acienti, ktorí sa pred liečbou Zevalinom dostali proteíny derivované z myší, sa musia testovať na prítomnosť ľudských protimyšacích protilátok (HAMA). Pacienti, u ktorých sa vyvinula HAMA, môžu mať alergické alebo reakcie z precitlivenosti na liečbu Zevalinom alebo inými proteínmi derivovanými z myší.
Závažné reakcie pri podaní infúzie sa môžu objaviť počas alebo po infúznom podaní rituximabu a sú zvyčajne spojené s bolesťou na hrudi, kardiogénnym šokom, infarktom myokardu, pľúcnym edémom, ventrikulárnou fibriláciou, apnoe, bronchosmazmom, dyspnoe, hypoxiou, angioneurotickým edémom, návalmi horúčavy, hypotenziou, ARDS, pľúcnou infiltráciou. Reakcie súvisiace s podaním infúzie Zevalinu sú menej časté a menej závažné.
Po intravenóznom podaní proteínov pacientom sa anafylaktické a iné reakcie z precitlivenosti hlásili u menej ako 1 % pacientov. V prípade alergickej reakcie v priebehu podávania rituximabu alebo rádioaktívne označeného Zevalinu musia byť k dispozícii na okamžité použitie lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. adrenalín, antihistaminiká a kortikosteroidy.
Po použití Zevalinu sa vo všeobecnosti pacienti musia pred akoukoľvek ďalšou liečbou proteínmi derivovanými z myší testovať na prítomnosť HAMA.
Závažné mukokutánne reakcie vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu so smrteľným následkom boli zriedka hlásené v súvislosti s terapeutickým režimom Zevalinu, ktorý zahrňuje podávanie rituximabu
a rádioaktívne označeného Zevalinu. Reakcie sa vyskytovali rôzne, niekedy po dňoch, inokedy až po mesiacoch. Pacienti, u ktorých sa vyskytuje mukokutánna reakcia, nesmú dostávať žiadnu ďalšiu zložku liečby Zevalinom.
Dlhodobé štúdie na zvieratách o pôsobení na fertilitu a reprodukčnú funkciu sa nevykonali. Vzhľadom na povahu tejto kombinácie musia ženy vo fertilnom veku, rovnako ako muži, používať počas liečby Zevalinom a v nasledujúcich 12 mesiacoch účinné antikoncepčné opatrenia.
Bezpečnosť imunizácie akoukoľvek vakcínou, najmä živými vírusovými vakcínami, sa po liečbe Zevalinom neštudovala. Schopnosť generovať primárnu alebo anamnestickú humorálnu odpoveď na ľubovoľnú vakcínu sa taktiež neštudovala.
Na zamedzenie s radiáciou spojeného poškodenia tkaniva počas aplikácie Zevalinu sa vyžaduje pozorné sledovanie dôkazov extravazácie. V prípade, že sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky extravazácie, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa opätovne začať do inej žily.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nie sú známe žiadne interakcie s inými liekmi. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
4.6 Gravidita a laktácia
S ibritumomabtiuxetanom sa reprodukčné štúdie na zvieratách nevykonali. Vzhľadom na to, že o IgG je známe, že prechádza placentou a tiež vzhľadom na sprievodné používanie ožarovania sa Zevalin počas gravidity nesmie používať. Pred začiatkom liečby žien sa musí gravidita vylúčiť. Ženy
vo fertilnom veku, rovnako ako muži, musia počas liečby Zevalinom a v nasledujúcich 12 mesiacoch používať účinné antikoncepčné metódy. Ak sa musí Zevalin podávať ženám vo fertilnom veku, musia sa vždy zisťovať informácie o gravidite. Každá žena, ktorej vynechala menštruácia, sa musí považovať za gravidnú, pokiaľ sa nepreukáže opak, a potom sa musia zvážiť alternatívne metódy bez ionizačného žiarenia.
Nie je známe, či sa ibritumomabtiuxetan vylučuje do materského mlieka. Keďže ľudský IgG sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na to, že potenciál pre absorpciu a imunosupresiu
u dojčiat nie je známy, musia ženy prestať dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Zevalin by mohol mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože závrat bol hlásený ako častý vedľajší účinok.
4.8 Nežiaduce účinky
Dávka radiácie vyplývajúca z terapeutického ožarovania môže viesť k sekundárnym malignitám a k vzniku dedičných chýb. Treba zabezpečiť, aby riziko z ožiarenia bolo nižšie ako riziko zo samotnej choroby.
U väčšiny pacientov sa dá očakávať, že sa u nich vyskytnú nežiaduce reakcie.
Frekvencie nižšie uvedených nežiaducich reakcií (veľmi časté ≥1/10, časté ≥1/100 až <1/10, menej časté ≥ 1/1000 až <1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až <1/1 000; veľmi zriedkavé: <1/10 000) vychádzajú z údajov klinických skúšok. Nežiaduce liekové reakcie z postmarketingových skúseností sú popísané zvlášť. Pri nežiaducich liekových reakciách existuje aspoň možný kauzálny vzťah k terapeutickému režimu Zevalinu, ktorý zahŕňa rituximab a rádioaktívne označený Zevalin.
Anafylaktické reakcie a precitlivenosť
Anafylaktické a iné reakcie z precitlivenosti po intravenóznom podaní proteínov pacientom boli hlásené u necelého 1 % pacientov. V prípade alergickej reakcie v priebehu podania Zevalinu musia byť k dispozícii na okamžité použitie lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. adrenalín, antihistaminiká a kortikosteroidy.
Hematologické nežiaduce reakcie
Hematologická toxicita sa pri klinických skúškach pozorovala veľmi často a limituje dávku. Mediány časov do vrcholových hodnôt krvných doštičiek a granulocytov boli asi 60 dní od začatia liečby. Trombocytopénia stupňa 3 alebo 4 bola hlásená s mediánmi času do zotavenia 13 a 21 dní
a neutropénia stupňa 3 alebo 4 s mediánmi času do zotavenia 8 a 14 dní.
Infekcie
Počas prvých 13 týždňov po liečbe Zevalinom sa u pacientov prejavili infekcie veľmi často. Často boli hlásené infekcie stupňa 3 a 4. Infekcie po ukončení liečby sa objavili často. Z nich infekcie stupňa 3 boli časté a stupňa 4 menej časté.
Sekundárne malignity
Myelodysplázia /akútna myeloidná leukémia (AML) bola hlásená u piatich z 211 pacientov určených na liečbu Zevalinom. Riziko vzniku sekundárnej myelodysplázie alebo leukémie po liečbe
alkylačnými látkami je dobre známe. Keďže všetci títo pacienti sa predtým liečili alkylačnými látkami, dostupné výsledky neposkytujú dostatočné údaje o tom, či Zevalin prispieva k zvýšenému riziku myelodysplázie alebo k rozsahu tohto rizika.
Výskyt nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov
Nižšie uvedená tabuľka uvádza nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov. Celkovo sa infekcie z akejkoľvek príčiny prejavili veľmi často ale sú uvedené v tabuľke pod špecificky hláseným termínom.
