ZERCEPAC 60 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 1x60 mg (liek.inj.skl.)

jedenkrát ročne počas 5-tich rokov od posledného podania lieku alebo dlhšie, ak je pozorovaný kontinuálny pokles LVEF.

U pacientov s anamnézou infarktu myokardu (IM), angínou pektoris vyžadujúcou liečbu, s existujúcim
kongestívnym srdcovým zlyhaním (triedy II-IV NYHA) alebo týmto ochorením v anamnéze, LVEF <
55%, inou kardiomyopatiou, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky významným ochorením srdcových chlopní, slabo kontrolovanou hypertenziou (hypertenzia kontrolovaná štandardnou liečbou) a hemodynamicky významným perikardiálnym výpotkom boli vylúčení z adjuvantných a neoadjuvantných pilotných štúdií VKP s trastuzumabom, a preto nie je možné u týchto pacientov odporúčať liečbu.

Adjuvantná liečba

Zercepac a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v kombinácii v prípade adjuvantnej liečby.

U pacientov s VKP bol pozorovaný zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových
udalostí keď sa trastuzumab podával po chemoterapii, ktorá obsahovala antracyklíny v porovnaní
s podaním v režime docetaxel a karboplatina bez antracyklínov a bol výraznejší, keď sa trastuzumab podával súbežne s taxánmi, než keď sa podával sekvenčne. Bez ohľadu na použitý režim, väčšina
symptomatických srdcových udalostí sa vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných
klinických štúdií, v ktorej bol medián sledovania 5,5 rokov (BCIRG006), bol pozorovaný kontinuálny nárast kumulatívnej miery výskytu symptomatických srdcových alebo LVEF udalostí u pacientov, ktorým bol trastuzumab podávaný súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi až 2,37 % v porovnaní s približne 1 % v dvoch porovnávacích skupinách (antracyklíny plus cyklofosfamid nasledované taxánmi a taxány, karboplatina a trastuzumab).

Rizikové faktory pre srdcové príhody identifikované v štyroch veľkých adjuvantných štúdiách zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku východiskovú hodnotu LVEF (<55%),pred začiatkom liečby paklitaxelom alebo po jej začatí, zníženie LVEF o 10-15 bodov a predchádzajúce alebo súbežné používanie antihypertenzív. U pacientov liečených trastuzumabom po skončení adjuvantnej chemoterapie bolo riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššou kumulatívnou dávkou antracyklínu podanou pred začatím liečby trastuzumabom a indexom telesnej hmotnosti (BMI) >25 kg/m2.

Neoadjuvantná-adjuvantná liečba

U pacientov s VKP vhodných pre neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu sa Zercepac môže používať súčasne s antracyklínmi len u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie a len s nízko dávkovými antracyklínovými režimami napr. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 360 mg/m2.

Ak boli pacienti liečení súčasne kompletným režimom s nízko dávkovanými antracyklínmi
a Zercepacom v neoadjuvantnej liečbe, po operácii sa nemá podávať žiadna ďalšia cytotoxická
chemoterapia. V ostatných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie
stanovuje na základe individuálnych faktorov.

Skúsenosti so súčasným podávaním trastuzumabu s nízkymi dávkami antracyklínov sú v súčasnosti
limitované na 2 klinické skúšania (MO16432 a BO22227).

V pilotnom klinickom skúšaní MO16432 sa trastuzumab podával súčasne s neoadjuvantnou
chemoterapiou, obsahujúcou tri cykly doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg/m2).

Incidencia symptomatickej srdcovej dysfunkcie bola v skupinách s trastuzumabom 1,7%

V pilotnom klinickom skúšaní BO22227 bol trastuzumab podávaný súbežne s neoadjuvantou chemoterapiou, ktorá zahŕňala 4 cykly epirubicínu (kumulatívna dávka 300 mg/m2); bola incidencia kongestívneho srdcového zlyhávania s mediánom následného sledovania (follow-up) viac ako 70 mesiacov v skupine s trastuzumabom podávaným intravenózne 0,3 % .

Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.

Reakcie súvisiace s infúziou (IRR) a precitlivenosť

Hlásené boli závažné IRR na infúziu trastuzumabu zahŕňajúce dýchavičnosť, hypotenziu, sipot,
hypertenziu, bronchospazmus, supraventrikulárnu tachyarytmiu, nižšiu saturáciu krvi kyslíkom,
anafylaxiu, respiračnú tieseň, urtikáriu a angioedém (pozri časť 4.8). Na zníženie rizika výskytu reakcií súvisiacich s podaním sa môže použiť premedikácia. Väčšina z uvedených nežiaducich
účinkov sa objavuje počas prvej infúzie alebo do 2,5 hodiny od začiatku prvej infúzie. Ak dôjde
k takejto infúznej reakcii, infúzia trastuzumabu sa má ukončiť a pacienta je potrebné sledovať až do vymiznutia sledovaných príznakov (pozri časť 4.2). Tieto príznaky môžu byť liečené analgetikami/antipyretikami napr. meperidín alebo paracetamol alebo antihistaminikami napr. difenhydramín. U väčšiny pacientov príznaky ustúpili a následne im boli podané ďalšie infúzie trastuzumabu. Závažné reakcie sa úspešne zvládli pomocou podpornej liečby kyslíkom, beta- agonistami a kortikosteroidmi. V zriedkavých prípadoch mali tieto reakcie fatálny koniec. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko fatálnej infúznej reakcie. Z toho dôvodu nesmú byť títo pacienti liečení Zercepacom (pozri časť 4.3).

Taktiež sa opísali prípady úvodného zlepšenia, po ktorom nasledovalo zhoršovanie klinického stavu, pričom sa tiež zaznamenali oneskorené reakcie s rýchlym zhoršovaním klinického stavu. K úmrtiam pacientov došlo v priebehu niekoľkých hodín až jedného týždňa po začatí podávania infúzie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov objavili symptómy z podania infúzie a pľúcne symptómy viac ako šesť hodín po začiatku infúzie trastuzumabu. Pacienti sa majú upozorniť na možnosť vzniku neskorších ťažkostí a na nutnosť vyhľadať lekára v prípade spozorovania uvedených príznakov.

Pľúcne príhody

V rámci postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady ťažkých pľúcnych príhod v súvislosti
s používaním trastuzumabu (pozri časť 4.8). Príležitostne boli tieto príhody fatálne. Okrem toho sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc, vrátane pľúcnych infiltrátov, akútneho syndrómu respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálnych výpotkov, respiračnej tiesne, akútneho edému pľúc a respiračnej insuficiencie. Rizikové faktory spájané s intersticiálnou chorobou pľúc zahŕňajú predchádzajúcu alebo konkomitantnú liečbu s inými antineoplastickými terapiami ako taxány, gemcitabín, vinorelbín a radiačná liečba. Tieto príhody môžu byť súčasťou infúznej reakcie alebo sa môžu objaviť neskôr. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko pľúcnych príhod. Preto sa nemajú títo pacienti liečiť Zercepacom (pozri časť 4.3). Obozretnosť je potrebná pri pneumonitíde, zvlášť u pacientov, ktorí sa liečia súbežne s taxánmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. V klinických skúšaniach neboli pozorované
klinicky významné interakcie medzi Zercepacom a súčasne užívanými liekmi

Vplyv trastuzumabu na farmakokinetiku iných antineoplastických látok

Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH, a doxorubicinolu, DOL) nebola zmenená za prítomnosti trastuzumabu (pri nasycovacej dávke 8 mg/kg s udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne i.v. alebo pri nasycovacej dávke 4 mg/kg i.v. s udržiavacou dávkou 2 mg/kg i.v. raz týždenne).

Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu jedného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinónu, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický vplyv zvýšenia tohto metabolitu neboli známe.

