ZEMPLAR 5 MIKROGRAMOV/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 5x2 ml/10 µg (liek.inj.skl.)

t">

Odporúčané dávkovanie

Úprava dávkovania v 2 až 4-týždenných intervaloch

Hladina iPTH v pomere k východiskovej hladine
Úprava dávky parikalcitolu
rovnaká alebo zvýšená
zvýšenie o 2 až 4 µg
pokles o < 30 %
pokles o > 30 %, < 60 %
bez zmeny
pokles o > 60 %
zníženie o 2 až 4 µg
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)


Akonáhle je stanovená dávka, je potrebné sledovať hladiny vápnika a fosfátov v sére minimálne v mesačných intervaloch. Stanovenie intaktného PTH v sére sa odporúča každé 3 mesiace. Počas úpravy dávky parikalcitolu môže byť potrebné vykonávať laboratórne vyšetrenia častejšie.

Poškodenie funkcie pečene
Koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. V tejto skupine pacientov nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov s ťažkou hepatálnou poruchou nie sú žiadne skúsenosti s dávkovaním.

Pediatrická populácia (0 až 18 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť Zemplaru u detí nebola stanovená a nie sú k dispozícii žiadne údaje pre deti mladšie ako 5 rokov. Dostupné informácie, týkajúce sa podávania lieku detskej populácii sú popísané v časti 5.1.

Použitie u starších pacientov (nad 65 rokov)
Sú len obmedzené skúsenosti s používaním parikalcitolu u pacientov vo veku 65 rokov a starších v klinických štúdiách fázy III. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 65 rokov alebo staršími a mladšími pacientmi.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Toxicita vitamínu D.
Hyperkalciémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže vyústiť do nárastu sérových hladín vápnika a tým viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne vytitrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka takýchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie úplne prerušiť.

Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri podávaní parikalcitolu spolu s ketokonazolom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Zemplar 5 µg/ml obsahuje etanol (alkohol) 20 % V/V. Každá dávka môže obsahovať až 1,3 g etanolu. Môže byť škodlivý pre pacientov trpiacich alkoholizmom. Použitie u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov, takých ako pacienti s pečeňovým ochorením alebo epilepsiou, je pre obsah etanolu potrebné zvážiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

S injekciami parikalcitolu sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Bola však vykonaná interakčná štúdia medzi ketokonazolom a parikalcitolom s kapsulovou liekovou formou.  

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nesmú podávať spoločne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalciémie a zvýšenie súčinu Ca x P.

Vysoké dávky liekov obsahujúcich vápnik alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, lieky viažuce fosfáty) sa nesmú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny hliníka v krvi a toxický účinok hliníka na kosť.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nesmú používať súčasne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže vyskytnúť hypermagneziémia.

Ketokonazol je nešpecifický inhibítor viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačujú, že ketokonazol môže mať interakciu s enzýmami, zodpovednými za metabolizmus parikalcitolu a ďalších analógov vitamínu D. Zvýšená pozornosť je potrebná pri podávaní parikalcitolu s ketokonazolom (pozri časť 4.4). U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok 200 mg ketokonazolu podávaných 5 dní dvakrát denne na farmakokinetiku parikalcitolu v kapsulách. V prítomnosti ketokonazolu bola C_max parikalcitolu ovplyvnená minimálne, ale AUC_0-∞ sa zdvojnásobila. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín v porovnaní s 9,8 hodinami, keď sa parikalcitol podával samostatne. Výsledky tohto skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, že by pri súbežnom podaní parikalcitolu a ketokonazolu bolo maximálne zvýšenie AUC_∞ parikalcitolu väčšie ako dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je potrebná opatrnosť pri súčasnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Zemplar sa nemá používať v gravidite, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Laktácia
Štúdie na zvieratách preukázali, že parikalcitol alebo jeho metabolity sa v malých množstvách vylučujú do materského mlieka. Rozhodnutie, či pokračovať v dojčení/dojčenie prerušiť alebo pokračovať v liečbe parikalcitolom/liečbu prerušiť by sa malo urobiť s prihliadnutím na benefit dojčenia pre dieťa a benefit liečby parikalcitolom pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne 600 pacientov bolo liečených Zemplarom v klinických štúdiách fáz II/III/IV. Nežiaduce reakcie sa hlásili celkovo u 6 % pacientov, ktorým sa podával Zemplar.