Trieda orgánových
systémov
Veľmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Menej časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Zriedkavé
(≥1/10 000 až
<1/1,000)
Infekcie a nákazy infekcia *,
sepsa *,
pneumónia *, infekcia močových ciest,
orálna moniliáza
Benígne a malígne
nádory (vrátane cýst a polypov)
Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy imunitného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
trombocytopénia, leukocytopénia, neutropénia, anémia *
nádorová bolesť,
myelodysplastický syndróm / akútna myeloidná leukémia
*
febrilná neutropénia, pancytopénia *, lymfocytopénia
reakcia
z precitlivenosti anorexia
meningióm
Psychické poruchy úzkosť, nespavosť
Poruchy nervového
systému
závrat,
bolesť hlavy
Poruchy srdca tachykardia
Trieda orgánových systémov
Veľmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Menej časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Zriedkavé
(≥1/10 000 až
<1/1,000)
Cievne poruchy krvácanie počas
trombocytopénie *
vnútrolebečné
krvácanie počas trombocytopénie *
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Gastrointestinálne poruchy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrového svalstva,
spojivových tkanív a kostí
kašeľ,
zápal nosovej sliznice
nevoľnosť vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia,
podráždenie hrdla, zápcha
vyrážka, svrbenie
artralgia, myalgia, bolesť chrbta, bolesť krku
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
asténia, pyrexia, zimnica
bolesť,
príznaky podobné chrípke, malátnosť, periférny edém, zvýšené potenie
* prípady končiace úmrtím sa pozorovali buď v klinických štúdiách, alebo počas postmarketingového používania
Na popis určitej reakcie je uvedený najvhodnejší pojem podľa klasifikácie MedDRA spolu s jeho
synonymami a súvisiacimi stavmi.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Rozvoj ochorenia je prirodzeným vývojom pôvodnej choroby. Postmarketingové skúsenosti:
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Mukokutánne reakcie, vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu so smrteľným následkom, boli zriedka hlásené z postmarketingových skúseností.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia o extravazácii s následnou reakciou v mieste infúzie ako je dermatitída, deskvamácia a vred v mieste vpichu.
V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia, dokazujúce, že radiácia spojená so Zevalinom môže vyvolať poškodenie tkaniva v okolí lymfómu a komplikácie z dôvodu opuchu lymfómu.
Keďže liečba Zevalinom zahŕňa použitie rituximabu, pozrite si aj informácie o predpisovaní rituximabu.
4.9 Predávkovanie
Pri klinických skúškach došlo k predávkovaniu až do výšky 19,2 MBq/kg rádioaktívne označeného
[90Y] Zevalinu . Sledovala sa očakávaná hematologická toxicita, zahŕňajúca stupeň 3 alebo 4. Pacienti sa z týchto príznakov toxicity zotavili a predávkovanie nebolo spojené s vážnym alebo smrteľným dôsledkom.
Na predávkovanie rádioaktívne označeným [90Y] Zevalinom nie je známe špecifické antidotum. Liečba spočíva v ukončení podávania Zevalinu a podpornej terapii, ktorá môže zahŕňať rastové faktory. Ak je na zvládnutie hematologickej toxicity k dispozícii podpora autológovými kmeňovými bunkami, musí sa poskytnúť.
Pri náhodnom podaní ytria-90 vo forme čistého rádiofarmaceutického prekurzorového produktu, pozri produktovú informáciu o ytriu-90.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: rôzne terapeutické rádiofarmaká
ATC kód: V10XX02
Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“.
To znamená, že z etických dôvodov nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a toto SPC bude podľa potreby aktualizované .
Ibritumomabtiuxetan je rekombinantná myšacia IgG1 kapa monoklonová protilátka špecifická pre antigén B bunky CD20. Ibritumomabtiuxetan sa zameriava na antigén CD20, ktorý je umiestnený na povrchu malígnych a normálnych B lymfocytov. Počas dozrievania B bunky sa CD20 najprv exprimuje v strednej fáze B lymfoblastu (predchádzajúcho B bunke) a zmizne počas záverečnej fázy dozrievania B bunky do plazmovej bunky. Neuvoľní sa z povrchu bunky a neinternalizuje sa na väzbu protilátky. Konjugovaná protilátka má zjavnú konštantu afinity k antigénu CD20 približne 17 nM. Schéma väzby je veľmi obmedzená, bez krížovej reakcie na iné leukocyty alebo na iné typy ľudského tkaniva.
Rádioaktívne označený [90Y] Zevalin sa viaže špecificky na B bunky, vrátane malígnych buniek exprimujúcich CD20. Izotop ytrium-90 je čistý žiarič β a má strednú dĺžku dráhy cca 5 mm. To vedie k schopnosti likvidovať zamierené, ako aj okolité bunky.
Predliečenie rituximabom je nevyhnutné na zbavenie sa cirkulujúcich B buniek, čo umožní Zevalinu špecifickejšie odovzdať žiarenie na lymfómy. Rituximab sa podáva v zníženej dávke v porovnaní so schválenou monoterapiou.
Liečba rádioaktívne označeným [90Y] Zevalinom vedie taktiež k strate normálnych B buniek CD20+. Farmakodynamická analýza preukázala, že to je dočasný účinok; obnova normálnych B buniek začala v priebehu 6 mesiacov a mediány počtov B buniek boli v normálnom rozpätí do 9 mesiacov po liečbe.
Bezpečnosť a účinnosť liečebného režimu Zevalinu bola vyhodnotená pri dvoch multicentrických štúdiách, ktoré zahŕňali celkovo 197 jedincov. Terapeutický režim Zevalinu sa vykonával v dvoch krokoch (pozri 4.2). Účinnosť a toxicita zmeny terapeutického režimu Zevalinu využívajúceho zníženú aktivitu rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu bola ďalej definovaná v tretej štúdii
zahŕňajúcej celkovo 30 pacientov, ktorí mali miernu trombocytopéniu (počet krvných doštičiek
100 000 až 149 000 buniek/mm3).
Štúdia 1 bola jednoramennou štúdiou 54 pacientov s relapsovaným folikulárnym lymfómom, ktorý nereagoval na liečbu rituximabom. Pacienti sa považovali za odolných voči liečbe, pokiaľ ich posledná predchádzajúca liečba rituximabom neviedla ku kompletnej či čiastočnej odpovedi, alebo pokiaľ doba k progresii choroby (TTP) bola <6 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bol celkový výskyt odpovede (ORR) s použitím International Workshop Response Criteria (IWRC). Sekundárny koncový ukazovateľ stanovenia účinnosti zahŕňal dobu k progresii
choroby (TTP) a trvanie odpovede (DR). Pri sekundárnej analýze porovnávajúcej objektívnu odpoveď
na terapeutický režim Zevalinu s reakciou sledovanou v najnovšej liečbe rituximabom bol medián trvania odpovede po terapeutickom režime Zevalinu 6 oproti 4 mesiacom. Tab. 1 zhŕňa údaje
o účinnosti z tejto štúdie.