Údaje zo štúdie JP16003 s jednou skupinou s trastuzumabom (4 mg/kg i.v. nasycovacia dávka
a 2 mg/kg i.v. raz týždenne) a docetaxelom (60 mg/m2 i.v.) u japonských žien s HER2-pozitívnym
MKP naznačili, že súbežné podávanie trastuzumabu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po jednorazovej dávke. Štúdia JP19959 bola podštúdia štúdie BO18255 (ToGA) u mužských a ženských japonských pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, v ktorej sa sledovala farmakokinetika kapecitabínu a cisplatiny používanými s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. Výsledky tejto podštúdie naznačili, že expozícia biologicky aktívnym metabolitom (napr. 5-FU) kapecitabínu nebola ovplyvnená súbežným používaním cisplatiny ani súbežným používaním cisplatiny s trastuzumabom. Samotný kapecitabín však preukázal vyššie koncentrácie a dlhší polčas pri kombinovaní s trastuzumabom. Údaje tiež naznačili, že farmakokinetika cisplatiny nebola ovplyvnená súbežným používaním kapecitabínu ani súbežným používaním kapecitabínu s trastuzumabom.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 u pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým neoperovateľným HER2- pozitívnym karcinómom naznačili, že trastuzumab nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vplyv antineoplastických látok na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnaním simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii trastuzumabom (4 mg/kg nasycovacia dávka/2 mg/kg raz týždenne intravenózne) a pozorovaných sérových koncentrácií u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP (štúdia JP16003) sa nezistil žiadny dôkaz o FK vplyve súbežného podávania docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnanie FK výsledkov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých boli pacienti liečení súčasne s trastuzumabom a paklitaxelom, a z dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol trastuzumab podávaný v monoterapii (W016229 a MO16982), u žien s HER2- pozitívnym MKP naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie trastuzumabu sa odlišujú v rámci štúdií a medzi jednotlivými štúdiami, nezistil sa však žiadny jednoznačný vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnanie FK údajov o trastuzumabe zo štúdie M77004, v ktorej boli ženy s HER2-pozitívnym MKP liečené súbežne trastuzumabom, paklitaxelom a doxorubicínom, s FK údajmi trastuzumabu v štúdiách, kde bol trastuzumab podávaný ako monoterapia (H0649g) alebo v kombinácii s antracyklínom
a cyklofosfamidom alebo paklitaxelom (štúdia H0648g), naznačili, že doxorubicín a paklitaxel nemali na farmakokinetiku trastuzumabu žiadny vplyv.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 nasvedčujú tomu, že karboplatina nemala žiadny
vplyv na FK trastuzumabu.

Nezdá sa, že súbežné podávanie anastrozolu ovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
Zercepacom a 7 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 5.2).

Gravidita
Štúdie reprodukčnej toxicity sa vykonali na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali až 25- násobok týždennej udržiavacej dávky trastuzumabu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg.
U exponovaných opíc sa nezistila žiadna porucha fertility, ani žiadny škodlivý vplyv na plod. Počas
včasného (gestačné dni: 20 až 50) a neskorého (gestačné dni: 120 až 150) obdobia vývoja plodu bol pozorovaný prestup trastuzumabu cez placentu. Nie je známe, či trastuzumab ovplyvňuje schopnosť reprodukcie. Keďže na základe reprodukčných štúdií uskutočnených na zvieratách nie je vždy možné predvídať odpoveď u ľudí, trastuzumab sa má podávať počas gravidity iba vtedy, ak jeho možný úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre plod.

V postmarketingovom období boli u tehotných žien užívajúcich trastuzumab hlásené prípady poškodenia fetálneho renálneho rastu a/alebo funkcie obličiek v súvislosti s oligohydramniou, niektoré spojené s fatálnou pľúcnou hypopláziou plodu. Ženy, ktoré otehotnejú, treba informovať o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená Zercepacom alebo ak pacientka, ktorá je liečená Zercepacom alebo do 7 mesiacov po poslednej dávke Zercepacu otehotnie, je potrebná prísna kontrola multidisciplinárnym tímom.

Laktácia
V štúdii uskutočnenej na dojčiacich opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali 25-násobok týždennej udržiavacej dávky trastuzumabu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg sa ukázalo, že
trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére opičích mláďat
nemala negatívny vplyv na ich rast alebo vývoj v období medzi narodením a prvým mesiacom života.
Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže ľudský imunoglobulín IgG1 sa vylučuje do materského mlieka u ľudí a možnosť negatívneho ovplyvnenia plodu nie je známa, ženy nesmú dojčiť počas liečby Zercepacom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zercepac má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8), pacientom, u ktorých sa objavili príznaky súvisiace s podávaním infúzie (pozri časť 4.4) sa neodporúča viesť
vozidlá a obsluhovať stroje až do ústupu príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhorizika

Medzi najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie doteraz hlásené v súvislosti s používaním
trastuzumabu patria srdcová dysfunkcia, reakcie súvisiace s infúziou, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté
( ≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), „neznáme“ (nie je známa a nemožno ju presne vypočítať z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s používaním intravenózneho trastuzumabu formou monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach a počas postmarketingového sledovania.

Všetky názvy sú uvedené podľa najvyššieho percenta výskytu v pivotných klinických skúšaniach. Okrem toho sú v tabuľke 1 zahrnuté reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s trastuzumabom na intravenózne použitie v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických štúdiách (N=8386) a v sledovaní po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia	Veľmi časté
	Nazofaryngitída	Veľmi časté
	Neutropenická sepsa	Časté
	Cystitída	Časté
	Herpes zoster	Časté
	Chrípka	Časté
	Sinusitída	Časté
	Infekcia kože	Časté
	Rinitída	Časté
	Infekcia horných dýchacích ciest	Časté
	Infekcia močových ciest	Časté
	Eryzipel	Časté
	Celulitída	Časté
	Faryngitída	Časté
	Sepsa	Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Progresia malígneho nádoru	Neznáme
	Progresia nádorového ochorenia	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia	Veľmi časté
	Anémia	Veľmi časté
	Neutropénia	Veľmi časté
	Znížený počet bielych krviniek/leukopénia	Veľmi časté
	Trombocytopénia	Veľmi časté
	Hypoprotrombinémia	Neznáme
	Imunitná trombocytopénia	Neznáme
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Časté
	+Anafylaktická reakcia	Neznáme
	+Anafylaktický šok	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	Zníženie hmotnosti/úbytok hmotnosti	Veľmi časté
	Anorexia	Veľmi časté
	Syndróm rozpadu tumoru	Neznáme
	Hyperkaliémia	Neznáme
Psychické poruchy	Insomnia	Veľmi časté
	Úzkosť	Časté
	Depresia	Časté
	Neobvyklé myslenie	Časté

T rieda orgánových systémov	N ežiaduca reakcia	F r ekvencia
Poruchy nervového systému	1Tremor	Veľmi časté
	Závrat	Veľmi časté
	Bolesť hlavy	Veľmi časté
	Parestézia	Veľmi časté
	Dysgeúzia	Veľmi časté
	Periférna neuropatia	Časté
	Hypertónia	Časté
	Somnolencia	Časté
	Ataxia	Časté
	Paréza	Zriedkavé
	Edém mozgu	Neznáme
Poruchy oka	Konjunktivitída	Veľmi časté
	Zvýšené slzenie	Veľmi časté
	Suchosť oka	Časté
	Edém papily	Neznáme
	Krvácanie do sietnice	Neznáme
Poruchy ucha a labyrintu	Hluchota	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	1Znížený krvný tlak	Veľmi časté
	1Zvýšený krvný tlak	Veľmi časté
	1Nepravidelný tep	Veľmi časté
	1Palpitácie	Veľmi časté
	1Srdcový flutter	Veľmi časté
	Znížená ejekčná frakcia*	Veľmi časté
	+Kongestívne zlyhanie srdca	Časté
	+1Supraventrikulárna tachyarytmia	Časté
	Kardiomyopatia	Časté
	Perikardiálny výpotok	Menej časté
	Kardiogénny šok	Neznáme
	Perikarditída	Neznáme
	Bradykardia	Neznáme
	Prítomnosť gallopového rytmu	Neznáme