Najčastejšou nežiaducou reakciou súvisiacou s liečbou Zemplarom bola hyperkalciémia, ktorá sa vyskytla u 4,7 % pacientov. Hyperkalciémia závisí od stupni zníženia hladiny PTH a je možné ju minimalizovať správnou titráciou dávky.

Nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov, preferovaného termínu a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100, < 1/10); menej časté (³ 1/1000, < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Predĺžená doba krvácania, zvýšenie aspartátaminotransferázy, abnormálne výsledky laboratórnych testov, úbytok hmotnosti	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zastavenie srdca, arytmia, predsieňový flutter	menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia, leukopénia, lymfadenopatia	menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy, porucha chuti	časté
	Kóma, cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórny ischemický atak, synkopa, myoklónia, hypoestézia, parestézia, závrat ,	menej časté
Poruchy oka	Glaukóm, konjunktivitída,	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	Ušné ťažkosti	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Pľúcny edém, astma, dyspnoe, epistaxa, kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Rektálna hemorágia, kolitída, hnačka, gastritída, dyspepsia, dysfágia, bolesť brucha, zápcha, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, porucha gastrointestinálneho traktu	menej časté
	Gastrointestinálne krvácanie	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	časté
	Bulózna dermatitída, alopécia, hirzutizmus, vyrážka, hyperhidróza	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivivého tkaniva	Artralgia, stuhnutosť kĺbov, bolesť chrbta, svalové zášklby, myalgia	menej časté
Poruchy endokrinného systému	Hypoparatyreoidizmus	časté
	Hyperparatyreoidizmus	menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperkalciémia, hyperfosfatémia	časté
	Hyperkaliémia, hypokalciémia, anorexia	menej časté
Infekcie a nákazy	Sepsa, pneumónia, infekcia, faryngitída, vaginálna infekcia, chrípka	menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Rakovina prsníka	menej časté
Poruchy ciev	Hypertenzia, hypotenzia	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Porucha chôdze, edém, periférny edém, bolesť, bolesť v mieste podania, pyrexia, bolesť na hrudníku, zhoršenie stavu, asténia, nevoľnosť, smäd	menej časté
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita	menej časté
	Laryngálny edém, angioedém, žihľavka	neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť prsníkov, erektilná dysfunkcia	menej časté
Psychické poruchy	Stav zmätenosti, delírium, depersonalizácia, nepokoj, nespavosť, nervozita	menej časté

Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

4.9Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.

Predávkovanie parikalcitolom môže viesť k hyperkalciémii. hyperkalciúrii, hyperfosfatémii a nadmernému potlačeniu PTH (pozri časť 4.4).

V prípade predávkovania sa majú monitorovať znaky a príznaky hyperkalciémie (hladiny vápnika v sére) a je potrebné informovať lekára. V prípade potreby sa má zahájiť liečba.

Parikalcitol nie je pri dialýze významne eliminovaný. Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitej redukcie dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom kalcia, prerušenie užívania kalciových doplnkov, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, hodnotenie elektrokardiografických abnormalít (dôležité u pacientov, ktorí užívajú digitalis) a hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu cez bezkalciový dialyzačný roztok.

Keď sa hladiny sérového vápnika vrátia k normálnym, môže sa znovu začať podávanie parikalcitolu v nižšej dávke. Ak sa vyskytnú pretrvávajúce a výrazne zvýšené hladiny sérového vápnika, môžu sa zvážiť viaceré terapeutické alternatívy. Medzi ne patrí podávanie liekov, ako sú fosfáty a kortikosteroidy, ako aj opatrenia na navodenie diurézy.

Zemplar 5 µg/ml obsahuje pomocnú látku propylénglykol 30 % V/V. V súvislosti s podávaním propylénglykolu vo vysokých dávkach boli ako toxické účinky propylénglykolu popísané jednotlivé prípady útlmu centrálneho nervového systému, hemolýzy a laktátovej acidózy. Aj keď sa nepredpokladá ich výskyt pri podávaní Zemplaru 5 µg/ml, pretože propylénglykol sa hemodialýzou odstráni, musí sa vziať do úvahy riziko toxického účinku v prípadoch predávkovania.


5. farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparatyreoidálne látky, ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku:
Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D₂) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D(VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú resorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje hladiny parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým ochorením obličiek.'