Štúdia 2 bola randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca terapeutický režim Zevalinu s liečbou rituximabom. Štúdia sa vykonala so 143 pacientami s relapsovaným alebo refraktérnym nehodgkinovým lymfómom nízkeho stupňa alebo folikulárnym nehodgkinovým lymfómom (NHL), alebo NHL s transformovanými B bunkami. Celkom 73 pacientov absolvovalo terapeutický režim so Zevalinom a 70 pacientov dostávalo rituximab podávaný ako intravenóznu infúziu 375 mg/m2 v štyroch dávkach vždy po jednom týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom stanovenia účinnosti v štúdii bolo stanovenie ORR s použitím IWRC (pozri Tab. 1). ORR bol značne vyšší (80 % oproti 56 %, p = 0,002) u pacientov liečených terapeutickým režimom Zevalinu. Sekundárne koncové ukazovatele, trvanie odozvy a doba k progresii, sa medzi oboma liečenými ramenami významne nelíšili.
Tab. 1.
Zhrnutie údajov o účinnosti1
Štúdia 1 Štúdia 2
Celkový výskyt odozvy
Terapeutický režim Zevalinu N = 54
Terapeutický režim Zevalinu N = 73
Rituximab
N = 70
(%) 74 80 56
Kompletný výskyt
odozvy (%) 15 30 16
Výskyt CRu2 (%) 0 4 4
Medián DR3,4
(Mesiace)
[Rozsah5] Medián TTP3,6 (Mesiace)
[Rozsah5]
6,4
[0,5-24,9+]
6,8
[1,1-25,9+]
13,9
[1,0-30,1+]
11,2
[0,8-31,5+]
11,8
[1,2-24,5]
10,1
[0,7-26,1]
1IWRC: International Workshop response criteria
2CRu: Nepotvrdená kompletná odozva
3Odhad so sledovaným rozsahom
4Trvanie odozvy: interval od počiatku odozvy do progresie choroby
5“+” označuje prebiehajúcu odozvu
6Doba do progresie choroby: interval od prvej infúzie do progresie choroby
Štúdia 3 bola jednoramennou štúdiou 30 pacientov s relapsovaným alebo refraktérnym, folikulárnym
NHL nízkeho stupňa alebo NHL nízkeho stupňa s transformovanými B bunkami, ktorí mali miernu
trombocytopéniu (počet krvných doštičiek 100 000 až 149 000 buniek/mm3). Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s ≥25 % výskytom lymfómovej drene a/alebo so zníženou rezervou kostnej drene. Za pacientov so zníženou rezervou kostnej drene sa považovali takí, ktorí mali jeden z nasledujúcich aspektov: predchádzajúcu myeloablatívnu liečbu s podporou kmeňovými bunkami; predchádzajúca externá iradiácia >25 % aktívnej drene; počet krvných doštičiek <100 000 buniek/ mm3; alebo počet neutrofilov <1500 buniek/ mm3. V tejto štúdii sa použila modifikácia terapeutického režimu Zevalinu s nižšou aktivitou rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu na telesnú hmotnosť (11 MBq/kg). Pozorovali sa objektívne, trvalé klinické odozvy [67 % ORR (95 % CI: 48-85 %), medián DR
11,8 mesiacov (rozsah: 4-17 mesiacov)], a viedli k vyššiemu výskytu hematologickej toxicity (pozri
4.8) ako u štúdií 1 a 2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pacienti, ktorí dostali i.v. infúzie 250 mg/m2 rituximabu, po ktorých nasledovali intravenózne injekcie
15 MBq/kg rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu , mali medián účinného polčasu rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu v sére 28 hodín.
Keďže ytrium-90 vytvára stabilný komplex s ibritumomabtiuxetanom, sleduje biodistribúcia rádioaktívneho označenia biodistribúciu protilátky. K vyžarovaniu beta častíc emitovaných z ytria-90 dochádza v okruhu 5 mm okolo izotopu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe štúdií toxicity po jednorazovom podaní a opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Odhadované dávky ožarovania človeka, odvodené z biodistribučných štúdií u myší
s ibritumomabtiuxetanom rádioaktívne označeným [90Y] alebo [111In] predpovedali prijateľné ožiarenie normálneho ľudského tkaniva s obmedzenými úrovňami ožiarenia kostry a kostnej drene. Väzbový chelát-tiuxetan vytvára stabilný komplex s rádioizotopmi ytrium-90 a indium-111 a očakáva sa iba zanedbateľná degradácia spôsobená rádiolýzou.
Štúdie toxicity po jednorazovej a opakovanej dávke nerádioaktívnej zlúčeniny u opíc cynomolgus nenaznačujú žiadne iné riziko okrem očakávaného úbytku B buniek vyvolaného použitím ibritumomabtiuxetanu samotného alebo v kombinácii s rituximabom.
Štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity sa nevykonali (pozri časti 4.4 a 4.6).
Štúdie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu Zevalinu sa nevykonali. Vzhľadom na expozíciu ionizujúcemu žiareniu pochádzajúcemu z rádioaktívneho označenia musí sa brať do úvahy riziko mutagénnych a karcinogénnych účinkov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Injekčná liekovka s ibritumomabtiuxetanom: Chlorid sodný
Voda na injekciu
Injekčná liekovka s octanom sodným: Octan sodný
Voda na injekciu
Injekčná liekovka s tlmivým roztokom: Roztok ľudského albumínu Chlorid sodný
Hydrogénfosforečnan sodný dodekahydrát
Hydroxid sodný Dihydrogénfosforečnan draselný Chlorid draselný
Kyselina pentetová
Kyselina chlorovodíková, zriedená
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 12. Medzi Zevalinom a infúznymi súpravami sa nepozorovali žiadne inkompatibility.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Po rádioaktívnom označení sa odporúča okamžité použitie. Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa dokázala na dobu 8 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a chránené pred svetlom.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie rádioaktívne označeného lieku, pozri časť 6.3.
Skladovacie postupy musia byť v súlade s miestnymi požiadavkami pre rádioaktívne látky.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
2 ml roztoku ibritumomabtiuxetanu v injekčnej liekovke (sklo typu I) s gumovou zátkou (bromobutyl potiahnutý teflónom)
2 ml roztoku octanu sodného v injekčnej liekovke (sklo typu I) s gumovou zátkou (bromobutyl potiahnutý teflónom)
10 ml tlmivého roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) s gumovou zátkou (bromobutyl potiahnutý teflónom)
10 ml prázdna reakčná injekčná liekovka (sklo typu I) s gumovou zátkou (bromobutyl potiahnutý teflónom)
Veľkosť balenia je jedna súprava
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava
Musia sa použiť náležité aseptické metódy a opatrenia pre zaobchádzanie s rádioaktívnymi látkami. Pri príprave a počas stanovenia rádiochemickej čistoty rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu sa musia používať vodotesné rukavice. Pokyny na prípravu, pozri časť 12.
Ochrana pred radiáciou
Musia sa prijať opatrenia na ochranu proti žiareniu v súlade s miestnymi požiadavkami, pretože podávanie rádiofarmák ohrozuje ostatné osoby externou radiáciou alebo kontamináciou z rozliateho moču, zvratkov a podobne.