T rieda orgánových systémov	N ežiaduca reakcia	F r ekvencia
Poruchy ciev	Návaly horúčavy	Veľmi časté
	+1Hypotenzia	Časté
	Vazodilatácia	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	+1Sipot	Veľmi časté
	+Dýchavičnosť	Veľmi časté
	Kašeľ	Veľmi časté
	Epistaxa	Veľmi časté
	Rinorea	Veľmi časté
	+Pneumónia	Časté
	Astma	Časté
	Ochorenie pľúc	Časté
	+Pľúcny výpotok	Časté
	Pneumonitída	Zriedkavé
	+Pľúcna fibróza	Neznáme
	+Respiračná tieseň	Neznáme
	+Zlyhávanie dýchania	Neznáme
	+Infiltrácia pľúc	Neznáme
	+Akútny edém pľúc	Neznáme
	+Akútny syndróm respiračnej tiesne	Neznáme
	+Bronchospazmus	Neznáme
	+Hypoxia	Neznáme
	+Znížená saturácia kyslíkom	Neznáme
	Laryngeálny edém	Neznáme
	Ortopnoe	Neznáme
	Pľúcny edém	Neznáme
	Intersticiálna choroba pľúc	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté
	Vracanie	Veľmi časté
	Nauzea	Veľmi časté
	1Opuch pier	Veľmi časté
	Bolesť brucha	Veľmi časté
	Dyspepsia	Veľmi časté
	Zápcha	Veľmi časté
	Stomatitída	Veľmi časté
	Hemoroidy	Časté
	Sucho v ústach	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatocelulárne poškodenie	Časté
	Hepatitída	Časté
	Citlivosť pečene	Časté
	Žltačka	Zriedkavé
	Zlyhávanie pečene	Neznáme

T rieda orgánových systémov	N ežiaduca reakcia	F r ekvencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Erytém	Veľmi časté
	Vyrážka	Veľmi časté
	1Opuch tváre	Veľmi časté
	Alopécia	Veľmi časté
	Ochorenie nechtov	Veľmi časté
	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Veľmi časté
	Akné	Časté
	Suchá koža	Časté
	Ekchymóza	Časté
	Hyperhidróza	Časté
	Makulopapulárna vyrážka	Časté
	Pruritus	Časté
	Lámavosť nechtov	Časté
	Dermatitída	Časté
	Urtikária	Menej časté
	Angioedém	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia	Veľmi časté
	1Svalová napätosť	Veľmi časté
	Myalgia	Veľmi časté
	Artritída	Časté
	Bolesť chrbta	Časté
	Bolesť kostí	Časté
	Svalové kŕče	Časté
	Bolesť šije	Časté
	Bolesť v končatinách	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Ochorenie obličiek	Časté
	Membranózna glomerulonefritída	Neznáme
	Glomerulonefropatia	Neznáme
	Zlyhávanie obličiek	Neznáme
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období	Oligohydramnión	Neznáme
	Hypoplázia obličky	Neznáme
	Hypoplázia pľúc	Neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zápal prsníka/mastitída	Časté

T rieda orgánových systémov	N ežiaduca reakcia	F r ekvencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Veľmi časté
	Bolesť na hrudníku	Veľmi časté
	Triaška	Veľmi časté
	Únava	Veľmi časté
	Príznaky podobné chrípke	Veľmi časté
	Reakcia súvisiaca s infúziou	Veľmi časté
	Bolesť	Veľmi časté
	Pyrexia	Veľmi časté
	Zápal slizníc	Veľmi časté
	Periférny edém	Veľmi časté
	Malátnosť	Časté
	Edém	Časté
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Modriny	Časté

+ Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s úmrtím.
1  Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli prevažne hlásené v súvislosti s reakciami na infúziu. Presné percento nie je k dispozícii.
* Pozorované pri kombinovanej liečbe antracyklínmi a v kombinácii s taxánmi.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcová dysfunkcia

Kongestívne zlyhanie srdca,(triedy II - IV NYHA), je častá nežiaduca reakcia súvisiaca s používaním
trastuzumabu a bola spojená s úmrtím (pozri časť 4.4). U pacientov liečených trastuzumabom sa
pozorovali prejavy a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zhoršenie kašľa, pľúcny edém, S3 galop alebo znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.4).

V 3 pivotných klinických skúšaniach adjuvantne podávaného trastuzumabu v kombinácii s chemoterapiou bol výskyt stupňa 3/4 srdcovej dysfunkcie (hlavne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia (t.j. nedostali trastuzumab) a u pacientov, ktorým bol trastuzumab podávaný sekvenčne po taxáne (0,3 - 0,4 %). Výskyt bol najvyšší u pacientov, ktorým bol trastuzumabom podávaný súbežne s taxánom (2,0 %). O súčasnom podávaní trastuzumabu s nízkou dávkou antracyklínu v neoadjuvancii sú obmedzené údaje (pozri časť 4.4).

Keď sa trastuzumab podával po ukončení adjuvantnej chemoterapie bolo pozorované srdcové zlyhanie triedy III-IV NYHA u 0,6 % pacientov v skupine s podávaním jeden rok pri mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 bola pri mediáne sledovania 8 rokov incidencia závažného
kongestívneho srdcového zlyhania (triedy III a IV NYHA) v skupine s 1-ročnou liečbou
trastuzumabom 0,8 % a výskyt symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej
intenzity bol 4,6 %.

Reverzibilita závažného chronického SZ (definovaná ako postupnosť aspoň dvoch po sebe idúcich hodnôt LVEF ≥ 50 % po príhode) sa pozorovala bol u 71,4 % pacientov liečených trastuzumabom.

Reverzibilita symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej intenzity bola preukázaná u 79,5 % z pacientov. Približne 17 % príhod súvisiacich so srdcovým zlyhaním sa vyskytlo po ukončení liečby trastuzumabom.

V pivotných metastatických skúšaniach s trastuzumabom na intravenózne použitie, sa výskyt srdcovej dysfunkcie pohybuje medzi 9 % a 12 %, v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s 1 % - 4 % s paklitaxelom samotným. Pre monoterapiu bol výskyt 6 % - 9 %. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov liečených trastuzumabom súbežne s antracyklínom/cyklofosfamidom
(27 %), a predstavoval signifikatne vyšší výskyt ako pri liečbe antracyklínom/cyklofosfamidom samostatným (7 % - 10 %). V následnej štúdii, s prospektívnym sledovaním srdcovej funkcie, bola incidencia symptomatického chronického SZ 2,2 % u pacientov liečených trastuzumabom a docetaxelom, v porovnaní s 0% u pacientov, ktorým sa podával len docetaxel samotný. U väčšiny pacientov (79 %), u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia v týchto skúšaniach, došlo k zlepšeniu po podaní bežnej liečby na SZ.

Infúzne reakcie, reakcie podobné alergickým reakciám a precitlivenosť
Pri metastatickom ochorení sa predpokladá, že približne u 40 % pacientov liečených trastuzumabom sa vyskytne určitá forma reakcie súvisiacej s infúziou. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou je však
miernej až stredne závažnej intenzity (systém odstupňovania NCI-CTC) a obyčajne sa vyskytujú
v počiatočnej fáze liečby, t.j. počas podávania prvej, druhej a tretej infúzie a pri ďalších infúziách ich frekvencia klesá. Reakcie zahŕňajú nasledovné triašku, horúčku, dyspnoe, hypotenziu, sipot,
bronchospazmus, tachykardiu, zníženú saturáciu krvi kyslíkom, respiračnú tieseň, vyrážku,
nauzeu,vracanie, a bolesť hlavy (pozri časť 4.4). Výskyt reakcií všetkých stupňov súvisiacich
s infúziou sa líšil medzi klinickými skúšaniami v závislosti od indikácie, metódy zberu údajov a podľa toho či bol trastuzumab podávaný súbežne s chemoterapiou alebo ako monoterapia.

Závažné anafylaktické reakcie vyžadujúce okamžitý dodatočný zákrok sa vyskytujú veľmi zriedkavo, a to zvyčajne počas podávania prvej alebo druhej infúzie trastuzumabu (pozri časť 4.4) a boli spojené s úmrtím.

V izolovaných prípadoch sa pozorovali anafylaktoidné reakcie.

Hematotoxicita
Febrilná neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia a neutropénia sa vyskytujú veľmi často. Frekvencia výskytu hypoprotrombinémie nie je známa. Môže byť mierne zvýšené riziko neutropénie,
keď sa podáva trastuzumab s docetaxelom po antracyklínovej liečbe.

