rán v dávkach nižších ako bola navrhnutá klinická dávka. Ukázalo sa, že účinky na hojenie rán sú úplne reverzibilné.
Neuskutočnili sa štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu bevacizumabu. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na zvieratách na vyhodnotenie účinku na fertilitu. Môže
sa však očakávať nežiaduci účinok na fertilitu žien, pretože štúdie toxicity opakovanej dávky
u zvierat dokázali inhibíciu dozrievania ovariálnych folikulov a pokles/absenciu žltého telieska a s tým spojený pokles hmotnosti vaječníkov a maternice, ako aj pokles počtu menštruačných cyklov.

Dokázalo sa, že bevacizumab je embryotoxický a teratogénny, keď sa podáva králikom. Pozorované účinky zahŕňali pokles v hmotnosti tela matky i plodu, zvýšený počet rezorpcií plodu a zvýšený výskyt špecifických celkových a skeletálnych malformácií plodu. Nežiaduci vplyv na plod sa pozoroval pri všetkých testovaných dávkach, z ktorých najnižšia dávka viedla
k priemerným sérovým koncentráciám približne 3-násobne vyšším ako u ľudí, ktorí dostávali
5 mg/kg každé 2 týždne. Informácie o malformáciách plodu pozorované v sledovaniach po uvedení lieku na trh sú uvedené v časti 4.6. Fertilita, gravidita a laktácia a 4.8. Nežiaduce účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza
Kyselina jantárová
Edetát disodný

Polysorbát 80
Hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil
roztokmi glukózy (5 %).

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka(neotvorená)

3 roky

Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita sa demonštrovala počas 48 hodín pri teplote 2 °C až 30 °C
v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Z mikrobiologického hľadiska sa produkt má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by takéto uchovávanie nemalo prekročiť 24 hodín pri teplote
2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúceho 100 mg bevacizumabu. 16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúceho 400 mg bevacizumabu.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zirabev má pripravovať zdravotník použitím aseptickej metódy, aby sa zabezpečila sterilita pripravovaného roztoku.

Po otvorení injekčnej liekovky sa okamžite musí uskutočniť nariedenie. Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť na požadovaný podávací objem s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku bevacizumabu sa má pohybovať v rozmedzí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Vo väčšine prípadov sa požadované množstvo Zirabevu môže zriediť s injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Parenterálne lieky sa musia pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú nerozpustené častice a či nezmenili farbu.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Zirabevom a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

Zirabev je len na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1344/001 100 mg/4 ml injekčná liekovka
EU/1/18/1344/002 400 mg/16 ml injekčná liekovka



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. február 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA): http://www.ema.europa.eu