Likvidácia
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov sa musia zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami. Zamorené materiály sa musia zlikvidovať ako rádioaktívny odpad oficiálnou cestou.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bayer Schering Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/03/264/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. január 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
11. DOZIMETRIA
Ytrium-90 sa rozpadá emitovaním vysokoenergetických beta častíc s fyzikálnym polčasom rozpadu
64,1 hodín (2,67 dní). Produktom rádioaktívneho rozpadu je stabilné zirkónium-90. Dĺžka dráhy beta emisie (χ90) z ytria-90 v tkanive je 5 mm.
Urobili sa analýzy odhadovanej absorbovanej dávky žiarenia s použitím kvantitatívneho zobrazenia so
Zevalinom rádioaktívne označeným s gama-emitorom [111In], vzorkami krvi a softvérovým programom MIRDOSE3. Zobrazovacia dávka rádioaktívne označeného [111In] Zevalinu sa podala vždy okamžite po infúzii rituximabu 250 mg/m² na likvidáciu periférnych buniek CD20+
a optimalizáciu biodistribúcie. Po podaní rádioaktívne označeného [111In] Zevalinu sa urobili skeny celého tela až v ôsmich časových bodoch, pri ktorých sa získali predné a zadné zobrazenia. Vzorky krvi, použité na výpočet rezidenčných časov červenej drene, boli odobraté až v ôsmich časových bodoch.
Na základe dozimetrických štúdií s rádioaktívne označeným [111In] Zevalinom sa vypočítala odhadovaná radiačná dozimetria pre jednotlivé orgány po podaní rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu s aktivitami 15 MBq/kg a 11 MBq/kg podľa Liečebnej internej radiačnej dozimetrie (MIRD) (Tabuľka 2). Odhadované absorbované dávky žiarenia u normálnych orgánov boli podstatne nižšie
ako uznané horné hranice bezpečnosti. Výsledky dozimetrie u jednotlivých pacientov neboli pre toxicitu rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu prediktívne.
Tab. 2.
Odhadované absorbované dávky žiarenia z rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu
[90Y]-Zevalin mGy/MBq
Orgán Medián Rozsah
Slezina1 9,4 1,8 – 20,0
Pečeň1 4,8 2,9 – 8,1
Stena zostupnej časti
hrubého čreva1 4,7 3,1 – 8,2
Stena vzostupnej časti
hrubého čreva1 3,6 2,0 – 6,7
Stena myokardu1 2,9 1,5 – 3,2
Pľúca1 2,0 1,2 – 3,4
Semenníky1 1,5 1,0 – 4,3
Tenké črevo1 1,4 0,8 – 2,1
Červená dreň2 1,3 0,6 – 1,8
Stena močového mechúra3 0,9 0,7 – 1,3
Povrch kostí2 0,9 0,5 – 1,2
Vaječníky3 0,4 0,3 – 0,5
Maternica3 0,4 0,3 – 0,5
Nadobličky3 0,3 0,2 – 0,5
Mozog3 0,3 0,2 - 0,5
Prsníky3 0,3 0,2 - 0,5
Stena žlčníka3 0,3 0,2 - 0,5
Svaly3 0,3 0,2 - 0,5
Pankreas3 0,3 0,2 - 0,5
Koža3 0,3 0,2 - 0,5
Žalúdok3 0,3 0,2 - 0,5
Týmus3 0,3 0,2 - 0,5
Štítna žľaza3 0,3 0,2 - 0,5
Obličky1 0,1 0,0 - 0,2
Telo celkovo3 0,5 0,4 - 0,7
1 Orgánová oblasť záujmu
2 Oblasť záujmu u krížovej kosti
3 Oblasť záujmu v celom tele
12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
Pred začatím prípravy si dôkladne prečítajte celé pokyny.
Musia sa dodržiavať správne aseptické postupy a preventívne opatrenia pre manipuláciu s rádioaktívnymi materiálmi.
Pri príprave a počas určovania rádiochemickej čistoty rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu sa musia používať vodotesné rukavice.
Charakteristiky ytria-90
• Odporúčajú sa nasledujúce minimálne charakteristiky ytria-90: Rádioaktívna koncentrácia v čase použitia 1,67 až 3,34 GBq/ml
Celková extrahovateľná aktivita podaná v čase
použitia
≥ 1,48 GBq, čo zodpovedá 0,44 ml až
0,89 ml roztoku ytria-90
Koncentrácia HCl 0,035-0,045 mol/l
Totožnosť chloridu Pozitívna
Totožnosť ytria Pozitívna
Rádiochemická čistota roztoku chloridu ytritého-90 ≥ 95 % voľného iónového ytria-90
Bakteriálne endotoxíny ≤150 EU/ml
Sterilita Žiadny rast
Obsah rádionuklidového čistého stroncia-90 ≤ 0,74 MBq stroncia-90 /
37 GBq ytria-90
Kovové nečistoty
Kovy celkovo* ≤ 50 ppm
Jednotlivé kovy* ≤ 10 ppm každý
* Kovy, ktoré majú byť zahrnuté, musia byť založené na konkrétnom výrobnom postupe. Kontrola týchto kovov sa dosiahne buď validáciou procesu alebo výstupným testom.
• Dodatočné skúšanie, ktoré sa môžu požadovať pre vyhodnotenie vhodnosti:
Nečistoty špecifické pre výrobný postup:
Celkový organický uhlík (napr. organické chelátory) Pod hranicou stanovenia množstva* Reziduá z výrobného postupu (napr. amoniak, dusičnan) Pod hranicou stanovenia množstva * Celkovo alfa nečistoty Pod hranicou stanovenia množstva * Celkovo iné beta nečistoty (iné ako stroncium-90) Pod hranicou stanovenia množstva * Celkovo gama nečistoty Pod hranicou stanovenia množstva *
* Treba zahrnúť ako výstupný test alebo kontrolovať pomocou validácie procesu, ak je nad hranicou stanovenia množstva
Pokyny na rádioaktívne označenie Zevalinu ytriom-90:
Na prípravu rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu sa musí použiť sterilný apyrogénový chlorid ytritý-90 vyššie uvedenej kvality.
Pred rádioaktívnym označením preneste studenú súpravu Zevalinu z chladničky do izbovej teploty
25°C.
Očistite gumové zátky všetkých injekčných liekoviek studenej súpravy a injekčnú liekovku
s chloridom ytritým-90 vhodným, v alkohole namočeným tampónom a nechajte ich usušiť na vzduchu.
Vložte reakčnú injekčnú liekovku studenej súpravy do vhodného chráneného dávkovača (plast uložený v olove).
Krok 1: Preneste roztok octanu sodného do reakčnej injekčnej liekovky
Pomocou 1-ml sterilnej injekčnej striekačky preneste roztok octanu sodného do reakčnej injekčnej
liekovky. Objem pridaného roztoku octanu sodného zodpovedá 1,2 násobku objemu chloridu ytritého-
90, ktorý sa prenesie v kroku 2.