Pľúcne príhody
Závažné pľúcne nežiaduce reakcie sa v súvislosti s používaním trastuzumabu vyskytujú zriedkavo
a boli spojené s úmrtím. Zahŕňajú nasledovné, ale neobmedzujú sa iba na ne: pľúcne infiltráty, akútny syndróm respiračnej tiesne, pneumóniu, pneumonitídu, pleurálne výpotky, respiračnú tieseň, akútny
edém pľúc a respiračnú insuficienciu (pozri časť 4.4).

Podrobné opatrenia na minimalizáciu rizika, ktoré sú v súlade s EU plánom riadenia rizík sú uvedené
v (časť 4.4) Osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní.

Imunogenicita

V štúdii s neoadjuvantnou a adjuvantnou liečbou VKP (BO22227) sa pri mediáne následného sledovania viac ako 70 mesiacov vyvinuli u 10,1% (30/296) pacientov, ktorí boli liečení trastuzumabom intravenózne protilátky voči trastuzumabu. U 2 z 30 pacientov v skupine
s intravenózne podaným trastuzumabom bola vo vzorkách po začatí liečby zistená prítomnosť
neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu.

Klinický význam týchto protilátok nie je známy. Prítomnosť protilátok proti trastuzumabu nemala vplyv na farmakokinetiku, účinnosť (stanovenú patologickou kompletnou odpoveďou [pCR], na

prežívanie bez udalosti [Event Free Survival, EFS]) a bezpečnosť stanovenú výskytom reakcií
súvisiacich s intravenóznym podaním (administration related reactions, ARR) trastuzumabu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o imunogenicite týkajúce sa trastuzumabu podávaného pri karcinóme žalúdka.




Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach u ľudí sa nezískali žiadne skúsenosti s predávkovaním liekom. V rámci klinických skúšaní neprekročili jednotlivé dávky Zercepacu hodnotu 10 mg/kg telesnej hmotnosti; udržiavacia dávka 10 mg/kg podaná každé 3 týždne po úvodnej nasycovacej dávke 8 mg/kg bola porozorovaná v klinických skúšaniach u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka. Dávky
v uvedených hodnotách boli dobre tolerované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC03

Zercepac je biosimilárny liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia receptora HER2 sa pozoruje pri 20 až 30 % primárnych nádorov prsníka. V štúdiách určujúcich HER2-pozitivitu pri karcinóme žalúdka (KŽ) s použitím imunohistochemickej metódy (IHC) a fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) sa zistilo, že jestvuje široká variabilita
HER2-pozitivity v rozsahu od 6,8 % do 34,0 % pri IHC a 7,1 % do 42,6 % pri FISH. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnaní
s pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie tohto receptora skrátená doba prežívania bez prejavov
ochorenia. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže dostať do krvi, a preto je možné ju
stanoviť vo vzorkách séra.

Mechanizmus účinku

Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxta-membránovú
oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo-nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho, trastuzumab je silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo, že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme prsníka

Zercepac sa má použiť iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, ak je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) - hodnotenie fixovaných blokov nádoru (pozri časť 4.4). Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných blokov nádoru. Pacienti sú vhodní na liečbu Zercepacom, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre
3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH.

Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa má vyšetrenie vykonať v špecializovanom
laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov.

Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia
je v tabuľke 2:

Tabuľka 2: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme prsníka

Skóre	Spôsob sfarbenia	Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2
0	Sfarbenie neprítomné, prípadne sfarbenie membrány je prítomné u < 10 % nádorových buniek.	Negatívny výsledok
1+	Slabé/ťažko pozorovateľné sfarbenie membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek. Farbí sa iba časť membrány nádorových buniek.	Negatívny výsledok
2+	Slabé až mierne sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek.	Neurčitý výsledok
3+	Silné sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek.	Pozitívny výsledok

Všeobecne, FISH sa považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku
k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2 alebo ak sú viac než 4 kópie HER2 génu na
nádorovú bunku, pričom sa nepoužije kontrola chromozóm 17.

Všeobecne, CISH sa považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópií HER2 génu na jadro vo viac než
50 % nádorových buniek.

Podrobné návody na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre stanovenie FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2.

Pre ostatné metódy hodnotenia HER2 proteínu alebo génovej expresie musia byť použité analýzy vykonávané v laboratóriách, ktoré poskytujú adekvátnu úroveň techniky vykonávanej validovanými metódami. Tieto metódy musia jasne, presne správne a dostatočne preukázať nadmernú expresiu HER2 a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+) nadmernou expresiou HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme žalúdka Na stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu sa má použiť len presná a validovaná metóda. Ako prvá testovacia metóda sa odporúča IHC a v prípadoch, kde sa vyžaduje aj stav amplifikácie HER2 génu, sa musí použiť buď metóda striebrom značenej in situ hybridizácie (SISH) alebo FISH. SISH technológia sa však odporúča preto, lebo umožňuje paralelne hodnotiť histológiu a morfológiu nádoru. Kvôli zaručeniu validity testovacích postupov a získaniu presných a opakovateľných výsledkov musí HER2 testovanie prebiehať v laboratóriu so zaškoleným personálom. Podrobné návody na vykonanie testov a interpretáciu výsledkov sa majú prevziať
z písomnej informácie pre používateľov, kde sú opísané použité metódy na testovanie HER2.

V klinickom skúšaní ToGA (BO18255) pacienti, ktorých karcinómy boli buď IHC3+ alebo FISH
pozitívne, boli definovaní ako HER2 pozitívni, a teda boli zaradení do klinického skúšania. Na

základe výsledkov klinického skúšania boli priaznivé účinky obmedzené na pacientov s najvyššou
úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo ako skóre
2+ pomocou IHC a pozitívnym výsledkom FISH.

V štúdii porovnávajúcej metódy (D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (>95%) medzi SISH a FISH technikami používanými za účelom detekcie amplifikácie HER2 génu u pacientov s karcinómom žalúdka.

Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) − na základe hodnotenia fixovaného nádoru v bločkoch; amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím in situ hybridizácie, použitím buď SISH alebo FISH z fixovaného nádoru v bločkoch.

Odporúčaný skórovací systém na vyhodnocovanie vzoriek označených imunohistochemicky je
v tabuľke 3:

Tabuľka 3: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme žalúdka

Skóre	Chirurgické vzorky – spôsob označenia	Vzorky biopsie – spôsob označenia	Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2
0	Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány u < 10 % nádorových buniek	Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány ani v jednej nádorovej bunke	Negatívny výsledok
1+	Slabá/ťažko pozorovateľná reaktivita membrány u ≥ 10 % nádorových buniek; bunky sú reaktívne iba v časti bunkovej membrány	Zhluk nádorových buniek so slabou/ťažko pozorovateľnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek	Negatívny výsledok
2+	Slabá až mierna reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10 % nádorových buniek	Zhluk nádorových buniek so slabou až miernou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek	Neurčitý výsledok
3+	Silná reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10 % nádorových buniek	Zhluk nádorových buniek so silnou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu na percento zafarbených nádorových buniek	Pozitívny výsledok

Všeobecne, SISH alebo FISH sa považuje za pozitívnu, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú
bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2.

Klinická účinnosť abezpečnosť

 Metastatický karcinóm prsníka

V klinických skúšaniach bol Trastuzumab použitý v rámci monoterapie pacientov s MKP, ktorých
nádory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný trastuzumab).

Trastuzumab bol tiež použitý v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí ešte nedostali chemoterapiu kvôli metastatickému nádorovému ochoreniu. Pacienti, ktorí boli predtým liečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom

(175 mg/m2, aspoň 3-hodinová infúzia) v kombinácii s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu.
V pilotnej štúdii docetaxel (100 mg/m2 aspoň 1-hodinová infúzia) s alebo bez trastuzumabu dostávalo
60 % pacientov predtým adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Pacienti boli liečení
trastuzumabom až do progresie ochorenia.

Účinnosť trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom nebola študovaná u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Avšak trastuzumab s docetaxelom bol účinný u pacientov nezávisle od toho, či dostávali alebo nedostávali antracyklíny v adjuvancii.

Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pilotnej klinickej štúdii s trastuzumabom v monoterapii a v klinických štúdiách trastuzumabu s paklitaxelom zameraných na nadmernú expresiu receptora HER2 sa použila metóda imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo fixovanej vzorke nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tkanivá sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov v centrálnom laboratóriu sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti
s hodnotením 0 alebo 1+ boli zo štúdie vylúčení. Viac ako 70 % z pacientov zaradených do štúdie vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Na základe zistených údajov je možné povedať, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+).