Pediatrické klinické údaje: bezpečnosť a účinnosť Zemplaru sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu renálneho ochorenia na dialýze. Šesť najmladších pacientov liečených Zemplarom v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka Zemplaru bola 0,04 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH menej ako 500 pg/ml, alebo 0,08 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH ≥ 500pg/ml. Na základe hladín sérového iPTH, kalcia a súčinu Ca x P sa dávka Zemplaru zvyšovala o 0,04 µg/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených Zemplarom a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine so Zemplarom sa vyskytli u 60 % pacientov dve nadväzné 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení hladín iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine so Zemplarom ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia
Farmakokinetika parikalcitolu sa študovala u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním (CHZO), u ktorých bola potrebná hemodialýza. Parikalcitol sa podával ako intravenózny bolus. V priebehu dvoch hodín od podania dávok v rozmedzí od 0,04 do 0,24 μg/kg koncentrácie parikalcitolu výrazne poklesli a potom klesali logaritmicko-lineárne s priemerným polčasom asi 15 hodín. Pri opakovanom podaní parikalcitolu sa nepozorovala jeho akumulácia.

Eliminácia
V klinickej štúdii u zdravých osôb plazmatickú rádioaktivitu po jednorazovom intravenóznom podaní 0,16 μg/kg bolusovej dávky ³H-parikalcitolu (n=4) tvorila materská látka. Parikalcitol sa vylučoval primárne hepatobiliárne, pretože 74 % podanej radioaktívnej dávky sa vylúčilo stolicou a iba 16 % močom.

Metabolizmus

V moči a v stolici bolo detekovaných niekoľko neznámych metabolitov, pričom v moči nebol detekovaný žiaden parikalcitol. Neuskutočnila sa charakterizácia a identifikácia týchto metabolitov. Tieto metabolity predstavovali spolu 51 % rádioaktivity v moči a 59 % rádioaktivity v stolici. Plazmatická väzba parikalcitolu na bielkoviny in vitro bola veľmi výrazná (>99,9 %) a nesaturovateľná v koncentračnom rozmedzí 1 až 100 ng/ml.

Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientov s CHZO (dávka 0,24 μg/kg)
Parameter	n	Hodnoty (priemer ± SD)
Cmax (5 minút po podaní bolusu)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUC0-¥	5	27 382 ± 8230 (pg.hod/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/h)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Špeciálne skupiny pacientov

Pohlavie, rasa avek: u sledovaných dospelých pacientov sa nepozorovali žiadne farmakokinetické rozdiely z hľadiska veku alebo pohlavia. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely z hľadiska rasy.

Poškodenie funkcie pečene: koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. U týchto pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávok. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú s liečbou parikalcitolom žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy pozorované v štúdiách toxicity s opakovanými dávkami u hlodavcov a u psov boli všeobecne prisudzované kalciemickej aktivite parikalcitolu. K účinkom nejednoznačne súvisiacim s hyperkalciémiou patrilo zníženie počtu leukocytov a atrofia týmusu u psov a zmeny hodnôt APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). V klinických skúškach s parikalcitolom sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvňoval fertilitu u potkanov a nezistili sa dôkazy jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Podávanie vysokých dávok iných prípravkov s vitamínom D zvieratám počas gravidity viedlo k teratogenéze. Dokázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvňuje životaschopnosť plodov a podporuje významný vzostup perinatálnej a postnatálnej mortality novonarodených potkanov.

V štúdiách genotoxicity in vitro a in vivo sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenity na hlodavcoch neodhalili žiadne špeciálne riziko pre použitie u ľudí.

Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli mierne vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.


6. farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

etanol (20% V/V)
propylénglykol
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Medzi propylénglykolom a heparínom dochádza k interakcii, pričom propylénglykol neutralizuje účinok heparínu. Zemplar 5 µg/ml obsahuje ako pomocnú látku propylénglykol, a preto sa má podávať iným injekčným vstupom ako heparín.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Použiť bezprostredne po otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna ampulka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.
Jedna injekčná liekovka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.

Dostupné balenia:
Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 1 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 2 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 1 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 2 ml injekčného roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Lieky na parenterálne podanie je potrebné pred podaním vizuálne prehliadnuť na obsah cudzorodých látok a zmenu farby. Roztok je číry a bezfarebný.

Na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok má byť znehodnotený.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, 821 08 Bratislava, Slovenská republika


8. registračné číslo

Reg.č.: 87/0274/04-S


9. dátum PRVEJ registrácie/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 22. 11. 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. 11. 2007


10. dátum poslednej revízie textu

Máj 2014