Krok 2: Preneste chlorid ytritý-90 do reakčnej injekčnej liekovky
Asepticky preneste 1500 MBq chloridu ytritého-90 pomocou 1 ml sterilnej injekčnej striekačky do
reakčnej injekčnej liekovky obsahujúcej roztok acetátu sodného, prenesený v kroku 1. Dôkladne premiešajte pokrytím celého vnútorného povrchu reakčnej injekčnej liekovky. Miešajte obracaním, váľajte nádobkou a zabráňte speneniu alebo pretrepaniu roztoku.
Krok 3: Preneste roztok ibritumomabtiuxetanu do reakčnej injekčnej liekovky
Pomocou 2-3 ml sterilnej injekčnej striekačky preneste 1,3 ml roztoku ibritumomabtiuxetanu do
reakčnej injekčnej liekovky. Dôkladne premiešajte pokrytím celého vnútorného povrchu reakčnej injekčnej liekovky. Miešajte obracaním, váľajte nádobkou a zabráňte speneniu alebo pretrepaniu roztoku.
Inkubujte roztok chloridu ytritého-90/octanu/ibritumomabtiuxetanu pri izbovej teplote päť minút. Čas označovania dlhší ako šesť minút alebo kratší ako štyri minúty vedie k nedostatočnej rádioinkorporácii.
Krok 4: Pridajte do reakčnej injekčnej liekovky tlmivý roztok
Pomocou 10-ml injekčnej striekačky s ihlou s veľkým priemerom (18-20 G) natiahnite tlmivý roztok
tak, aby bol kombinovaný celkový objem 10 ml.
Po päťminútovej inkubácii pridajte tlmivý roztok do reakčnej injekčnej liekovky, čím ukončíte inkubáciu. Tesne pred týmto pridaním odčerpajte z reakčnej injekčnej liekovky rovnaký objem vzduchu na znormalizovanie tlaku. Pozvoľna pridávajte tlmivý roztok po vnútornej strane reakčnej injekčnej liekovky. Zmes nezapeňte, netraste ani nepretrepávajte ňou.
Krok 5: Stanovte špecifickú rádioaktivitu rádioaktívne označeného [90Y] roztoku Zevalinu
Rádiochemická čistota rádioaktívne označeného prípravku platí, pokiaľ je viac ako 95 % ytria-90
inkorporovaného do monoklonovej protilátky.
Pred podaním pacientovi je potrebné skontrolovať percentuálnu rádioinkorporáciu pripraveného rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu podľa nižšie uvedeného postupu.
Upozornenie: Dávka pre pacienta nesmie prekročiť 1200 MBq.
Pokyny na stanovenie percentuálnej rádioinkorporácie.
Rádioinkorporačné stanovenie rádiochemickej čistoty sa vykonáva instantnou chromatografiou na
tenkej vrstve (ITLC) a má sa vykonávať podľa nasledujúceho postupu.
Požadované materiály, ktoré sa nedodávajú so súpravou Zevalinu:
- Vyvolávacia komora na chromatografiu
- Mobilná fáza: roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), nebakteriostatický
- Prúžky ITLC (napr. doštičky ITLC zo silikagélu (SG), č. výr.61885, Gelman Sciences, Ann
Arbor, Michigan, USA alebo ekvivalent; rozmery: 0,5 cm x 6 cm, štart: 1,4 cm, čiara rezu:
3,5 cm, čelo rozpúšťadla: 5,4 cm)
- Scintilačné skúmavky
- Tekutý scintilačný koktail (napr. Ultima Gold, katalógové č. 6013329, Packard Instruments, USA alebo ekvivalent)
Postup stanovenia:
1.) Pridajte asi 0,8 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného do vyvolávacej komory a dbajte na to, aby
kvapalina na prúžku ITCL nedosiahla štartovnú značku 1,4 cm.
2.) Pomocou 1 ml inzulínovej injekčnej striekačky s ihlou 25-26 G naneste visiacu kvapku (7-10 µl) rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu na prúžok ITLC na jeho štarte. Naneste na jeden prúžok po druhom a vytvorte tri prúžky ITLC. Možno bude treba pred aplikáciou rádioaktívne označeného [90Y] Zevalinu na prúžky ITLC urobiť zriedenie (1:100).
3.) Vložte prúžok ITLC do vyvolávacej komory a nechajte čelo rozpúšťadla migrovať za značku
5,4 cm.
4.) Vyberte prúžok ITLC a prestrihnite ho na polovicu na čiare rezu 3,5 cm. Každú polovicu vložte do samostatnej scintilačnej skúmavky, do ktorej pridáte 5 ml koktailu LSC (napr. Ultima Gold, katalógové č. 6013329, Packard Instruments, USA alebo ekvivalent). Odčítajte každú skúmavku
v beta čítači alebo v inom vhodnom čítači po dobu 1 minúty (CPM), zaznamenajte čisté počty, korigované o pozadie.
5.) Vypočítajte priemernú rádiochemickú čistotu (RCP) nasledujúcim spôsobom:
6.) Priemerná % RCP = čistý CPM spodnej polovice x 100
čistý CPM hornej polovice + čistý CPM spodnej polovice
7.) Ak je priemerná rádiochemická čistota nižšia ako 95 %, prípravok sa nesmie podávať.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ
ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu biologického liečiva
Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
USA
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Bayer Schering Pharma AG
Müllerstrasse 178
13342 Berlin
NEMECKO
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2)
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná v určenom časovom rámci nasledujúci program štúdií, ktorého výsledky budú tvoriť základ každoročného prehodnotenia pomeru prínosu a rizika.
Oblasť Popis Termín
Klinické aspekty
Prebiehajúca Bayer Schering
Pharma štúdia 304820
Štúdia skúma účinnosť a bezpečnosť následnej liečby 90Y-ibritumomabtiuxetanom oproti žiadnej ďalšej liečbe u pacientov s folikulárnym nehodgkinovým lymfómom štádia III alebo IV, u ktorých sa dosiahla čiastočná alebo úplná remisia po prvolíniovej chemoterapii. Je to prospektívna, multicentrická, randomizovaná klinická štúdia v III. fáze klinického skúšania. Výsledky účinnosti (prežitie bez progresie) budú k dispozícii dva roky po začlenení posledného pacienta, čo sa dá
očakávať v roku 2006. Zo štatistických dôvodov sa nedajú robiť predbežné analýzy účinnosti. Každoročne sa budú poskytovať medicínske prehľady o bezpečnosti. Protokol štúdie je k dispozícii na požiadanie.
Záverečná správa bude poskytnutá do 31/12/07.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
1. NÁZOV LIEKU
Zevalin 1,6 mg/ ml
Súprava na rádiofarmaceutickú prípravu infúzie
Ibritumomabtiuxetan
2. LIEČIVÁ
Jeden ml obsahuje ibritumomab* tiuxetan 1,6 mg na 1 ml
Jedna injekčná liekovka obsahuje 3,2 mg ibritumomabtiuxetanu
*produkovaný geneticky upravenou bunkovou líniou vaječníkov čínskeho škrečka (CHO), konjugovaný s chelátotvornou látkou MX-DTPA
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Súprava na rádiofarmaceutickú prípravu infúzie (v injekčných liekovkách):
3,2 mg ibritumomabtiuxetanu v roztoku chloridu sodného
2 ml roztoku octanu sodného
10 ml tlmivého roztoku: roztok ľudského albumínu, chlorid sodný, hydrogénfosforečnan sodný dodekahydrát, hydroxid sodný, dihydrogénfosforečnan draselný, chlorid draselný, kyselina pentetová, kyselina chlorovodíková zriedená, voda na injekciu
Prázdna reakčná injekčná liekovka (10 ml)
5. SPÔSOB A CESTY PODANIA
Pred intravenóznym podaním sa musí kombinovať s ytriom-90.