Imunohistochémia bola hlavná testovacia metóda na stanovenie HER2 pozitivity v pilotnej klinickej štúdii docetaxel s alebo bez trastuzumabu. Menšina pacientov bola testovaná použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V týchto skúškach 87 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a 95 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie IHC3+ a/alebo FISH pozitívne.

Týždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka
V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a kombinovanej terapii

Parameter	Monoterapia	Kombinovaná liečba
	Trastuzumab1 N = 172	Trastuzumab a paklitaxel2 N = 68	paklitaxel2 N = 77	Trastuzumab a docetaxel3 N=92	docetaxel3 N=94
Vyhodnotenie odpovede (95 % IS)	18 % (13 – 25)	49 % (36 – 61)	17 % (9 – 27)	61 % (50 – 71)	34 % (25 – 45)
Stredná dĺžka odpovede (mesiace) (95 % IS)	9,1 (5,6 – 10,3)	8,3 (7,3 – 8,8)	4,6 (3,7 – 7,4)	11,7 (9,3 – 15,0)	5,7 (4,6 – 7,6)
Stredný čas TTP (mesiace) (95 % IS)	3,2 (2,6 – 3,5)	7,1 (6,2 – 12,0)	3,0 (2,0 – 4,4)	11,7 (9,2 – 13,5)	6,1 (5,4 – 7,2)
Stredná doba prežívania (mesiace) (95 % IS)	16,4 (12,3 – ne)	24,8 (18,6 – 33,7)	17,9 (11,2 – 23,8)	31,2 (27,3 – 40,8)	22,74 (19,1 – 30,8)

TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
1. Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov
2. Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov
3. Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (zameraný na liečbu), výsledky po 24 mesiacoch

K ombinovaná liečba s trastuzumabom a anastrozolom
Trastuzumab sa študoval v kombinácii s anastrozolom v prvej línii liečby MKP s nadmernou expresiou HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. pacienti s pozitivitou estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)). Prežívanie bez progresie bolo dvojnásobné
v skupine trastuzumab plus anastrozol v porovnaní s anastrozolom samotným (4,8 mesiacov oproti 2,4
mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5 % oproti
6,7 %); klinický prínos (42,7 % oproti 27,9 %); čas do progresie (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi skupinami, pokiaľ ide o odpoveď a trvanie odpovede.
Medián celkového prežívania bol predĺžený na 4,6 mesiacov u pacientov v skupine s kombinovanou
liečbou. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v skupine so samotným anastrozolom po progresii choroby prešlo na režim s trastuzumabom.

Trojtýždenné dávkovanie pri MKP
V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii

Parameter	Monoterapia		Kombinovaná liečba
	Trastuzumab1 N=105	rastuzumab2 N=72	Trastuzumab a paklitaxel3 N=32	Trastuzumab a docetaxel4 N=110
Vyhodnotenie odpovede (95 % IS)	24 % (15 – 35)	27 % (14 – 43)	59 % (41 – 76)	73 % (63 – 81)
Stredná dĺžka odpovede (mesiace) (rozsah)	10,1 (2,8 – 35,6)	7,9 (2,1 – 18,8)	10,5 (1,8 – 21)	13,4 (2,1 – 55,1)
Stredný čas TTP (mesiace) (95 % IS)	3,4 (2,8 – 4,1)	7,7 (4,2 – 8,3)	12,2 (6,2 – ne)	13,6 (11 – 16)
Stredná doba prežívania (mesiace) (95 % IS)	ne	ne	ne	47,3 (32 – ne)

TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
1. Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg/kg telesnej hmotnosti, pokračuje v 3-týždňových
intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
2. Štúdia MO16982: úvodná dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne x 3; pokračuje v 3-
týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
3. Štúdia BO15935
4. Štúdia MO16419

Miesta progresie ochorenia
U pacientov liečených trastuzumabom v kombinácii s paklitaxelom sa v porovnaní s pacientmi
liečenými samotným paklitaxelom významne znížil výskyt progresie ochorenia do pečene (21,8 %
oproti 45,7 %; p=0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia
u pacientov liečených trastuzumabom a paklitaxelom ako u pacientov liečených samotným
paklitaxelom (12,6 % oproti 6,5 %, p=0,377).

V časný   karcinóm   p rs n í ka  (adjuvantnáliečba)

Včasný karcinóm prsníka sa definuje ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka.
Trastuzumab použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 rozsiahlych multicentrických, randomizovaných štúdiách.
- Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby trastuzumabom, ktorý sa podával každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii, overenej chemoterapii a rádioterapii (ak je to aplikovateľné). Navyše, bolo urobené
porovnanie liečby trastuzumabom po dobu dvoch rokov oproti liečbe trastuzumabom po dobu jedného roku. Pacienti randomizovaní na liečbu trastuzumabom dostali úvodnú nasycovaciu
dávku 8 mg/kg, po ktorej dostávali dávku 6 mg/kg každé tri týždne buď počas jedného alebo
dvoch rokov.
- Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali aj spojenú analýzu (tzv. joint analysis)
boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby trastuzumabom s paklitaxelom po AC chemoterapii; okrem toho sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo sekvenčné podanie trastuzumabu po chemoterapii AC→P u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii.
- Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby trastuzumabom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom a
karboplatinou u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii.

V klinickom skúšaní HERA bol VKP definovaný ako operabilný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer nádoru minimálne 1 cm.

V spojenej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol včasný karcinóm prsníka definovaný na pacientky s operabilným karcinómom prsníka s vysokým rizikom, definovaným ako pozitivita HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita HER2 a lymfatická uzlina negatívna so známkami vysokého rizika (veľkosť nádoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť nádoru > 2 cm, bez ohľadu na hormonálny status).

V štúdii BCIRG 006 VKP s pozitivitou HER2 bol definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo ako vysokorizikové pacientky s negatívnou lymfatickou uzlinou (bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť nádoru viac než 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický stupeň a/alebo jadrový stupeň 2-3 alebo vek
< 35 rokov).

Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov* a 8 rokov** sú zhrnuté v tabuľke 6:

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348

	Medián sledovania 12 mesiacov*		Medián sledovania 8 rokov**
Parameter	Pozorovanie N=1693	Trastuzumab 1 rok N = 1693	Pozorovanie N=1697***	Trastuzumab 1 rok N = 1702***
Prežívanie bez prejavov ochorenia - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) < 0,0001 0,54		570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) < 0,0001 0,76
Prežívanie bez recidívy - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) < 0,0001 0,51		506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76.6 %) < 0,0001 0,73
Prežívanie bez vzdialených metastáz - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) < 0,0001 0,50		488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,76
Celkové prežívanie (úmrtie) - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 0,24 0,75		350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) 0,0005 0,76

*Spoločný primárny cieľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu
dosiahol predefinovanú štatistickú hodnotu
**Záverečná analýza (vrátane prechodu 52 % pacientov z pozorovania do skupiny liečby
trastuzumabom)
*** Je nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli
randomizovaní po dátume “cut-off” analýzy pri mediáne sledovania 12 mesiacov

Účinnosť z interim analýzy prekročila protokolom predšpecifikovanú štatistickú hodnotu pre porovnanie 1 ročnej liečby trastuzumabom oproti pozorovaniu. Pri mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizík (HR) 0,54 (95 % IS 0,44; 0,67) pre prežívanie bez prejavov ochorenia, ktorý je interpretovaný z hľadiska 2-ročného prežívania bez prejavov ochorenia ako absolútny prínos 7,6 percentuálnych bodov (85,8 % oproti 78,2 %) v prospech skupiny s trastuzumabom.

Finálna analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že jeden rok liečby
trastuzumabom je spojený s 24% znížením rizika v porovnaní so samotnou observáciou (HR = 0,76,
95% IS 0,67, 0,86). Pri 8-ročnom prežívaní bez prejavov ochorenia sa to premieta do absolútneho
prínosu 6,4 percentuálnych bodov v prospech 1-ročnej liečby trastuzumabom.

V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby trastuzumabom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti jednoročnej liečbe [HR pre prežívanie bez prejavov ochorenia v ITT (intent to treat) 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95% IS: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a HR pre celkové prežívanie = 0,98 (0,83;
1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatickej srdcovej dysfunkcie sa zvýšil v skupine s 2-ročnou

liečbou (8,1% oproti 4,6% v skupine s 1-ročnou liečbou). Viac pacientov v skupine s 2-ročnou liečbou malo aspoň jedenu nežiaducu príhodu stupňa 3 alebo 4 (20,4%) v porovnaní so skupinou s 1-ročnou liečbou (16,3%).

V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 sa trastuzumab podával v kombinácii s paklitaxelom po
AC chemoterapii.

Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne takto:

- intravenózny doxorubicín, 60 mg/m2, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

- intravenózny cyklofosfamid, 600 mg/m2, viac ako 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4'
cykloch

alebo

Paklitaxel v kombinácii s trastuzumabom bol podávaný takto:

- intravenózny paklitaxel – 80 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každý
týždeň po obdobie 12 týždňov

- intravenózny paklitaxel – 175 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každé
3 týždne v 4 cykloch (v 1. deň každého cyklu).

Výsledky účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase
definitívnej analýzy DFS* sú zhrnuté v tabuľke 7. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH.

Tabuľka 7: Súhrn výsledkov účinnosti zospoločnejanalýzyštúdií NSABP B-31 aNCCTG N9831
v čase definitívnej analýzy DFS*

Parameter	AC→P (n = 1 679)	AC→PH (n = 1 672)	Pomer rizík oproti AC→P (95 % IS) p-hodnota
Prežívanie bez prejavov ochorenia Počet pacientov s príhodou	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001
Vzdialená recidíva Počet pacientov	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001
Úmrtie (príhoda OS): Počet pacientov s príhodou	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92) p=0,014**

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* pri mediáne ďalšieho sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** p- hodnota pre OS neprekročila predurčenú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH oproti
AC→P

Pre primárny cieľ, prežívanie bez prejavov ochorenia, pridanie trastuzumabu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52 %. Pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu
3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 11,8 percentuálnych bodov (87,2 % oproti 75,4 %) v prospech skupiny s AC→PH (trastuzumabom).

V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti po mediáne 3,5-3,8 rokov ďalšieho sledovania, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze. Napriek “cross-over” na trastuzumab v kontrolnej skupine, pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom viedlo k 52 %

zníženiu rizika návratu ochorenia. Pridanie trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37 % zníženiu rizika úmrtia.

Plánovaná finálna analýza OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC→P). V skupine AC→PH sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s AC→P (stratifikované HR=0,64; 95 %IS
[0,55, 0,74]; log-rank p-hodnota < 0,0001). V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie 86,9 % v skupine
AC→PH a 79,4 % v skupine AC→P, absolútnym rozdielom 7,4% (95 % IS 4,9 %, 10,0 %).
Finálne výsledky zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 and NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 8
nižšie:

Tabuľka 8: Finálna analýza celkového prežívania zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831

Parameter	AC→P (N=2032)	AC→PH (N=2031)	p-hodnota oproti AC→P	Hazard Ratio oproti AC→P (95 % IS)
Úmrtie (OS udalosť): Počet pacientov s udalosťou (%)	418 (20,6 %)	289 (14, 2 % )	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

A: doxorubicín; C: cyclofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Analýza DFS bola tiež vykonaná pri finálnej analýze OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31
a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikované HR=0,61; 95 % IS [0,54,
0,69]) potvrdili podobný prínos DFS porovnateľný k definitívnej primárnej analýze DFS,
napriek 24,8 % pacientom v skupine AC → P, ktorí prešli na trastuzumab. V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie bez známok ochorenia 77,2 % (95 % IS: 75,4, 79,1) v skupine AC→PH, s
absolútnym prínosom 11,8 % v porovnaní so skupinou AC→P.

V štúdii BCIRG 006 sa trastuzumab podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii
(AC→DH) alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).

Docetaxel sa podával takto:
- intravenózny docetaxel 100 mg/m2 ako 1– hodinová intravenózna infúzia podávaná každé
3 týždne v 4 cykloch (v deň 2 prvého cyklu a v deň 1 každého nasledujúceho cyklu)

alebo


- intravenózny docetaxel – 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia podávaná každé 3
týždne v 6 cykloch (v deň 2 prvého cyklu, v deň 1 každého cyklu);

po čom nasledovala:
- karboplatina – v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min, podávaný v intravenóznej infúzii
počas 30 – 60 minút, opakovane každé 3 týždne, celkovo v šiestich cykloch.


Trastuzumab sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas 52
týždňov.

Výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 9 a 10. Medián ďalšieho sledovania bol 2,9 rokov v AC→D skupine a 3,0 roky v AC→DH a DCarbH skupinách.

Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH

Parameter	AC→D (N = 1 073)	AC→DH (N = 1 074)	Pomer rizík oproti AC→D (95 % IS) p-hodnota
Prežívanie bez prejavov ochorenia
Počet pacientov s príhodou	195	134	0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001
Vzdialená recidíva
Počet pacientov s príhodou	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001
Celkové prežívanie (úmrtie)
Počet pacientov s príhodou	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín
plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti

Tabuľka 10: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH

Parameter	AC→D (N = 1 073)	DCarbH (N = 1 074)	Pomer rizík oproti AC→D (95 % IS)
Prežívanie bez prejavov ochorenia
Počet pacientov s príhodou	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Vzdialená recidíva
Počet pacientov s príhodou	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008
Úmrtie (príhoda OS)
Počet pacientov s príhodou	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel,
karboplatina a trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti

V BCIRG 006 klinickej štúdii pre primárny cieľový ukazovateľ, DFS (prežívanie bez prejavov ochorenia), pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 5,8 percentuálnych bodov (86,7 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny s AC→DH (trastuzumabom) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny DCarbH
(trastuzumab) v porovnaní s AC → D.

V klinickej štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v skupine AC → D (AC → T) mali stav výkonnosti podľa Karnofského ≤ 90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos prežívania bez prejavov ochorenia (DFS) (pomer rizík = 1,16, 95 % IS [0,73, 1,83] v DCarbH (TCH) oproti AC → D (AC → T), pomer rizík 0,97, 95 % IS [0,60, 1,55], v AC → DH (AC → TH) oproti AC → D).

V ďalšej post-hoc exploračnej analýze bola uskutočnená združená analýza súboru údajov z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky post-hoc exploračnej analýzy z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody

	AC→PH (oproti AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)*	AC→DH (oproti AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (oproti AC→D) (BCIRG 006)
Primárna analýza účinnosti DFS Pomer rizík (95 % IS) p-hodnota	0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001	0,61 (0,49; 0,77) p< 0,0001	0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003
Analýza účinnosti dlhodobého následného sledovania (follow-up)** DFS Pomer rizík (95 % IS) p-hodnota	0,61 (0,54; 0,69) p<0,0001	0,72 (0,61; 0,85) p<0,0001	0,77 (0,65; 0,90) p=0,0011
Post-hoc exploračná analýza s DFS a symptomatickými kardiálnymi príhodami Dlhodobé následné sledovanie follow-up** Pomer rizík (95% IS)	0,67 (0,60; 0,75)	0,77 (0,66; 0,90)	0,77 (0,66; 0,90)

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab
IS = interval spoľahlivosti
*V čase definitívnej analýzy DFS. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine
AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** Medián trvania dlhodobého následného sledovania v spojenej analýze klinických štúdií bol u pacientov v skupine AC→PH 8,3 rokov (rozsah 0,1 až 12,1) a 7,9 rokov (rozsah 0,0 až 12,2) v ramene
AC→P; medián trvania dlhodobého následného sledovania v štúdii BCIRG006 bol 10,3 rokov
v ramene AC→D (rozsah 0,0-12,6) aj v skupine DCarbH (rozsah 0,0-13,1); a 10,4 rokov (rozsah 0,0-
12,7) v skupine AC→DH .

Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná-adjuvantnáliečba)

Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť trastuzumabu podávaného s chemoterapiou v
adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe.