Pozri Súhrn charakteristických vlastností ytria-90 s pokynmi na prípravu a použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Smú podávať iba oprávnené osoby
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/ RRRR}
Po rádioaktívnom označení sa odporúča okamžité použitie. Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa dokázala na dobu 8 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a chránené pred svetlom.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri 2 °C – 8 °C (v chladničke).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/03/264/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE (INJEKČNÁ LIEKOVKA)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Zevalin 1,6 mg/ml i.v.
Roztok ibritumomabtiuxetanu
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
3,2 mg/2 ml
6. INÉ
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE (INJEKČNÁ LIEKOVKA)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Zevalin 1,6 mg/ml i.v.
Roztok octanu sodného
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
2 ml
6. INÉ
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE (INJEKČNÁ LIEKOVKA)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Zevalin 1,6 mg/ml i.v.
Tlmivý roztok
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
10 ml
6. INÉ
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE (INJEKČNÁ LIEKOVKA)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Zevalin 1,6 mg/ml i.v.
Reakčná injekčná liekovka
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
prázdna
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Zevalin 1,6 mg/ml, súprava na rádiofarmaceutickú prípravu infúzie
Ibritumomabtiuxetan
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako dostanete tento liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.'
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Zevalin a na čo sa používa
2. Skôr ako dostanete Zevalin
3. Ako používať Zevalin
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Zevalin
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZEVALIN A NA ČO SA POUŽÍVA
Zevalin sa dodáva ako súprava na prípravu ibritumomabtiuxetanu rádioaktívne označeného ytriom-90. Zevalin patrí do skupiny liekov (nazývaných selektívne monoklonové protilátky), ktoré sa zameriavajú
na určité telesné bunky. Dodáva sa ako roztok v súprave so štyrmi injekčnými liekovkami. Používa sa
s rádioaktívnou látkou nazvanou ytrium, ktorá dodáva Zevalinu nepatrný rádioaktívny náboj na použitie pri dosiahnutí cieľa.
Zevalin sa používa na liečbu nehodgkinovského lymfómu. Ide o zhubné ochorenie určitých bielych krviniek nazvaných lymfocyty. Zevalin sa používa vtedy, ak predchádzajúca liečba neúčinkovala alebo prestala účinkovať.
Biele krvinky nazvané lymfocyty sa bežne podieľajú na boji tela proti chorobám. U osôb
s nehodgkinovským lymfómom telo produkuje príliš mnoho abnormálnych lymfocytov, ktoré riadne nepôsobia a môžu nahradiť zdravé bunky v kostnej dreni (kde sa tvorí väčšina nových krviniek)
a v krvi. To môže viesť k infekciám, anémii, podliatinám, nadmernému krvácaniu alebo dokonca
k zlyhaniu orgánov. Choroba môže taktiež spôsobiť zväčšenie lymfatických uzlín a ďalších orgánov, ako je pečeň a slezina.
Zevalin je cielená liečba, ktorá sa zameriava na abnormálne biele krvinky. Ak sa Zevalin skombinuje s rádioaktívnou látkou ytrium, prenáša nepatrné dávky ožiarenia na miesta abnormálneho bunkového rastu a likviduje abnormálne bunky.
Skôr ako dostanete samotný Zevalin, podá sa Vám iný liek nazvaný rituximab. Preto si pozrite aj písomnú informáciu pre používateľa lieku rituximab, kde nájdete ďalšie informácie týkajúce sa liečby a možných účinkov rituximabu.
2. SKÔR AKO DOSTANETE ZEVALIN Nepoužívajte Zevalin:
Keď ste alergický (precitlivený) na ibritumomabtiuxetan, na chlorid ytritý, na rituximab, na iné z myší derivované proteíny alebo ďalšie zložky Zevalinu, pozrite si zoznam zložiek v časti 6.
Keď ste tehotná alebo existuje možnosť, že ste tehotná. Ak ste tehotná, nesmiete používať Zevalin; pozrite si podrobné rady v časti ‘Opatrenia pri gravidite’.
Keď dojčíte. Zevalin nesmiete brať, ak dojčíte; pozrite si podrobné rady v časti
‘Dojčenie’. Oznámte to svojmu lekárovi.
► Ak sa domnievate, že sa Vás niečo z toho týka, oznámte to svojmu lekárovi.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Zevalinu:
Ak spozorujete akúkoľvek únavu, časté infekcie, silnejšie krvácanie ako obvykle po poranení alebo horúčku, povedzte to svojmu lekárovi. U väčšiny pacientov liečených Zevalinom dochádza k značnému poklesu počtu krvných buniek, ktorý sa obnoví až po určitej dobe po skončení liečby. Ak dostávate Zevalin 4 mesiace alebo menej po inej chemoterapii, súčasťou ktorej bol liek s názvom fludarabín, môže byť u Vás vyššie riziko poklesu počtu krvných buniek.
Ak ste zvlášť náchylný na vývoj takýchto príznakov, ktoré môžu dokonca ohrozovať život, nesmiete
Zevalin používať.
Váš lekár musí starostlivo zvažovať, či Vám má dať Zevalin v niektorých prípadoch:
Keď viac ako štvrtina Vašej kostnej drene obsahuje zhubné abnormálne bunky.
Keď ste absolvovali ožarovanie z vonkajšieho zdroja (jeden z typov rádioterapie) viac ako štvrtiny Vašej kostnej drene.
Keď je počet Vašich krvných doštičiek nižší ako 100 000/mm3 alebo ak je bielych krviniek menej ako 1500/mm3.
Keď ste mali v minulosti urobenú transplantáciu kostnej drene alebo ste dostali krvné kmeňové bunky.
Ak ste absolvovali určité iné typy liečby protilátkami pred začiatkom používania Zevalinu, je
vyššia pravdepodobnosť, že budete mať alergickú reakciu (precitlivenosť). Preto bude možno potrebné testovať Vás s ohľadom na špeciálne protilátky. Váš lekár Vám oznámi, či sa to na Vás vzťahuje.
Po liečbe Zevalinom, a ak Vás lekár mieni liečiť nejakou inou protilátkou, informujte ho o svojej liečbe Zevalinom. Pomôžete tak zabrániť možnej alergickej reakcii (precitlivenosti).
Závažné reakcie pri podaní infúzie sa môžu objaviť počas alebo po infúznom podaní rituximabu. Rituximab je liek, ktorý Vám je podaný v prvý deň alebo tesne pred podaním Zevalinu (pozri časť 3. Ako používať Zevalin). Príznaky spojené s takýmito reakciami pri podaní infúzie môžu zahŕňať bolesť na prsiach, zlyhanie srdca, srdcový záchvat, ťažkosti s dýchaním, závažnú dušnosť, zúženie priedušiek, nahromadenie tkanivovej tekutiny zapríčiňujúce opuch, najmä v tvári (angioneurotický edém), návaly horúčavy, pokles krvného tlaku. Ak sa objavia niektoré z týchto príznakov, oznámte to ihneď Vášmu lekárovi.
Výskyt týchto, s podaním infúzie súvisiacich príznakov počas alebo po podaní Zevalinu je menej častý a menej závažný.
Ak si všimnete reakciu na koži a mukóznej membráne počas alebo po liečbe s režimom Zevalinu, informujte o tom, prosím, svojho lekára okamžite, pretože v zriedkavých prípadoch bolo hlásené, že sa tieto reakcie vyvinuli na závažné prípady, aj s možnosťou smrteľného následku. Takáto reakcia sa môže vyskytnúť niekoľko dní alebo mesiacov po podaní Zevalinu a/alebo rituximabu. Ak sa u Vás vyskytne reakcia pokožky a sliznice, Váš lekár Vám musí prestať podávať akúkoľvek ďalšiu zložku liečby Zevalinom.
Bezpečnosť imunizácie akoukoľvek vakcínou, predovšetkým živými vírusovými vakcínami, sa po terapii Zevalinom neštudovala. Taktiež sa neštudovala schopnosť tela reagovať na akúkoľvek vakcínu.
Ak v priebehu liečby Zevalinom pocítite bolesť, pálenie, pichanie alebo inú reakciu v mieste podania infúzie, oznámte to svojmu lekárovi. Okamžite preruší infúziu a začne ju podávať znovu do inej žily. Počas infúzie Zevalinu Vás bude lekár starostlivo pozorovať, aby zabránil takémuto presakovaniu do okolitého tkaniva (extravazácia).
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Používanie Zevalinu s jedlom a nápojmi:
Zevalin sa podáva infúzne do žily. Vplyv jedla alebo nápojov sa preto neočakáva.
Tehotenstvo:
Ak by ste mohli otehotnieť, používajte spoľahlivú antikoncepciu (napr. antikoncepčnú tabletku, implantáty, pesary, kondómy alebo vnútromaternicové telieska). Gravidita sa musí vylúčiť pred začatím liečby, počas liečby a po dobu jedného roka po jej ukončení.
Muži, ktorí dostávajú Zevalin a ktorí by mohli splodiť dieťa, musia používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby a po dobu jedného roka po jej ukončení.
Dojčenie:
Porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete dojčiť po ukončení liečby, pretože protilátky sa vylučujú do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Je možné, že Zevalin ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože častým vedľajším účinkom je závrat. Dávajte si pozor a nepokúšajte sa viesť vozidlá a obsluhovať stroje, kým nebudete mať istotu, že Vás liek už neovplyvňuje.
Deti a mladiství: Zevalin sa nesmie podávať deťom a mladistvým. Bezpečnosť a mechanizmus účinkov sa zatiaľ neskúmali.
3. AKO POUŽÍVAŤ ZEVALIN
Zevalin Vám podá iba skúsený odborník a bude s ním zaobchádzať iba riadne kvalifikovaný personál v nemocnici. Skôr ako dostanete samotný Zevalin, podá sa Vám iný liek nazvaný rituximab – na zlepšenie účinku Zevalinu. Prvé dve infúzie Vašej liečby vlastne obsahujú rituximab.
Nemocnicu navštívite dvakrát, v týždňovom odstupe.
Pri svojej prvej návšteve (deň 1) dostanete
o jednu infúziu rituximabu
Pri svojej druhej návšteve (deň 7, 8 alebo 9) dostanete
o jednu infúziu rituximabu
o hneď na to jednu infúziu Zevalinu.
Celkovo dostanete 3 infúzie. Tým bude liečba ukončená.
Infúzia znamená, že liek je podávaný kvapkaním do žily. Infúzie Zevalinu zvyčajne trvajú asi 10
minút. Infúzie rituximabu môžu trvať jednu až dve hodiny.
Koľko Zevalinu sa podáva
Lekár Vám vypočíta individuálnu dávku, ktorá závisí od Vašej telesnej hmotnosti a počtu krvných doštičiek.
Keď dostanete Zevalin
Množstvo ožiarenia, ktorému bude Vaše telo vystavené v priebehu liečby Zevalinom je nižší ako u rádioterapie.
Pri tomto type rádioaktivity nie je žiadne priame pôsobenie žiarenia mimo Vášho tela. Žiadne iné osoby nevystavujete ožiareniu.
Malá časť rádioaktivity odíde z Vášho tela močom. Zvyšok sa rozpadne v tele, kde nezanechá žiadne rádioaktívne zvyšky. S ohľadom na rádioaktivitu existuje jedno jednoduché opatrenie:
Umývajte si zvlášť dôkladne ruky po močení v priebehu jedného týždňa od infúzie
Zevalinu.
Váš lekár bude odoberať v pravidelných intervaloch malé vzorky krvi, aby sledoval počty krvných doštičiek a bielych krviniek. Okolo dňa 60 po začatí liečby sa prejavuje sklon k ich poklesu. V súvislosti s tým Váš lekár zabezpečí, aby sa v prípade infekčných ochorení prijali všetky opatrenia.
Ak použijete viac Zevalinu ako máte
V prípade, že Vám bolo podané príliš mnoho Zevalinu, Váš lekár zastaví podávanie Zevalinu a bude liečiť Vaše príznaky (napríklad rastovými faktormi). V takomto prípade Vám možno tiež podajú kmeňové bunky na zvládnutie toxických účinkov na Vaše krvinky. V prípade, že ste možno dostali iba rádioaktívnu látku ytrium, Váš lekár Vás bude liečiť podľa návodu v produktovej informácii na
ytrium-90.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Zevalin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Keďže mnohé vedľajšie účinky pripomínajú účinky choroby, nie je vždy jasné, či reakcia sledovaná pri klinických skúškach bola spôsobená Zevalinom alebo nie.
Ak máte obavy z ktoréhokoľvek z týchto vedľajších účinkov, požiadajte o radu svojho lekára.
U niektorých málo vedľajších účinkov sa pozorovali prípady končiace úmrtím, a to buď v klinických štúdiách, alebo počas postmarketingového používania. Tieto vedľajšie účinky sú označené hviezdičkou (*). Ak spozorujete akékoľvek z príznakov týchto vedľajších účinkov uvedených nižšie, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
► Povedzte okamžite svojmu lekárovi:
• ak spozorujete infekciu (napríklad horúčka, triaška), príznaky otravy krvi (napríklad horúčka alebo triaška, zmeny psychického stavu, rýchle dýchanie, zrýchlený srdcový rytmus, znížené množstvo moču, nízky krvný tlak, šok, problémy s krvácaním alebo zrážavosťou) alebo problémy s dýchaním
• ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné podliatiny, silnejšie krvácanie ako obvykle po poranení, horúčku alebo ak pociťujete nezvyčajnú únavu alebo zadýchanosť
U malého percenta pacientov s nádorovým ochorením zúčastnených na niektorých štúdiách Zevalinu sa pozorovali iné typy nádorových ochorení súvisiacich s krvou: myelodysplastický syndróm alebo akútna myeloidná leukémia (AML), ktoré môžu spôsobovať aj smrť.
Riziko vzniku týchto sekundárnych nádorových ochorení vyskytujúcich sa po liečbe alkylačnými
látkami je už lekárom dobre známe. Keďže pred liečbou Zevalinom sa veľmi často používa liečba alkylačnými látkami, nie je známe, akú presnú úlohu zohráva Zevalin pri výskyte nádorových ochorení po liečbe Zevalinom, pretože ich môže spôsobovať aj radiácia. Váš lekár starostlivo zváži potenciálne riziká Zevalinu a očakávané výhody pred liečbou Vášho ochorenia Zevalinom.
Nižšie uvádzame možné vedľajšie účinky podľa častí tela, ktoré ovplyvňujú a podľa toho aké sú
časté.
• Veľmi časté znamená, že ich pravdepodobne bude mať 10 alebo viac pacientov z každých 100:
- Podliatiny, nízky počet krvných doštičiek; červených alebo bielych krviniek,
- Pocit nevoľnosti (nauzea),
- Slabosť; horúčka, zimnica (stuhnutie).
• Časté: znamená, že ich pravdepodobne bude mať 1 až 10 pacientov z každých 100:
- Infekcia*, otrava krvi*, infekcia pľúc, ktorá môže viesť k problémom s dýchaním (pneumónia)*, infekcia močových ciest, ktorá môže spôsobovať bolesť pri močení, plesňové infekcie v ústach, ako napríklad vriedky,
- nádorová bolesť, myelodysplastický syndróm / akútna myeloidná leukémia (pozri nižšie)*,
- úbytok bielych krviniek, ktorý vyvoláva horúčku (febrilná neutropénia); znížený počet všetkých krvných buniek, ktorý môže viesť k únave, zvýšenému výskytu infekcií, krvácaniu a horúčke (pancytopénia)*; znížený počet lymfocytov (lymfocytopénia),
- reakcie z precitlivenosti,
- závažná strata chuti do jedla vedúca k úbytku hmotnosti (anorexia)
- pocit úzkosti, problémy so spánkom,
- závrat, bolesť hlavy,
- krvácanie z dôvodu nízkeho počtu trombocytov*,
- kašeľ, nachladnutie,
- nevoľnosť (vracanie), bolesť brucha, hnačka; poruchy trávenia; dráždenie v hrdle, zápcha,
- vyrážka, svrbenie,
- bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta, bolesť krku,
- príznaky podobné chrípke; celkový pocit nevoľnosti; opuchy spôsobené nahromadením vody v ramenách, nohách a iných tkanivách, zvýšené potenie.
• Menej časté: znamená, že ich pravdepodobne bude mať 1 až 10 pacientov z každých 1 000:
- Rýchla srdcová frekvencia.
• Zriedkavé: znamená, že ich pravdepodobne bude mať 1 až 10 pacientov z každých 10 000:
- niektoré benígne nádory na mozgu (meningióm),
- krvácanie do hlavy z dôvodu nízkeho počtu trombocytov*.
Spontánne postmarketingové pozorovania:
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: bola hlásená reakcia kože a/alebo mukóznych membrán so smrteľným následkom
(Stevensov-Johnsonov syndróm)
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Hlásilo sa niekoľko prípadov, kde Zevalin prenikol zo žily do okolitého tkaniva, ktoré sa potom zapálilo (dermatitída v mieste infúzie) a na koži v mieste infúzie sa vytvorili jazvy (odlupovanie v mieste infúzie).
Vyžarovanie, spôsobené Zevalinom by mohlo zapríčiniť poškodenie tkaniva okolo tumorov lymfatického systému a mohlo by vyvolať komplikácie z dôvodu opuchu takýchto tumorov lymfatického systému.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZEVALIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Zevalin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
Po rádioaktívnom označení: Uchovávajte pri 2°C – 8°C a chráňte pred svetlom. Uchovávanie musí byť v súlade s národnými požiadavkami pre rádioaktívne látky.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Zevalin obsahuje
• Liečivo je ibritumomabtiuxetan (3,2 mg/2 ml).
• Ďalšie zložky sú:
- v injekčnej liekovke s ibritumomabtiuxetanom: chlorid sodný, voda na injekciu
- v injekčnej liekovke s octanom sodným: octan sodný, voda na injekciu
- v injekčnej liekovke s tlmivým roztokom: roztok ľudského albumínu, chlorid sodný, dodekahydrát hydrogénfosforečnanu sodného, hydroxid sodný, dihydrogénfosforečnan draselný, chlorid draselný, kyselina pentetová, kyselina chlorovodíková (zriedená), voda na injekciu
Ako vyzerá Zevalin a obsah balenia:
Zevalin je súprava na rádiofarmaceutickú prípravu infúzie.
Číry, bezfarebný roztok.
Obsah:
- Jedna injekčná liekovka s ibritumomabtiuxetanom
- Jedna injekčná liekovka s octanom sodným
- Jedna injekčná liekovka s tlmivým roztokom
- Jedna prázdna reakčná injekčná liekovka
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlín, Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien Bayer S.A./N.V. Tel. + 32 (0)2-535 63 11
България Байер България ЕООД Тел: + 359 02 81 40101
Česká republika Bayer Schering Pharma
Schering s.r.o.
Tel: +420 2 71 73 06 61
Danmark Bayer A/S Tel.+ 45 45 23 50 00
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48
Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +37 26 55 85 65
Ελλάδα (Elláda) Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Tηλ. +30 210-618 75 00
España. Química Farmacéutica Bayer S.L. Tel: +34 93-495 65 00
France Bayer Santé Tel. +33 3 - 20 20 80 80
Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 299 93 13
Ísland Icepharma Tel: + 354 540 8000
Italia Bayer S.p.A. Tel. +39 02 397 81
Κύπρος (Kypros) NOVAGEM Limited. Τηλ: +357 22 74 77 47
Latvija UAB Bayer Latvijas filiāle Tel.: +371 67 84 55 63
Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel.: +370 5 23 36 868
Luxembourg/Luxemburg see also België/Belgique/Belgien:
Bayer S.A./N.V.
Tél/Tel.+32-(0)2-535 63 11
Magyarország Bayer Hungária Kft Tel. +36 14 87-41 00
Malta Alfred Gera & Sons Ltd Tel. +35 621 44 62 05
Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66
Norge Bayer AS Tlf: + 47 24 11 18 00
Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel. +43-(0)1-711 46-0
Polska Bayer Sp z.o.o. Tel. +48 22 57 23 500
Portugal Bayer Portugal S.A. Tel. +351 21 416 42 00
Romania SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00
Slovenija Bayer d.o.o. Tel. +38 61-58 14 400
Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel. +42 12 59 21 31 11
Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh./Tel.: +358 20 785 21
Sverige Bayer AB Tel. +46 (0) 8 580 223 00
United Kingdom Bayer plc Tel.: +44 -(0)1 635-56 30 00
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená
Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“.
To znamená, že z etických dôvodov nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a podľa potreby aktualizovať túto písomnú informáciu.