V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrické, randomizované klinické
skúšanie, navrhnuté na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania trastuzumabu
s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, po ktorých nasledovalo adjuvantné
podávanie trastuzumabu, až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti
s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo inflamatórnym VKP. Pacienti s
HER2+ nádormi boli randomizovaní tak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súčasne
s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou trastuzumabom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu.

V štúdii MO16432 sa trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou
6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie

nasledovne:

• Doxorubicín 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2 podávané každé 3 týždne počas 3 cyklov,

po ktorých nasledoval
• Paklitaxel 175 mg/m2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov,

po ktorých nasledovalo
• CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov

po ktorých po operácii nasledovalo
• Podávanie ďalších cyklov adjuvantného trastuzumabu (na dokončenie 1 roka liečby)

Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 12. Medián trvania sledovania v skupine s trastuzumabom bol 3,8 rokov.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432

Parameter	Chemo + Trastuzumab (n=115)	Len chemo (n=116)
Prežívanie bez príhody			Pomer rizík (95 % IS)
Počet pacientov s príhodou	46	59	0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
Celková patologická kompletná odpoveď* (95 % IS)	40 % (31,0; 49,6)	20,7 % (13,7; 29,2)	p=0,0014
Celkové prežívanie			Pomer rizík (95 % IS)
Počet pacientov s príhodou	22	33	0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

* definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách

Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s trastuzumabom bol odhadovaný z hľadiska 3-ročného prežívania bez príhody (65 % v porovnaní s 52 %).

Metastatický karcinóm žalúdka

Trastuzumab sa skúmal v randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III ToGA (BO18255)
v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej.

Chemoterapia sa podávala takto:

- kapecitabín – 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé tri týždne, 6 cyklov
(od večera 1. dňa 1 do rána 15. dňa každého cyklu)

alebo


- intravenózne 5-fluóruracil − 800 mg/m2/deň vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas 5 dní, podávanej každé 3 týždne, 6 cyklov (1. až 5. deň každého cyklu).

Každý druh chemoterapie sa podával spolu:

- s cisplatinou − 80 mg/m2 každé 3 týždne, 6 cyklov v 1. deň každého cyklu.

Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225 sú zhrnuté v tabuľke 13:

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225

Parameter	FP N = 290	FP + H N = 294	Pomer rizík (95 % IS)	p-hodnota
Celkové prežívanie, medián v mesiacoch	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Prežívanie bez progresie ochorenia, medián v mesiacoch	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Čas do progresie ochorenia, medián v mesiacoch	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Celkový počet odpovedí, %	34,5 %	47,3 %	1,70a (1,22, 2,38)	0
Trvanie odpovede, medián v mesiacoch	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	<0,0001

FP + H: fluórpyrimidín/cisplatina + trastuzumab
FP: fluórpyrimidín/cisplatina
a Pomer pravdepodobnosti

Do klinického skúšania boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení pre HER2-pozitívny inoperabilný lokálne pokročilý alebo rekurentný a/alebo metastatický adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia a neboli vhodní na kuratívnu liečbu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie, ktoré bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo celkovo 349 randomizovaných pacientov: 182 pacientov (62,8 %) v kontrolnej skupine a 167 pacientov (56,8 %) v liečebnnej skupine. Väčšina úmrtí súvisela so základným nádorovým ochorením.

Post-hoc analýzy podskupín naznačujú, že pozitívne liečebné účinky sú obmedzené na tumory s vyššou hladinou HER2 proteínu (IHC 2+ /FISH+ alebo IHC 3+). Medián celkového prežívania v skupine s vysokou expresiou receptora HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacom, PR 0,65 (95 % IS
0,51 – 0,83) a medián prežívania bez známok ochorenia bol 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiaca, PR 0,64 (95 % IS 0,51 − 0,79) pri FP oproti FP + H v tomto poradí. Pri celkovom prežívaní bol PR 0,75
(IS 95 % 0,51 − 1,11) v skupine IHC 2+/FISH+ a v skupine IHC 3+/FISH bol PR 0,58 (IS 95 % 0,41
− 0,81).

V exploratívnej analýze podskupiny, ktorá sa uskutočnila v klinickom skúšaní ToGA (BO18255), sa nezistil zjavný benefit na celkové prežívanie pri pridaní trastuzumabu do liečby pacientom s ECOG PS
2 pri zaradení do štúdie [HR 0,96 (95 % IS 0,51-1,79), s nemerateľným ochorením [HR 1,78 (95 % IS
0,87-3,66)] a lokálne pokročilým ochorením [HR 1,20 (95 % IS 0,29-4,97)].

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre trastuzumab
s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka a žalúdka (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu sa hodnotila analýzou populačného farmakokinetického modelu za použitia skupiny údajov od 1582 subjektov, vrátane pacientov s HER2 pozitívnym MKP, VKP, MKŽ a iných typov karcinómov a zdravých dobrovoľníkov v 18 klinických skúšaniach fázy I, II a III
s intravenóznym trastuzumabom. Dvojkompartmentový model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou z centrálneho kompartmentu popísal profil trastuzumabu koncentrácia-čas. Pre nelineárnu

elimináciu sa celkový klírens zvýšil pri znížených koncentráciách. Z toho dôvodu nemôže byť vyvodená hodnota konštanty biologického polčasu trastuzumabu. T1/2 sa znižuje so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu (pozri Tabuľku 16). Pacienti s MKP a VKP mali podobné farmakokinetické parametre (napr. klírens (CL), objem centrálneho kompartmentu (Vc)
a predpokladané populačné expozície v rovnovážnom stave (Cmin, Cmax a AUC) . Lineárny klírens pre
MKP bol 0,136 l/deň; 0,112 l/deň pre VKP a 0,176 l/deň pre MKŽ. Nelineárne hodnoty parametrov
eliminácie pre MKP, VKP a MKŽ pacientov boli 8,81 mcg/deň pre maximálnu mieru eliminácie
(Vmax) a 8,92 µg/ml pre konštantu Michaelis-Menten (Km). Objem centrálnych kompartmentov bol
2,62 l pre pacientov s MKP a VKP a 3,63 l pre pacientov s MKŽ. Vo finálnych populačných FK
modeloch boli okrem primárneho typu karcinómu navyše identifikované, ako štatisticky signifikantné
kovariáty ovplyvňujúce expozíciu trastuzumabu, telesná hmotnosť, sérová aspartát-aminotransferáza a albumín. Každopádne magnitúda účinku týchto kovariátov na expozíciu trastuzumabu poukazuje na
to, že je nepravdepodobné, aby tieto kovariáty mali klinicky významný účinok na koncentrácie
trastuzumabu.

Predpokladané populačné FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami) a FK
hodnoty parametrov pri klinicky relevantných koncentráciách (Cmax a Cmin) pre pacientov s MKP, VKP
a MKŽ liečených schváleným dávkovacím režimom q1w a q3w sú zobrazené v Tabuľke 14 (Cyklus
1), Tabuľke 15 (rovnovážny stav), a Tabuľke 16 (FK parametre) nižšie.

Tabuľka 14 FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami) v predpokladanom populačnom Cykle 1 pre dávkovací režim s intravenóznym trastuzumabom u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

Režim	Primárny typ karcinómu	N	Cmin (mcg/ml)	Cmax (mcg/ml)	AUC 0-21 dní (mcg.deň/ml)
8 mg/kg + 6 mg/kg q3w	MKP	805	28,7 (2,9 – 46,3)	182 (134 - 280)	1376 (72 8 - 19 98)
	VKP	390	30,9 (18,7 – 45,5)	176 (127 - 227)	1390 (1039 - 1895)
	MKŽ	274	23,1 (6,1 – 50,3)	132 (84,2 – 225)	1109 (588 – 1938)
4 mg/kg + 2 mg/kg qw	MKP	805	37,4 (8,7 – 58,9)	76,5 (49,4 - 114)	1073 (597 – 1584)
	VKP	390	38,9 (25,3 – 58,8)	76,0 (54,7 - 104)	1074 (783 - 1502)

Tabuľka 15 FK hodnoty expozície pre rovnovážny stav (stredná hodnota s 5. - 95. percentilami) pre dávkovací režim s intravenóznym trastuzumabom u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

Režim	Primárny typ karcinómu	N	Cmin,ss* (mcg/ml)	Cmax,ss** (mcg/ml)	AUCss, 0-21 dní (mcg.deň/ml)	Čas do rovnovážne- ho stavu*** (týždeň)
8 mg/kg + 6 mg/kg q3w	MKP	805	44,2 (1,8 – 85,4)	179 (123 - 266)	1736 (618 - 2756)	12
	VKP		53,8 (28,7 – 85,8)	184 (134 - 247)	1927 (1332 - 2771)	15
	MKŽ		32,9 (6,1 – 88,9)	131 (72,5 -251)	1338 (557 - 2875)	9
4 mg/kg + 2 mg/kg qw	MKP	805	63,1 (11,7 - 107)	107 (54,2 - 164)	1710 (581 - 2715)	12
	VKP		72,6 (46 - 109)	115 (82,6 - 160)	1893 (1309 - 2734)	14

*Cmin,ss – Cmin v rovnovážnom stave
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážnom stave
*** čas do 90% rovnovážneho stavu

Tabuľka 16 Predpokladané populačné FK hodnoty pri rovnovážnom stave pre dávkovací režim s intravenóznym trastuzumabom u pacientov s MKP, VKP a MKŽ

Režim	Primárny typ karcinómu	N	Celkové CL rozsah z Cmax,ss do Cmin,ss (l/deň)	Rozsah t1/2  z Cmax,ss do Cmin,ss (deň)
8 mg/kg + 6mg/kg q3w	MKP	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
	VKP	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
	MKŽ	274	0,189 – 0,337	12,6 – 20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg qw	MKP	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
	VKP	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

Vyplavenie účinku trastuzumabu (washout)
Vyplavenie účinku (washout) trastuzumabu sa hodnotilo po jeho intravenóznom podaní v q1w alebo q3w za použitia FK populačného modelu. Výsledky týchto simulácií naznačujú, že najmenej 95 % pacientov dosiahne koncentrácie <1 mcg/ml (približne 3% z predpokladanej populácie Cmin,ss alebo približne 97% washout) do 7 mesiacov.

HER2-ECD uvoľnený do obehu

Výskumné analýzy kovariátov s informáciou z podskupiny pacientov naznačujú, že pacienti s vyšším stupňom koncentrácie HER2-ECD dosiahli rýchlejší nelineárny klírens (nižší Km) (P < 0,001). Zistila sa súvislosť medzi koncentráciou antigénu a hladinou SGOT/AST, dopad koncentrácie antigénu na klírens môže byť čiastočne vysvetlený hladinami SGOT/AST.

Východiskové hladiny HER2-ECD pozorované u pacientov s MKŽ (metastatický karcinóm žalúdka) boli porovnateľné s hladinami u pacientov s MKP (metastatický karcinóm prsníka) a VKP (včasný karcinóm prsníka), nebol pozorovaný žiaden evidentný dopad na klírens trastuzumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách trvajúcich až 6 mesiacov, v teratologických štúdiách reprodukčnej toxicity, štúdiách fertility u žien a v štúdiách zameraných na neskorú gestačnú toxicitu a prestup liečiva cez placentu neboli získané žiadne dôkazy o jednorazovej resp. opakovanej toxicite liečiva. Zercepac nie je genotoxický. Trehalóza - hlavná pomocná látka lieku v štúdii nevykazovala žiadne známky toxicity.

Neboli vykonané žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na stanovene karcinogénneho potenciálu
Zercepacu alebo kvôli zisteniu jeho vplyvu na plodnosť samcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidíniumchlorid
L-histidín
α,α-dihydrát trehalózy polysorbát 20

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Liek sa nesmie riediť roztokom glukózy, pretože dochádza k vyzrážaniu bielkoviny.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka
3 roky

Po rekonštitúcii a zriedeniu za aseptických podmienok
Po rekonštitúcii sterilnou vodou na injekciu za aseptických podmienok bola preukázaná chemická a fyzická stabilita rekoštituovaného roztoku počas 48 hodín pri 2 °C – 8 °C.

Po zriedení za aspetických podmienok v polypropylénových vakoch obsahujúcich 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného bola chemická a fyzikálna stabilita Zercepac preukázaná až do 7 dní pri 2 °C – 8 °C a následne počas 24 hodín pri teplote 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený roztok a infúzny roztok Zercepacu použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dĺžku a podmienky jeho uchovávania pred jeho použitím, ak rekonštitúcia prebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Rekonštituovaný roztok nezmrazujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C −8°C).

Podmienky uchovávania rekonštituovaného a nariedeného lieku pozri v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna injekčná liekovka z číreho skla typu I s obsahom 20 ml s bromobutylovou gumovou zátkou, obsahujúca 150 mg trastuzumabu.

Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny roztok Zercepacu sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych liekovkách bez konzervačných látok
v liekovkách na jednorazové použitie.

Keďže liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne ani bakteriostatické látky, musí byť rekonštitúcia
a riedenie majú prebiehať za príslušných aseptických podmienok. Počas riedenia sa má s Zercepacom manipulovať s opatrnosťou, aby sa zabezpečilo, že roztok zostane sterilný.

Príprava, rekonštitúcia a skladovanie za aseptických podmienok:
Príprava infúzie má byť:
• vykonaná vyškoleným zdravotníckym personálom v súlade so správnou klinickou praxou pre prípravu, zvlášť s ohľadom na aseptickú prípravu parenterálnych liekov.
• pripravená laminárnym prúdením alebo v biologicky bezpečnom kabinete za použitia štandardných opatrení na bezpečnú prípravu liekov podávaných intravenózne.
• následne primerane skladovaná, aby sa zaistilo skladovanie pripraveného roztoku na intravenóznu infúziu za aseptických podmienok.

Návod na aseptické nariedenie:

1) Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 7,2 ml sterilnej vody na injekciu do
injekčnej liekovky (ktorá nie je súčasťou balenia) obsahujúcej lyofilizovaný prášok trastuzumabu. Prúd vody na injekciu nasmerujte na lyofilizovanú hrudku lieku. Na nariedenie lieku sa nesmú použiť iné rozpúšťadlá.

2) Pri nariedení si môžete pomôcť jemným krúžením s injekčnou liekovkou. LIEKOVKOU
NETRASTE!

Po nariedení často dochádza k miernemu speneniu lieku. Injekčnú liekovku nechajte voľne stáť približne 5 minút. Nariedený roztok Zercepacu má číru až svetložltú farbu a nesmie obsahovať žiadne viditeľné čiastočky.

Po nariedení získame 7,5 ml roztoku, ktorý slúži na jednorazové podanie. V 1 ml nariedeného roztoku sa nachádza približne 21 mg trastuzumabu, pH roztoku je približne 6,0. 5 % rezerva objemu umožňuje natiahnuť vyznačenú dávku 150 mg z každej injekčnej liekovky.

Počas riedenia sa má s Zercepacom manipulovať opatrne. Nadmerné spenenie počas riedenia alebo trasenie nariedeným roztokom môže spôsobiť ťažkosti s natiahnutím potrebného množstva lieku
z injekčnej liekovky.

Nariedený roztok nezmrazujte.

Návod na aseptické riedenie rekonštituovaného roztoku
Potrebný objem roztoku sa vypočíta:
• na základe úvodnej dávky 4 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti alebo nasledujúcej týždennej dávky 2 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti pomocou nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) = telesnáhmotnosť(kg) x dávka (4 mg/kg – úvodná alebo 2 mg/kg - udržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

• na základe úvodnej dávky 8 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti alebo nasledujúcej dávky
6 mg/kg telesnej hmotnosti podanej každé tri týždne pomocou nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) = telesnáhmotnosť(kg) x dávka (8 mg/kg – úvodná alebo 6 mg/kg - udržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)

Príslušné množstvo roztoku sa má natiahnuť z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vaku
s obsahom 250 ml (9 mg/ml) 0,9 % roztoku chloridu sodného. Nepoužívajte roztoky s obsahom
glukózy (pozri časť 6.2). Vak zľahka prevracajte, aby sa roztok premiešal a nedošlo pritom
k speneniu.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním skontrolovať voľným okom, či neobsahujú nejaké čiastočky
a či nedošlo k zmene sfarbenia.
Medzi Zercepacom a polypropylénovými vakmi sa nepozorovali žiadne inkompatibility. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1456/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú prístupné na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu