ZEGOMIB 3,5 MG plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

liečba)
Kombinovaná liečba s dexametazónom
Bortezomib 1 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického
cyklu s bortezomibom.
Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinovanej liečby.

Kombinovaná liečba s dexametazónom a talidomidom
Bortezomib 1 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 28 dní. Toto 4-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického
cyklu s bortezomibom.
Talidomid sa podáva perorálne v dávke 50 mg denne v 1. – 14. deň a ak ho pacient toleruje, dávka sa
potom zvýši na 100 denne mg v 15. - 28. deň, a potom sa môže ďalej zvýšiť na 200 mg denne od 2.
cyklu (pozri tabuľku 4).
Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinácie. Odporúča sa, aby pacienti s aspoň čiastočnou
odpoveďou dostali ďalšie 2 cykly.

Tabuľka 4: Dávkovanie pre kombinovanú liečbu bortezomibom u pacientov s doteraz neliečeným
mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek

B + Dx	Cykly 1 až 4
	Týždeň	1	2	3
	B (1,3 mg/m²)	1., 4. deň	8., 11. deň	prestávka
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň	8., 9., 10., 11. deň	-
B + Dx + T	Cyklus 1
	Týždeň	1	2	3	4
	B (1,3 mg/m²)	1., 4. deň	8., 11. deň	prestávka	prestávka
	T 50 mg	denne	denne	-	-
	T 100 mg^a	-	-	denne	denne
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň	8., 9., 10., 11. deň	-	-
	Cykly 2 až 4^b
	B (1,3 mg/m²)	1., 4. deň	8., 11. deň	prestávka	prestávka
	T 200 mg^a	denne	denne	denne	denne
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň	8., 9., 10., 11. deň	-	-

B = bortezomib; Dx = dexametazón; T = talidomid
^a Dávka talidomidu sa zvyšuje na 100 mg od 3. týždňa 1. cyklu, iba ak pacient toleruje dávku 50 mg a na 200 mg od 2. cyklu, ak toleruje 100 mg.
^b Pacientom, ktorí po 4. cykloch dosiahnu aspoň čiastočnú odpoveď, možno podať až 6 cyklov.

Úpravy dávky u pacientov vhodných na transplantáciu
Pre úpravy dávky bortezomibu pri neuropatii, pozri tabuľku 1.
Okrem toho, ak sa bortezomib podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, treba
v prípade toxicity zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek (MCL)
Kombinovaná liečba s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP)
Bortezomib 1 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň, po čom nasleduje 10-dňová prestávka v dňoch 12-21. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Odporúča sa šesť cyklov s bortezomibom, pacientom s odpoveďou zaznamenanou prvýkrát v 6. cykle sa však môžu podať ďalšie dva cykly bortezomibu. Medzi nasledujúcimi dávkami boretzomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Nasledujúce lieky sa podávajú intravenóznymi infúziami v 1. deň každého 3-týždňového
terapeutického cyklu s bortezomibom: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m² a doxorubicín
50 mg/m².
Prednizón sa podáva perorálne v dávke 100 mg/m² v 1., 2., 3., 4. a 5. deň každého terapeutického
cyklu s bortezomibom.

Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek
Pred začatím nového cyklu liečby:
· Počet krvných doštičiek má byť ≥ 100 000 buniek/μl a absolútny počet neutrofilov (ANC z angl. absolute neutrophils count) má byť ≥ 1 500 buniek/μl
· Počet krvných doštičiek má byť ≥ 75 000 buniek/μl u pacientov s infiltráciou kostnej drene
alebo splenickou sekvestráciou
· Hemoglobín ≥ 8 g/dl
· Nehematologické toxicity majú ustúpiť na 1. stupeň alebo počiatočnú úroveň.

Liečba bortezomibom sa musí odložiť pri objavení sa nehematologických toxicít ≥ 3. stupňa
považovaných za súvisiace s bortezomibom (okrem neuropatie) alebo hematologických toxicít ≥ 3.
stupňa (pozri tiež časť 4.4). Úpravy dávky si pozrite nižšie v tabuľke 5.
Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce
kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické
použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov. Keď je to klinicky vhodné, má sa pri liečbe
trombocytopénie zvážiť transfúzia krvných doštičiek.

Tabuľka 5: Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek

Toxicita	Úprava dávkovania alebo jej odloženie
Hematologická toxicita
· Neutropénia ≥ 3. stupňa s horúčkou, neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní, počet krvných doštičiek < 10 000 buniek/μl	Liečba bortezomibom sa má odložiť na 2 týždne, kým pacient nemá ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek ≥ 25 000 buniek/μl. · Ak po odložení liečby bortezomibom toxicita neustúpi tak, ako je definované vyššie, potom sa liečba bortezomibom musí ukončiť. · Ak toxicita ustúpi, t.j. pacient má ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek ≥ 25 000 buniek/μl, liečbu bortezomibom možno znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² alebo z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²).
· Ak je počet krvných doštičiek < 25 000 buniek/μl alebo ANC < 750 buniek/μl v deň, kedy má byť podaný bortezomib (iný ako 1. deň každého cyklu)	Liečba bortezomibom sa má odložiť.
Nehematologické toxicity ≥ 3. stupňa považované za súvisiace s bortezomibom	Liečba bortezomibom sa má odložiť, kým sa symptómy toxicity neznížia na 2. stupeň alebo nižší. Potom možno liečbu bortezomibom znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m², alebo z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Ak sa v súvislosti s bortezomibom vyskytne neuropatická bolesť a/alebo periférna neuropatia, odložte a/alebo upravte dávku bortezomibu tak, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Navyše, keď sa bortezomib podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, má sa
v prípade toxicít zvážiť vhodná úprava dávky týchto liekov, podľa odporúčaní v príslušnom súhrne
charakteristických vlastností lieku.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Nie sú dostupné dôkazy o potrebe úpravy dávkovania u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo
s lymfómom z plášťových buniek starších ako 65 rokov.
Neboli vykonané štúdie s použitím bortezomibu u starších pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na vysokodávkovú chemoterapiu s transplantáciou
hematopoetických kmeňových buniek. Preto nie je možné stanoviť v tejto populácii odporúčanie pre
dávkovanie.

V štúdii u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek malo 42,9 % pacientov
liečených bortezomibom vek v rozpätí 65-74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Pacienti vo
veku ≥ 75 rokov menej tolerovali oba režimy, BR-CAP ako aj R-CHOP (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene nevyžadujú úpravu dávky a majú byť liečení odporúčanou dávkou. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať s dávkou bortezomibu zníženou na 0,7 mg/m² na injekciu počas prvého liečebného cyklu a má sa zvážiť nasledovné zvýšenie na 1,0 mg/m² alebo ďalšie zníženie na 0,5 mg/m² v závislosti od tolerability pacienta (pozri tabuľku 6 a časti 4.4 a 5.2).

Tabuľka 6: Odporúčaná úprava úvodnej dávky bortezomibu u pacientov s poruchou funkcie pečene

Úroveň poruchy funkcie pečene*	Hladina bilirubínu	Hladiny SGOT (AST)	Úprava úvodnej dávky
Mierna	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Žiadna
Mierna	> 1,0 x-1,5 x ULN	Každá	Žiadna
Stredne závažná	> 1,5 x-3 x ULN	Každá	Znížte bortezomib na 0,7 mg/m² v prvom liečebnom cykle. Zvážte zvýšenie dávky na 1,0 mg/m² alebo ďalšie zníženie dávky na 0,5 mg/m² v nasledujúcich cykloch v závislosti od tolerability pacienta.
Závažná	> 3 x ULN	Každá

Skratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetáttransamináza (z angl. serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horná hranica normy (z angl. upper limit of the normal range).
* Na základe klasifikácie pracovnej skupiny pre poruchy orgánov NCI (z angl. National Cancer Institute) pre kategórie porúch funkcie pečene (mierna, stredne závažná, závažná).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika bortezomibu nie je ovplyvnená u pacientov s mierne až stredne závažnou poruchou
funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²), a preto u týchto pacientov nie je
potrebná úprava dávky. Nie je známe, či je farmakokinetika bortezomibu ovplyvnená u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek bez dialýzy (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Vzhľadom na to, že
dialýza môže znížiť koncentrácie bortezomibu, bortezomib sa má podávať až po ukončení dialýzy
(pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Zegomib 1 mg prášok na injekčný roztok je určený iba na intravenózne podanie.
Zegomib 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne podanie.

Zegomib sa nemá podávať inými spôsobmi. Intratekálne podanie viedlo k úmrtiu.

Intravenózna injekcia
Zegomib 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne podanie. Zegomib 1 3,5 mg rekonštituovaný roztok sa podáva ako 3-5 sekundový bolus intravenóznej injekcie cez periférny alebo centrálny intravenózny katéter s následným prepláchnutím injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu
sodného. Medzi dvomi po sebe nasledujúcimi dávkami Zegomibu má uplynúť minimálne 72 hodín.

Subkutánna injekcia
Zegomib 3,5 mg rekonštituovaný roztok sa podáva subkutánne do stehna (vpravo alebo vľavo) alebo do brucha (vpravo alebo vľavo). Roztok sa má podať subkutánne, pod 45-90° uhlom. Miesta podania injekcie sa majú striedať.
Ak sa po subkutánnom podaní injekcie Zegomibu vyskytnú lokálne reakcie v mieste podania,
odporúča sa podať Zegomib buď subkutánne s nižšou koncentráciou (Zegomib 3,5 mg rekonštituovaný na 1 mg/ml namiesto 2,5 mg/ml), alebo prejsť na podávanie lieku intravenózne.

Keď sa Zegomib podáva v kombinácii s inými liekmi, pozrite si návod na podávanie v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Akútna difúzna infiltračná pľúcna a perikardiálna choroba.
V prípade, že sa bortezomib podáva v kombinácii s inými liekmi, prečítajte si ich súhrny charakteristických vlastností lieku pre ďalšie informácie o kontraindikáciách.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade, že sa bortezomib podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby bortezomibom je potrebné pozrieť si súhrny charakteristických vlastností týchto liekov. Ak sa používa talidomid, pozornosť treba venovať obzvlášť tehotenským testom a preventívnym opatreniam (pozri časť 4.6).

Intratekálne podanie
Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne podanie, zatiaľ čo bortezomib 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne podanie. Bortezomib sa nemá podávať intratekálne.

Gastrointestinálna toxicita
Gastrointestinálna toxicita, zahrňujúca nauzeu, diareu, vracanie a zápchu, sa veľmi často vyskytuje
počas liečby bortezomibom. Menej často sa zaznamenali prípady ilea (pozri časť 4.8). Pacienti, ktorí majú problémy s obstipáciou, sa majú preto starostlivo sledovať.

Hematologická toxicita
Liečba bortezomibom sa veľmi často spája s hematologickou toxicitou (trombocytopénia, neutropénia a
anémia). V štúdiách u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu liečených bortezomibom a u pacientov s doteraz neliečeným MCL liečených bortezomibom v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) bola jednou z najčastejších hematologických toxicít tranzitórna trombocytopénia. Počet krvných doštičiek bol najnižší v 11. deň
každého terapeutického cyklu bortezomibu a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom
cykle. Nedokázala sa kumulatívna trombocytopénia. Nameraná dolná hodnota priemerného počtu
trombocytov bola približne 40 % z východiskovej hodnoty v štúdiách mnohopočetného myelómu
s jedným liekom a 50 % v štúdii MCL. U pacientov s pokročilým myelómom súvisela závažnosť
trombocytopénie s počtom trombocytov pred začiatkom liečby: u pacientov s východiskovou
hodnotou trombocytov < 75 000/μl, malo počas štúdie 90 % z 21 pacientov počet £ 25 000/μl, vrátane
14 % pacientov s < 10 000/μl, naproti tomu s východiskovou hodnotou trombocytov > 75 000/μl, iba 14 % z 309 pacientov malo počas štúdie počet £ 25 000/ml.

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola vyššia incidencia (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopénie
≥ 3. stupňa v skupine liečenej bortezomibom (BR-CAP) v porovnaní so skupinou neliečenou
bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón [R-CHOP]). Dve liečené
skupiny boli podobné s ohľadom na celkovú incidenciu prípadov krvácania všetkých stupňov (6,3 %
v skupine BR-CAP a 5,0 % v skupine R-CHOP) ako aj prípadov krvácania 3. a vyššieho stupňa
(BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). V skupine BR-CAP, 22,5 % pacientov
dostalo transfúzie krvných doštičiek v porovnaní s 2,9 % pacientov v skupine R-CHOP.

V súvislosti s liečbou bortezomibom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a krvácanie do mozgu.
Z toho dôvodu sa má sledovať počet trombocytov pred každou dávkou bortezomibu. Ak je počet trombocytov < 25 000/μl, alebo ak je v prípade kombinovanej liečby s melfalanom a prednizónom
počet trombocytov ≤ 30 000/ml, liečba bortezomibom sa má zastaviť (pozri časť 4.2). Má sa starostlivo zvážiť prínos liečby oproti možnému riziku, predovšetkým v prípade strednej až ťažkej trombocytopénie a rizikových faktorov krvácania.

Počas liečby bortezomibom sa má často monitorovať celkový krvný obraz (CBC) spolu s diferenciálnym krvným obrazom, vrátane počtu krvných doštičiek. Keď je to klinicky vhodné, má sa zvážiť transfúzia krvných doštičiek (pozri časť 4.2).

U pacientov s MCL sa pozorovala tranzitórna neutropénia, ktorá bola reverzibilná medzi cyklami, bez
známky kumulatívnej neutropénie. Počet neutrofilov bol najnižší v 11. deň každého terapeutického
cyklu bortezomibu a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. V štúdii
LYM-3002 bola podpora faktorom stimulujúcim kolónie podaná 78 % pacientov v skupine BR-CAP
a 61 % pacientov v skupine s R-CHOP. Keďže u pacientov s neutropéniou existuje zvýšené riziko infekcií, majú sa u nich sledovať prejavy a príznaky infekcií a ihneď liečiť. Pri hematologickej toxicite
možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade
opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich
kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).

Reaktivácia vírusu herpes zoster
U pacientov liečených bortezomibom sa odporúča antivírusová profylaxia. V štúdii fázy III u pacientov
s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom bola celková incidencia reaktivácie herpesu zoster
častejšia u pacientov liečených s bortezomib+melfalan+prednizón v porovnaní s melfalan+prednizón
(14 % verzus 4 %).

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola incidencia infekcie herpesom zoster 6,7 % v skupine
s BR-CAP a 1,2 % v skupine s R-CHOP (pozri časť 4.8).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) a infekcia
Keď sa rituximab užíva v kombinácii s bortezomibom, má sa u pacientov s rizikom infekcie HBV urobiť
vždy pred začatím liečby vyšetrenie na HBV. U nositeľov hepatitídy B a pacientov s hepatitídou B
v anamnéze sa musia starostlivo sledovať klinické a laboratórne prejavy aktívnej infekcie HBV počas
a po kombinovanej liečbe rituximabom a bortezomibom. Má sa zvážiť antivírusová profylaxia. Ďalšie
informácie si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností rituximabu.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov liečených bortezomibom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady infekcie John Cunninghamovým (JC) vírusom s neznámou kauzalitou, čo malo za následok PML a smrť. Pacienti,
u ktorých bola diagnostikovaná PML, podstúpili predtým alebo súčasne imunosupresívnu liečbu.
Väčšina prípadov PML bola diagnostikovaná do 12 mesiacov od prvej dávky bortezomibu. U pacientov je potrebné v pravidelných intervaloch v rámci diferenciálnej diagnostiky CNS ťažkostí sledovať výskyt nových alebo zhoršenie existujúcich neurologických príznakov alebo prejavov, ktoré by mohli svedčiť o PML. Ak existuje podozrenie na diagnózu PML, pacientov treba odoslať k odborníkovi na PML a iniciovať vhodný diagnostický proces zameraný na PML. Ak sa diagnostikuje PML, ukončite liečbu bortezomibom.

Periférna neuropatia
Liečba bortezomibom je veľmi často spojená s periférnou neuropatiou, ktorá je prevažne senzorická.
Napriek tomu boli hlásené prípady vážnej motorickej neuropatie so senzorickou periférnou
neuropatiou alebo bez senzorickej periférnej neuropatie. Výskyt periférnej neuropatie sa zvyšuje na
začiatku liečby a vrchol bol pozorovaný počas 5. cyklu.

U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať príznaky neuropatie ako je pocit pálenia,
hyperestézia, hypoestézia, parestézia, dyskomfort, neuropatická bolesť alebo slabosť.

V štúdii fázy III porovnávajúcej bortezomib podávaný intravenózne verzus subkutánne bola incidencia
prípadov periférnej neuropatie > 2. stupňa 24 % v skupine so subkutánnou injekciou a 41 % v skupine
s intravenóznou injekciou (p = 0,0124). Periférna neuropatia > 3. stupňa sa vyskytla u 6 % pacientov
v skupine liečenej subkutánne v porovnaní so 16 % pacientov v skupine liečenej intravenózne (p =
0,0264). Incidencia všetkých stupňov periférnej neuropatie s bortezomibom podávaným intravenózne bola nižšia v historických štúdiách s intravenózne podávaným bortezomibom ako v štúdii MMY-3021.

Pacienti s objavením sa alebo zhoršením periférnej neuropatie sa majú podrobiť neurologickému
vyšetreniu a môžu vyžadovať zmenu dávky, alebo schémy podávania bortezomibu alebo cesty podania na subkutánnu (pozri časť 4.2). Neuropatia sa zvládla podpornou starostlivosťou a inou liečbou.

U pacientov dostávajúcich bortezomib v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že súvisia
s neuropatiou (napr. talidomid), sa má zvážiť skoré a pravidelné sledovanie príznakov neuropatie
vyplývajúcej z liečby s neurologickým posúdením a treba zvážiť vhodné zníženie dávky alebo
prerušenie liečby.

Okrem periférnej neuropatie môže vznik autonómnej neuropatie prispievať k niektorým nežiaducim
účinkom ako je posturálna hypotenzia a ťažká obstipácia s ileom. Informácie o autonómnej neuropatii
a jej vzťahu k týmto nežiaducim účinkom sú však obmedzené.

Záchvaty
Záchvaty sa menej často zaznamenali u pacientov, u ktorých neboli v anamnéze zaznamenané
záchvaty alebo epilepsia. Špeciálna starostlivosť sa vyžaduje u liečených pacientov s akýmikoľvek
rizikovými faktormi vzniku záchvatov.

Hypotenzia
Liečba bortezomibom je často spojená s ortostatickou/posturálnou hypotenziou. Väčšina nežiaducich
reakcií je miernej až stredne ťažkej povahy a vyskytujú sa v priebehu liečby. Pacienti, u ktorých vznikla ortostatická hypotenzia počas liečby bortezomibom (podávaným intravenózne), nemali známky ortostatickej hypotenzie pred liečbou bortezomibom. Väčšina pacientov potrebovala liečbu ortostatickej
hypotenzie. U menšej časti pacientov s ortostatickou hypotenziou sa zaznamenali synkopické príhody.
Vznik ortostatickej/posturálnej hypotenzie nebol akútne spojený s podaním bolusu infúzie bortezomibu. Mechanizmus tohto nežiaduceho účinku je neznámy, čiastočne však môže vzniknúť v dôsledku autonómnej neuropatie. Autonómna neuropatia môže byť spojená s bortezomibom alebo bortezomib môže zhoršovať základné ochorenie, ako napríklad diabetickú alebo amyloidnú neuropatiu. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov so známou anamnézou synkopy spojenou s užívaním liekov spôsobujúcich hypotenziu alebo u pacientov dehydratovaných v dôsledku opakujúcej sa diarey alebo vracania. Manažment ortostatickej/posturálnej hypotenzie môže zahŕňať úpravu antihypertenzívnych liekov, rehydratáciu alebo podávanie mineralokortikoidov a/alebo sympatomimetík. Pacienti majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak pocítia príznaky ako závraty, omámenosť alebo stratu vedomia.

Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES)
U pacientov liečených liekom bortezomibom boli hlásené prípady PRES. PRES je zriedkavý, často
reverzibilný, rýchlo sa vyvíjajúci neurologický stav, ktorý sa môže prejaviť záchvatmi, hypertenziou,
bolesťou hlavy, letargiou, zmätenosťou, slepotou alebo inými zrakovými a neurologickými
poruchami. Na potvrdenie diagnózy sa používa snímka mozgu, najmä magnetická rezonancia (MRI).
U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, treba ukončiť podávanie bortezomibu.

Zlyhanie srdca
Akútny rozvoj alebo zhoršenie kongestívneho zlyhania srdca a/alebo nový pokles ejekčnej frakcie
ľavej komory sa vyskytli počas liečby bortezomibom. Retencia tekutín môže byť predispozičným
faktorom znakov a symptómov zlyhania srdca. Pacienti s predispozíciou k ochoreniu srdca majú byť
starostlivo monitorovaní.

Vyšetrenie na elektrokardiograme
V klinických štúdiách boli pozorované jednotlivé prípady predĺženia QT-intervalu, príčina nebola
objasnená.

Pľúcne poruchy
U pacientov liečených bortezomibom (pozri časť 4.8) bola hlásená akútna difúzna infiltračná pľúcna
choroba neznámej etiológie ako napr. pneumonitída, intersticiálna pneumónia, pľúcna infiltrácia
a syndróm akútneho respiračného zlyhania (ARDS). Niektoré z týchto príhod boli smrteľné. Pred
začiatkom liečby sa odporúča vykonať röntgen hrudníka, ktorý bude slúžiť ako východisko v prípade
zmien na pľúcach po ukončení liečby.

Pri výskyte nových alebo zhoršených pľúcnych príznakov (napr. kašeľ, dyspnoe) sa má okamžite
stanoviť diagnóza a pacienti sa majú podrobiť vhodnej liečbe. Pred pokračovaním liečby bortezomibom
sa má zvážiť miera jej prínosu/rizika.

V klinickej štúdii dvaja pacienti (z dvoch), ktorým sa podávala vysoká dávka cytarabínu (2 g/m² denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín s daunorubicínom a bortezomibom z dôvodu relapsu akútnej myeloidnej leukémie, zomreli na ARDS v počiatočnom štádiu liečby a štúdia sa ukončila. Z toho dôvodu sa táto špecifická liečba so súčasne podávanou vysokou dávkou cytarabínu (2 g/m² denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s mnohopočetným myelómom sú renálne komplikácie častejšie. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôsledne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Bortezomib je metabolizovaný pečeňovými enzýmami. Expozícia bortezomibu je zvýšená u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene; títo pacienti majú byť liečení zníženými dávkami bortezomibu a starostlivo sledovaní z dôvodu toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2).

Reakcie pečene
U pacientov vo vážnom stave, ktorí sú liečení bortezomibom a súčasne inými liekmi, bolo menej často hlásené hepatálne zlyhanie. Ďalšie hlásené pečeňové reakcie zahŕňajú zvýšenie pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémiu a hepatitídu. Po prerušení liečby bortezomibom môžu tieto zmeny zaniknúť (pozri časť 4.8).

Syndróm lýzy tumoru
Pretože bortezomib je cytotoxická látka a môže rýchlo ničiť malígne plazmatické bunky a bunky MCL, môžu sa vyskytnúť komplikácie syndrómu lýzy tumoru. Pacienti s rizikom vzniku syndrómu lýzy tumoru sú tí, ktorí mali veľkú nádorovú masu pred začatím liečby. Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať a majú byť urobené vhodné opatrenia.

Súčasné podávanie liekov
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii s potenciálnymi
CYP3A4-inhibítormi. Opatrnosť sa vyžaduje, ak sa bortezomib kombinuje s CYP3A4- alebo CYP2C19 substrátmi (pozri časť 4.5).

Normálna funkcia pečene musí byť potvrdená a opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, ktorí užívajú perorálne hypoglykemiká (pozri časť 4.5).

Možné imunokomplexom sprostredkované reakcie
Možné imunokomplexom sprostredkované reakcie, ako je reakcia typu sérová choroba, polyartritída
s vyrážkou a proliferatívna glomerulonefritída, sa zaznamenali menej často. Podávanie bortezomibu sa
má prerušiť, ak sa vyskytnú ťažké reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie ukazujú, že bortezomib je slabý inhibítor izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Na základe obmedzeného podielu (7 %) CYP2D6 na metabolizme bortezomibu, sa nepredpokladá vplyv fenotypu slabého metabolizéru CYP2D6 na celkovú dispozíciu
bortezomibu.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok ketokonazolu, silného CYP3A4 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemerný nárast AUC bortezomibu o 35 % (CI_90% [1,032 do 1,772]) na základe údajov od 12 pacientov. Preto majú byť pacienti starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, ritonavir).

V interakčnej štúdii, ktorá hodnotila účinok omeprazolu, silného CYP2C19 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezaznamenal žiaden významný účinok
na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 17 pacientov.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok rifampicínu, silného induktora CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózne), potvrdila priemernú redukciu AUC bortezomibu o 45 % na
základe údajov od 6 pacientov. Súčasné užívanie bortezomibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr.
rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) sa neodporúča, pretože sa
môže znížiť účinnosť.

V tej istej interakčnej štúdii, ktorá hodnotila účinok dexametazónu, slabšieho induktora CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezistil žiadny významný účinok na
farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 7 pacientov.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok melfalanu-prednizónu na farmakokinetiku bortezomibu
(podávaného intravenózne) dokázala priemerný 17 % nárast AUC bortezomibu na základe údajov od
21 pacientov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.

Počas klinických skúšok sa u diabetických pacientov, ktorí užívali perorálne hypoglykemiká,
zaznamenali menej často a často stavy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientov liečených
perorálnymi antidiabetikami, ktorí dostávajú bortezomib, môže byť potrebné starostlivo monitorovať hladiny glukózy v krvi a upraviť dávkovanie antidiabetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Muži a ženy s reprodukčným potenciálom musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas a ešte
3 mesiace po liečbe.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku bortezomibu. Teratogénny potenciál bortezomibu nebol doteraz úplne preskúmaný.

V predklinických štúdiách nemal bortezomib žiadny vplyv na embryonálny/fetálny vývoj u potkanov
a králikov pri najvyšších tolerovaných dávkach v tehotenstve. Nerealizovali sa žiadne štúdie na
zvieratách, ktoré by stanovili vplyv bortezomibu na pôrodnosť alebo postnatálny vývoj (pozri časť
5.3). Bortezomib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu bortezomibom.
Ak sa bortezomib podáva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby týmto liekom,
musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Talidomid je známe liečivo s teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje život ohrozujúce vrodené
anomálie. Talidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak nie sú
dodržané podmienky programu prevencie gravidity pri lieku talidomid. Pacienti dostávajúci
bortezomib spolu s talidomidom sa majú riadiť programom prevencie gravidity pri lieku talidomid.
Pre ďalšie informácie si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku talidomid.

Dojčenie
Nie je známe, či sa bortezomib vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možnosti závažných nežiaducich
reakcií u dojčených novorodencov má byť dojčenie počas liečby bortezomibom prerušené.

Fertilita
S bortezomibom sa nevykonali štúdie zamerané na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bortezomib môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby bortezomibom sa môže vyskytnúť veľmi často únava, často závraty, menej často synkopa a často ortostatická/posturálna hypotenzia alebo rozmazané videnie. Preto musia byť pacienti opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Medzi závažné nežiaduce účinky hlásené menej často počas liečby bortezomibom patrí zlyhanie srdca,
syndróm lýzy tumoru, pľúcna hypertenzia, posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm, akútne
difúzne infiltračné ochorenia pľúc a zriedkavo autonómna neuropatia.
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby bortezomibom sú nauzea, diarea, zápcha, vracanie, únava, pyrexia, trombocytopénia, anémia, neutropénia, periférna neuropatia (vrátane senzorickej), bolesť hlavy, parestézia, znížená chuť do jedla, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgia.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Mnohopočetný myelóm
Pri nežiaducich účinkoch v tabuľke 7 investigátori predpokladali minimálne možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu. Tieto nežiaduce reakcie sú založené na zjednotenom súbore údajov od 5 476 pacientov, z ktorých bolo 3 996 pacientov liečených dávkou bortezomibu 1,3 mg/m² a uvádzajú sa v tabuľke 7. Celkovo sa bortezomib podával za účelom liečby mnohopočetného myelómu 3 974 pacientom.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 7 bola vytvorená použitím verzie 14.1 MedDRA. Zaradené sú aj postmarketingové nežiaduce reakcie, ktoré sa neobjavili v klinických štúdiách.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom v monoterapii alebo v kombinácii

Trieda orgánových systémov	Incidencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Časté	herpes zoster (vrátane diseminovaného a oftalmického), pneumónia, herpes simplex, plesňové infekcie*
	Menej časté	infekcia, bakteriálna infekcia, vírusová infekcia, sepsa (vrátane septického šoku), bronchopneumónia, infekcia vírusom herpesu, herpetická meningoencefalitída^#, bakteriémia (vrátane stafylokokovej), hordeolum, chrípka, celulitída, infekcia súvisiaca s pomôckou, kožná infekcia, infekcia ucha, stafylokoková infekcia, infekcia zubov*
	Zriedkavé	meningitída (vrátane bakteriálnej), infekcia Epstein-Barrovej vírusom, genitálny herpes, tonzilitída, mastoiditída, postvírusový únavový syndróm
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Zriedkavé	malígne nádory, plazmocelulárna leukémia, karcinóm renálnych buniek, hmota, plesňové mykózy, benígne nádory*
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	trombocytopénia, neutropénia, anémia*
	Časté	leukopénia, lymfopénia
	Menej časté	pancytopénia, febrilná neutropénia, koagulopatia, leukocytóza*, lymfadenopatia, hemolytická anémia^#
	Zriedkavé	diseminovaná intravaskulárna koagulácia, trombocytóza, syndróm hyperviskozity, bližšie nešpecifikovaná porucha krvných doštičiek, trombocytopenická purpura, bližšie nešpecifikovaná porucha krvi, hemoragická diatéza, infiltrácia lymfocytov
Poruchy imunitného systému	Menej časté	angioedém^#, hypersenzitivita*
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	anafylaktický šok, amyloidóza, imunokomplexom sprostredkovaná reakcia typu III
Poruchy endokrinného systému	Menej časté	Cushingov syndróm, hypertyroidizmus, nedostatočná sekrécia antidiuretického hormónu
Poruchy endokrinného systému	Zriedkavé	hypotyroidizmus
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	znížená chuť do jedla
	Časté	dehydratácia, hypokaliémia, hyponatriémia, abnormálne hodnoty glukózy v krvi, hypokalciémia, abnormalita enzýmov
	Menej časté	syndróm lýzy tumoru, nedostatočné prospievanie, hypomagneziémia, hypofosfatémia, hyperkaliémia, hyperkalciémia, hypernatriémia, abnormálna hladina kyseliny močovej, diabetes mellitus, zadržiavanie tekutín
	Zriedkavé	hypermagneziémia, acidóza, nerovnováha elektrolytov, preťaženie tekutinou, hypochlorémia, hypovolémia, hyperchlorémia, hyperfosfatémia*, metabolická porucha, deficit komplexu vitamínov B, deficit vitamínu B12, dna, zvýšená chuť do jedla, intolerancia alkoholu
Psychické poruchy	Časté	poruchy nálady, úzkostné poruchy, poruchy spánku*
	Menej časté	duševné poruchy, halucinácie, psychické poruchy, zmätenosť, nepokoj
	Zriedkavé	samovražedné myšlienky*, porucha prispôsobenia sa, delírium, pokles sexuálnej túžby
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	neuropatie, periférna senzorická neuropatia, dysestézia, neuralgia*
	Časté	motorická neuropatia, strata vedomia (vrátane synkopy), točenie hlavy, dysgeúzia, letargia, bolesť hlavy*
	Menej časté	tremor, periférna senzorimotorická neuropatia, dyskinézia, poruchy cerebelárnej koordinácie a rovnováhy, strata pamäti (s výnimkou demencie), encefalopatia, posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm^#, neurotoxicita, epilepsia, postherpetická neuralgia, porucha reči, syndróm nepokojných nôh, migréna, ischias, porucha pozornosti, neprirodzené reflexy*, parosmia
	Zriedkavé	cerebrálna hemorágia, intrakraniálna hemorágia (vrátane subarachnoidálnej), opuch mozgu, tranzitórny ischemický atak, kóma, nerovnováha autonómneho nervového systému, autonómna neuropatia, kraniálne ochrnutie, paralýza, paréza, presynkopa, syndróm mozgového kmeňa, cerebrovaskulárna porucha, lézia nervového koreňa, psychomotorická hyperaktivita, stlačenie miechy, bližšie nešpecifikovaná kognitívna porucha, motorická dysfunkcia, bližšie nešpecifikovaná porucha nervového systému, radikulitída, zvýšené slinenie, hypotónia
Poruchy oka	Časté	opuch oka, abnormálne videnie, konjunktivitída*
	Menej časté	očná hemorágia, infekcia očného viečka, zápal oka, diplopia, suchosť oka, podráždenie oka*, bolesť oka, zvýšené slzenie, výtok z oka
	Zriedkavé	lézie rohovky, exoftalmus, retinitída, skotóm, bližšie nešpecifikované poruchy oka (vrátane očného viečka), získaná dakryoadenitída, fotofóbia, fotopsia, optická neuropatia^#, rôzne stupne poškodenia zraku (až po slepotu)
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	vertigo*
	Menej časté	dysakúzia (vrátane tinnitu), porucha sluchu (až do a vrátane hluchoty), ušný diskomfort
	Zriedkavé	krvácanie ucha, vestibulárna neuronitída, bližšie nešpecifikovaná porucha ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	srdcová tamponáda^#, kardiopulmonálna zástava, srdcová fibrilácia (vrátane atriálnej), zlyhanie srdca (vrátane ľavého a pravého ventrikulárneho zlyhania), arytmia, tachykardia, palpitatácie, angína pektoris, perikarditída* (vrátane perikardiálneho výpotku), kardiomyopatia, ventrikulárna dysfunkcia, bradykardia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	flater predsiení, infarkt myokardu, atrioventrikulárny blok, kardiovaskulárna porucha (vrátane kardiogénneho šoku), torsade de pointes, nestabilná angína, poruchy srdcovej chlopne*, insuficiencia koronárnych artérií, sínusová zástava
Poruchy ciev	Časté	hypotenzia, ortostatická hypotenzia, hypertenzia
	Menej časté	cerebrovaskulárna príhoda^#, hlboká žilová trombóza, hemorágia, tromboflebitída (vrátane povrchovej), kolaps obehového systému (vrátane hypovolemického šoku), flebitída, sčervenanie, hematóm (vrátane perirenálneho), nedostatočná periférna cirkulácia, vaskulitída, hyperémia (vrátane očnej)
	Zriedkavé	periférna embólia, lymfoedém, bledosť, erytromelalgia, vazodilatácia, zmena zafarbenia žily, žilová nedostatočnosť
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	dyspnoe, epistaxa, infekcia horných/dolných dýchacích ciest, kašeľ*
	Menej časté	pľúcna embólia, pleurálny výpotok, pľúcny edém (vrátane akútneho), pľúcna alveolárna hemorágia^#, bronchospazmus, chronická obštrukčná pulmonálna choroba, hypoxémia, kongescia dýchacieho traktu, hypoxia, pleuritída, čkanie, rinorea, dysfónia, sipot
	Zriedkavé	respiračné zlyhanie, syndróm akútneho respiračného zlyhania, apnoe, pneumotorax, atelektáza, pľúcna hypertenzia, hemoptýza, hyperventilácia, ortopnoe, pneumonitída, respiračná alkalóza, tachypnoe, pľúcna fibróza, bronchiálna porucha, hypokapnia, intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcna infiltrácia, zúženie hrdla, sucho v krku, zvýšená sekrécia horných dýchacích ciest, podráždenie hrdla, syndróm kašľa asociovaný s ochoreniami horných dýchacích ciest
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	nauzea a príznaky vracania, diarea, zápcha
	Časté	gastrointestinálne krvácanie (vrátane krvácania zo slizníc), dyspepsia, stomatitída, abdominálna distenzia, orofaryngeálna bolesť, abdominálna bolesť (vrátane gastrointestinálnej bolesti a bolesti sleziny), ochorenia úst*, flatulencia
	Menej časté	pankreatitída (vrátane chronickej), hemateméza, opuch pery, gastrointestinálna obštrukcia (vrátane ilea), abdominálny diskomfort, ulcerácie v ústach, enteritída, gastritída, krvácanie ďasien, refluxná choroba pažeráka, kolitída (vrátane kolitídy clostridium difficile), ischemická kolitída^#, gastrointestinálny zápal, dysfágia, syndróm dráždivého čreva, bližšie nešpecifikovaná gastrointestinálna porucha, povlak na jazyku, porucha gastrointestinálnej motility, porucha slinnej žľazy*
	Zriedkavé	akútna pankreatitída, peritonitída, opuch jazyka, ascites, ezofagitída, cheilitída, inkontinencia stolice, atónia análneho sfinktera, fekalóm, gastrointestinálna ulcerácia a perforácia, hypertrofia ďasien, megakolón, výtok z rekta, tvorba pľuzgierov v ústach a hltane, bolesť pery, periodontitída, povrchová trhlina pri ritnom otvore, zmena činnosti čriev, proktalgia, abnormálna stolica
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	abnormalita pečeňového enzýmu*
	Menej časté	hepatotoxicita (vrátane poruchy pečene), hepatitída*, cholestáza
	Zriedkavé	zlyhanie pečene, hepatomegália, Buddov-Chiariho syndróm, cytomegalovírusová hepatitída, krvácanie pečene, cholelitiáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka, pruritus, erytém, suchá koža
	Menej časté	multiformný erytém, urtikária, akútna febrilná neutrofilná dermatóza, toxická kožná erupcia, toxická epidermálna nekrolýza^#, Stevensov-Johnsonov syndróm^#, dermatitída, ochorenie vlasov, petechie, ekchymóza, kožné lézie, purpura, zdurenie kože, psoriáza, hyperhidróza, nočné potenie, dekubitálny vred^#, akné, pľuzgier, porucha pigmentácie
	Zriedkavé	reakcia kože, Jessnerova lymfocytová infiltrácia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, subkutánna hemorágia, retikulárne sčervenanie kože, stvrdnutie kože, papula, fotosenzitívna reakcia, seborea, studený pot, bližšie nešpecifikovaná kožná porucha, erytróza, kožný vred, ochorenie nechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesť*
	Časté	svalové spazmy*, bolesť končatín, svalová slabosť
	Menej časté	zášklby svalov, opuch kĺbov, artritída, stuhnutie kĺbov, myopatie, pocit ťažoby
	Zriedkavé	rabdomyolýza, syndróm temporomandibulárneho kĺbu, fistula, kĺbová efúzia, bolesť čeľuste, porucha kostí, infekcia a zápaly muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva, synoviálna cysta
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	poškodenie obličiek*
	Menej časté	akútne zlyhanie obličiek, chronické zlyhanie obličiek, infekcia močových ciest, prejavy a príznaky močových ciest, hematúria, retencia moču, porucha močenia, proteinúria, azotémia, oligúria*, polakizúria
	Zriedkavé	podráždenie močového mechúra
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	vaginálna hemorágia, genitálna bolesť*, erektilná dysfunkcia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé	porucha semeníkov*, prostatitída, porucha prsníkov u žien, citlivosť nadsemeníkov, epididymitída, bolesť panvy, ulcerácia vulvy
Vrodené, familiárne a genetické poruchy	Zriedkavé	aplázia, gastrointestinálne malformácie, ichtyóza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	pyrexia*, únava, asténia
	Časté	opuch (vrátane periférneho), zimnica, bolesť, nevoľnosť
	Menej časté	zhoršenie celkového zdravotného stavu, opuch tváre, reakcia v mieste podania injekcie, porucha slizníc, bolesť v hrudi, porucha pohybu, pocit chladu, extravazácia, komplikácie súvisiace s katétrom, zmena v pociťovaní smädu, hrudníkový dyskomfort, pocit zmeny telesnej teploty, bolesť v mieste podania injekcie*
	Zriedkavé	smrť (vrátane náhleho úmrtia), multiorgánové zlyhanie, krvácanie v mieste podania injekcie, hernia (vrátane hiátovej), oslabenie liečenia, zápal, flebitída v mieste podania injekcie, citlivosť, vred, podráždenosť, bolesť na hrudi nesúvisiaca so srdcom, bolesť v mieste zavedenia katétra, pocit cudzieho tela
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	zníženie telesnej hmotnosti
	Menej časté	hyperbilirubinémia, abnormálne výsledky analýzy proteínov, zvýšenie telesnej hmotnosti, abnormálne výsledky krvných testov*, zvýšenie C-reaktívneho proteínu
	Zriedkavé	abnormálna hladina plynov v krvi, abnormality na elektrokardiograme (vrátane predĺženia QT intervalu), abnormálny Medzinárodný normalizovaný pomer, zníženie gastrického pH, zvýšenie agregácie krvných doštičiek, zvýšenie troponínu I, identifikácia vírusu a sérológia, abnormálne výsledky analýzy moču*
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	pád, pomliaždenie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé	reakcie na transfúziu, zlomeniny, zimnica, poranenie tváre, poranenie kĺbov, popáleniny, lacerácia, procedurálna bolesť, poranenia žiarením*
Chirurgické a liečebné postupy	Zriedkavé	aktivácia makrofágov

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA
^# Postmarketingové hlásenia

Lymfóm z plášťových buniek (MCL)
Bezpečnostný profil bortezomibu u 240 pacientov s MCL liečených bortezomibom v dávke 1,3 mg/m²
v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP)
v porovnaní s 242 pacientmi liečenými rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom
a prednizónom [R-CHOP] bol relatívne zhodný s profilom pozorovaným u pacientov
s mnohopočetným myelómom s hlavnými rozdielmi opísanými nižšie. Ďalšie nežiaduce reakcie na
liek identifikované ako súvisiace s použitím kombinovanej liečby (BR-CAP) boli infekcia
hepatitídy B (< 1 %) a ischémia myokardu (1,3 %). Podobné incidencie týchto prípadov v oboch
liečených skupinách naznačili, že tieto nežiaduce reakcie na liek nemožno pripísať samotnému bortezomibu. Významné rozdiely v populácii pacientov s MCL v porovnaní s pacientmi v štúdiách
s mnohopočetným myelómom boli ≥ 5 % vyššia incidencia hematologických nežiaducich reakcií
(neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, anémia, lymfopénia), periférna senzorická neuropatia,
hypertenzia, pyrexia, pneumónia, stomatitída a ochorenia vlasov.
Nežiaduce reakcie na liek identifikované ako tie s ≥ 1 % incidenciou, podobnou alebo vyššou
incidenciou v skupine BR-CAP a s minimálne možným alebo pravdepodobným kauzálnym vzťahom
k zložkám použitým v skupine BR-CAP, sú vymenované v tabuľke 8 nižšie. Zahrnuté sú tiež
nežiaduce reakcie na liek identifikované v skupine BR-CAP, u ktorých sa skúšajúci na základe
historických údajov zo štúdií mnohopočetného myelómu domnievali, že majú minimálne možný alebo
pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánového systému a frekvencie výskytu.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 8 bola vytvorená použitím verzie 16 MedDRA.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených BR-CAP

Trieda orgánových systémov	Incidencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	pneumónia*
	Časté	sepsa (vrátane septického šoku), herpes zoster (vrátane diseminovaného a oftalmického), infekcia vírusom herpesu, bakteriálne infekcie, infekcia horného/dolného dýchacieho traktu, plesňová infekcia, herpes simplex
	Menej časté	hepatitída B, infekcia*, bronchopneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	trombocytopénia, febrilná neutropénia, neutropénia, leukopénia, anémia, lymfopénia*
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	pancytopénia*
Poruchy imunitného systému	Časté	hypersenzitivita*
Poruchy imunitného systému	Menej časté	anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	znížená chuť do jedla
	Časté	hypokaliémia, abnormálne hodnoty glukózy v krvi, hyponatriémia, diabetes mellitus, zadržiavanie tekutín
	Menej časté	syndróm lýzy tumoru
Psychické poruchy	Časté	poruchy a narušenia spánku*
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	periférna senzorická neuropatia, dysestézia, neuralgia
	Časté	neuropatie, motorická neuropatia, strata vedomia (vrátane synkopy), encefalopatia, periférna senzoricko-motorická neuropatia, točenie hlavy, dysgeúzia*, autonómna neuropatia
	Menej časté	nerovnováha autonómneho nervového systému
Poruchy oka	Časté	abnormálne videnie*
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	dysakúzia (vrátane tinnitu)*
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	vertigo*, porucha sluchu (až do a vrátane hluchoty)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	srdcová fibrilácia (vrátane atriálnej), arytmia, zlyhanie srdca (vrátane ľavého a pravého ventrikulárneho zlyhania), ischémia myokardu, ventrikulárna dysfunkcia*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	kardiovaskulárna porucha (vrátane kardiogénneho šoku)
Poruchy ciev	Časté	hypertenzia, hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	dyspnoe, kašeľ, čkanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	syndróm akútneho respiračného zlyhania, pľúcna embólia, pneumonitída, pľúcna hypertenzia, pľúcny edém (vrátane akútneho)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	nauzea a príznaky vracania, diarea, stomatitída*, zápcha
	Časté	gastrointestinálne krvácanie (vrátane krvácania zo slizníc), abdominálna distenzia, dyspepsia, orofaryngeálna bolesť, gastritída, ulcerácie v ústach, abdominálny diskomfort, dysfágia, gastrointestinálny zápal, abdominálna bolesť (vrátane gastrointestinálnej bolesti a bolesti sleziny), ochorenia úst*
	Menej časté	kolitída (vrátane kolitídy clostridium difficile)*
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	hepatotoxicita (vrátane poruchy pečene)
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	ochorenie vlasov*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	pruritus, dermatitída, vyrážka*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	svalové spazmy, muskuloskeletálna bolesť, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	infekcia močových ciest *
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	pyrexia*, únava, asténia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	opuch (vrátane periférneho), zimnica, reakcia v mieste podania injekcie, nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	hyperbilirubinémia, abnormálne výsledky analýzy proteínov, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reaktivácia vírusu herpes zoster

Mnohopočetný myelóm
Antivírusová profylaxia bola podávaná 26 % pacientov v ramene B+M+P. Incidencia herpes zoster
v ramene B+M+P bola 17 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia,
v porovnaní s 3 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia.

Lymfóm z plášťových buniek
Antivírusová profylaxia bola podaná 137 z 240 pacientov (57 %) v skupine s BR-CAP. V skupine
BR-CAP bola incidencia herpesu zoster 10,7 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová
profylaxia v porovnaní s 3,6 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia (pozri
časť 4.4).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) a infekcia
Lymfóm z plášťových buniek
Infekcia HBV so smrteľnými výsledkami sa vyskytla u 0,8 % (n=2) pacientov v skupine neliečenej
bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; R-CHOP) a u 0,4 %
(n=1) pacientov dostávajúcich bortezomib v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom,
doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP). Celková incidencia infekcií hepatitídy B bola u pacientov
liečených s BR-CAP alebo s R-CHOP podobná (0,8 % verzus 1,2 %, v tomto poradí).

Periférna neuropatia v kombinovanej liečbe
Mnohopočetný myelóm
Incidencia periférnej neuropatie v kombinovaných liečbach v štúdiách, v ktorých bol bortezomib
podávaný ako indukčná liečba v kombinácii s dexametazónom (štúdia IFM-2005-01) a dexametazónom-talidomidom (štúdia MMY-3010), sa uvádza v tabuľke nižšie:

Tabuľka 9: Incidencia periférnej neuropatie počas indukčnej liečby podľa toxicity a prerušenie liečby
z dôvodu periférnej neuropatie

		IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (n=239)		BDx (n=239)		TDx (n=126)	BTDx (n=130)
Incidencia PN (%)
Všetky stupne PN	3		15		12	45
³ 2. stupeň PN	1		10		2	31
³ 3. stupeň PN	< 1		5		0	5
Prerušenie z dôvodu PN (%)	< 1		2		1	5

VDDx= vinkristín, doxorubicín, dexametazón; BDx = bortezomib, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; PN = periférna neuropatia
Poznámka: Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia a polyneuropatia.

Lymfóm z plášťových buniek
V tabuľke nižšie sa uvádza incidencia periférnej neuropatie pri kombinovaných režimoch v štúdii
LYM-3002, v ktorej sa bortezomib podával s cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom
(R-CAP):

Tabuľka 10: Incidencia periférnej neuropatie v štúdii LYM-3002 podľa toxicity a prerušenie liečby
z dôvodu periférnej neuropatie

	BR-CAP (n=240)	R-CHOP (n=242)
Incidencia of PN (%)
Všetky stupne PN	30	29
³ 2. stupeň PN	18	9
³ 3. stupeň PN	8	4
Prerušenie z dôvodu PN (%)	2	< 1

BR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; PN = periférna neuropatia
Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna senzorická neuropatia, periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia a periférna senzomotorická neuropatia.

Starší pacienti s MCL
42,9 % pacientov malo vek v rozpätí 65-74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov v ramene BR-CAP. Napriek tomu, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov menej tolerovali BR-CAP a R-CHOP, podiel závažných nežiaducich účinkov bol 68 % v skupine BR-CAP v porovnaní s 42 % v skupine R-CHOP.

Významné rozdiely v bezpečnostnom profile bortezomibu podávanom subkutánne oproti intravenóznemu v monoterapii
V štúdii fázy III, pacienti, ktorí dostávali bortezomib subkutánne mali v porovnaní s intravenóznym
podaním o 13 % nižšiu celkovú incidenciu nežiaducich reakcií vyplývajúcich z liečby, ktoré boli 3.
alebo vyššieho stupňa závažnosti v toxicite a o 5 % nižšiu incidenciu ukončenia liečby s bortezomibom.
Celková incidencia diarey, gastrointestinálnej alebo abdominálnej bolesti, asténie, infekcií horného
dýchacieho traktu a periférnych neuropatií bola o 12 % - 15 % nižšia v skupine so subkutánnym
podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním. Okrem toho bola v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním o 10 % nižšia incidencia periférnych neuropatií 3. alebo vyššieho stupňa a o 8 % nižšia miera ukončenia liečby z dôvodu periférnych neuropatií.

U šiestich percent pacientov boli hlásené prípady lokálnych nežiaducich reakcií na subkutánne podanie, prevažne začervenanie. Prípady odozneli v priemere za 6 dní, u dvoch pacientov bola potrebná úprava dávky. U dvoch (1 %) pacientov boli hlásené závažné reakcie; v 1 prípade pruritus a v 1 prípade začervenanie.

Incidencia úmrtia na liečbe bola 5 % u subjektov v skupine so subkutánnym podaním a 7 %
u subjektov v skupine s intravenóznym podaním. Úmrtnosť v dôsledku „progresie ochorenia“ bola
18 % v skupine so subkutánnym podaním a 9 % v skupine s intravenóznym podaním.

Opakovaná liečba pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu
V štúdii, v ktorej sa opakovaná liečba bortezomibom podávala 130 pacientom s relapsom mnohopočetného myelómu, ktorí predtým aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, boli najčastejšie nežiaduce účinky všetkých stupňov vyskytujúce sa u minimálne 25 % pacientov trombocytopénia (55 %), neuropatia (40 %), anémia (37 %), diarea (35 %) a zápacha (28 %). U 40 % pacientov sa pozorovali všetky stupne periférnej neuropatie a periférna neuropatia ≥ 3. stupňa sa pozorovala u 8,5 % pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov, predávkovanie viac ako dvojnásobnou odporúčanou dávkou bolo spojené s akútnym nástupom symptomatickej hypotenzie a trombocytopénie s fatálnymi následkami. Pre predklinické farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti, pozri časť 5.3.

Pri predávkovaní bortezomibom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú monitorovať životné funkcie pacientov a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť na udržanie krvného tlaku (ako tekutiny, presoriká a/alebo inotropné látky) a telesnej teploty (pozri časti 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX32.

Mechanizmus účinku
Bortezomib je proteazómový inhibítor. Je špeciálne vytvorený na inhibíciu chymotrypsínovej aktivity
proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký proteínový komplex, ktorý degraduje
ubikvitované proteíny. Ubikvitín-proteazómová cesta hrá základnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách. Inhibícia proteazómu 26S bráni tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje mnohosignálové kaskády vo vnútri bunky, čo nakoniec vedie k smrti nádorovej bunky.

Bortezomib je vysoko selektívny na proteazóm. V koncentráciách 10 μM, bortezomib neinhibuje
žiadny z veľkého množstva sledovaných receptorov a proteáz, a je viac ako 1 500-krát selektívnejší na
proteazóm ako na svoj ďalší cieľový enzým. Kinetika proteazómovej inhibície sa sledovala in vitro
a ukázalo sa, že bortezomib sa uvoľňuje z proteazómu s polčasom (t_1/2) 20 minút, čím sa demonštrovala reverzibilita proteazómovej inhibície bortezomibom.

Bortezomibom sprostredkovaná proteazómová inhibícia ovplyvňuje nádorové bunky mnohými
spôsobmi, zahrňujúcimi okrem iného aj zmenu regulačných proteínov, ktoré kontrolujú pokračovanie
bunkového cyklu a aktiváciu nukleárneho faktora kappa B (NF-kB). Inhibícia proteazómu vedie
k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná
v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových
interakcií a tvorby metastáz. U myelómov bortezomib ovplyvňuje schopnosť myelómových buniek
interagovať s mikroprostredím kostnej drene.

Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové
bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky. Bortezomib
spôsobuje redukciu rastu tumoru in vivo v mnohých predklinických modeloch tumorov vrátane
mnohopočetného myelómu.

Údaje z modelov in vitro, ex-vivo a modelov zvierat s bortezomibom potvrdzujú, že bortezomib
zvyšuje diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a inhibuje funkciu osteoklastov. Tieto účinky boli
pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom, u ktorých sa vyskytlo
pokročilé osteolytické ochorenie.

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom mnohopočetnom myelóme
Vykonala sa prospektívna, medzinárodná, randomizovaná (1:1), otvorená klinická štúdia fázy III
(MMY-3002 VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či bortezomib (1,3 mg/m² podaný intravenózne)
v kombinácii s melfalanom (9 mg/m²) a prednizónom (60 mg/m²) priniesol zlepšenie v čase do
progresie (time to progression, TTP) v porovnaní s melfalanom (9 mg/m²) a prednizónom (60 mg/m²)
u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným meylómom. Liečba sa podávala maximálne v 9 cykloch (približne 54 týždňov) a predčasne ukončená bola v prípade progresie choroby alebo
neprijateľnej toxicity. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 71 rokov, 50 % bolo mužov, 88 % bolo
belochov a priemerné hodnotenie celkového stavu Karnofsky bolo u pacientov 80. Pacienti mali
myelóm IgG/IgA/ľahkých reťazcov u 63 %/25 %/8 % prípadov, priemernú hodnotu hemoglobínu 105 g/l a priemerný počet krvných doštičiek 221,5 x 10⁹/l. Podobné percento pacientov malo klírens kreatinínu
< 30 ml/min (3 % v každom ramene).
V čase dopredu určenej predbežnej analýzy bol splnený primárny cieľ, čas do progresie, a pacientom
z ramena M+P bola ponúknutá liečba B+M+P. Priemerná doba sledovania bola 16,3 mesiaca.
Záverečná aktualizácia údajov o prežívaní sa uskutočnila na základe mediánu dĺžky sledovania
60,1 mesiacov. Pozoroval sa štatisticky významný prínos v prežívaní v prospech skupiny liečenej
B+M+P (miera rizika = 0,695, p = 0,00043), napriek následnej liečbe zahŕňajúcej režimy na báze bortezomibu. Stredná hodnota prežívania pre skupinu B+M+P bola 56,4 mesiacov v porovnaní so 43,1
pre skupinu liečenú M+P. Výsledky účinnosti sa uvádzajú v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po záverečnej aktualizácii údajov o prežívaní v štúdii VISTA

Výsledná účinnosť	B+M+P n = 344	M+P n = 338
Čas do progresie Udalosti n (%)	101 (29)	152 (45)
Stredná hodnota^a (95 % CI)	20,7 mo (17,6; 24,7)	15,0 mo (14,1; 17,9)
Miera rizika^b (95 % CI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-hodnota^c	0,000002
Prežívanie bez progresie Udalosti n (%)	135 (39)	190 (56)
Stredná hodnota^a (95 % CI)	18,3 mo (16,6; 21,7)	14,0 mo (11,1; 15,0)
Miera rizika^b (95 % CI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-hodnota^c	0,00001
Celkové prežívanie* Udalosti (úmrtia) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Stredná hodnota^a (95 % CI)	56,4 mo (52,8; 60,9)	43,1 mo (35,3; 48,3)
Miera rizika^b (95 % CI)	0,695 (0,567; 0,852)
p-hodnota^c	0,00043
Miera odpovede populácia^e n = 668	n = 337	n = 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR+PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-hodnota^d	<10^-10
Zníženie sérového M-proteínu populácia^g n = 667	n = 336	n = 331
>= 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Čas do prvej odpovede v CR + PR
Stredná hodnota	1,4 mo	4,2 mo
Stredná hodnota^atrvania odpovede
CR^f	24,0 mo	12,8 mo
CR+PR^f	19,9 mo	13,1 mo
Čas do ďalšej liečby Udalosti n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Stredná hodnota^a (95 % CI)	27,0 mo (24,7; 31,1)	19,2 mo (17,0; 21,0)
Miera rizika^b (95 % CI)	0,557 (0,462; 0,671)
p-hodnota^c	< 0,000001

^a Kaplanov-Meierov odhad
^b Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné
faktory: ß₂-mikroglobulín, albumín a región. Miera rizika menšia ako 1 znamená výhodu pre BMP
^c Nominálna p-hodnota založená na rozvrstvenom log-rank teste upravenom pre stratifikačné faktory:
b₂-mikroglobulín, albumín a región
^d p-hodnota pre mieru odpovede (CR+PR) z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu
upraveného pre stratifikačné faktory
^e Reagujúca populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku merateľné ochorenie
^f CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial
response). EBMT kritérium
^g Všetci randomizovaní pacienti s ochorením vylučovania
* Aktualizácia údajov o prežívaní na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov
mo: mesiace
CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval)

Pacienti vhodní na transplantáciu kmeňových buniek
Vykonali sa dve randomizované, otvorené, multicentrické štúdie fázy III (IFM-2005-01, MMY-3010),
aby sa preukázala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu v dvoj- a trojkombinácii s inými
chemoterapeutickými látkami, ako indukčná liečba pred transplantáciou kmeňových buniek
u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom.

V štúdii IFM-2005-01 bol bortezomib kombinovaný s dexametazónom [BDx, n = 240] porovnávaný
s vinkristínom-doxorubicínom-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s BDx dostali
štyri 21-dňové cykly, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaný intravenózne dvakrát
týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a perorálneho dexametazónu (40 mg/deň v 1. až 4. deň a 9. až 12. deň,
v 1. a 2. cycle a 1. až 4. deň v 3. a 4. cykle). Autológne transplantácie kmeňových buniek boli vykonané u 198 (82 %) pacientov v skupine s VDDx a u 208 (87 %) pacientov v skupine s BDx; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 57 rokov, 55 % bolo mužov a 48 % pacientov malo vysoko rizikovú cytogenetiku. Priemerné trvanie liečby bolo 13 týždňov pre skupinu VDDx a 11 týždňov pre skupinu BDx. Priemerný počet cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 cykly. Primárny cieľ účinnosti štúdie bola miera post-indukčnej odpovede (CR+nCR). Štatisticky významné rozdiely CR+nCR boli pozorované v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným
s dexametazónom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali post-transplantačné miery odpovede (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie IFM-2005-01

Ciele	BDx	VDDx	OR; 95 % CI; p-hodnota^a
IFM-2005-01	n= 240 (ITT populácia)	n = 242 (ITT populácia)
RR (post-indukčná) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI)	14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)'	6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (post-transplantačná)^b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI)	37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametazón; VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response), OR=odds ratio;
^* primárny cieľ
^a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí
pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
^b Týka sa miery odpovede po druhej transplantácii u pacientov, ktorí dostali druhú transplantáciu (42/240
[18 %] v skupine s BDx a 52/242 [21 %] v skupine s VDDx).
Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu bortezomib.

V štúdii MMY-3010 bola indukčná liečba bortezomibom kombinovaným s talidomidom a dexametazónom [BTDx, n = 130] porovnávaná s talidomidom-dexametazónom [TDx, n = 127]. Pacienti v skupine s BTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaný dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasledovala 17-dňová prestávka od 12. do 28. dňa), dexametazónu (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomidu (podávaný perorálne v dávke 50 mg denne v 1. - 14. deň, zvýšený na 100 mg v 15. – 28. deň a potom na 200 mg denne).
Jedna autológna transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná u 105 (81 %) pacientov v skupine
s BTDx a u 78 (61 %) pacientov v s TDx. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický
profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Pacienti v skupine s BTDx resp. TDx mali
priemerný vek 57 resp. 56 rokov, 99 % resp. 98 % pacientov bolo Kaukazskej rasy a 58 % resp. 54 %
bolo mužov. V skupine BTDx bolo 12 % pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikových
z hľadiska cytogenetiky verzus 16 % pacientov v skupine TDx. Priemerná dĺžka liečby bola 24,0
týždňov a priemerný počet podaných liečebných cyklov bol 6,0 a bol zhodný vo všetkých liečených
skupinách. Primárne ciele účinnosti štúdie boli post-indukčné a post-transplantačné miery odpovedí (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010

Ciele	BTDx	TDx	OR; 95 % CI; p-hodnota^a
MMY-3010	n = 130 (ITT populácia)	n = 127 (ITT populácia)
*RR (post-indukčná) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % CI)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a
*RR (post-transplantačná) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % CI)	55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response), OR=odds ratio;
^* primárny cieľ
^a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí
pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu bortezomib.

Klinická účinnosť pri recidivujúcom alebo refraktérnom mnohopočetnom myelóme
Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu (podávanom intravenózne) sa hodnotila v 2 štúdiách pri odporúčanej dávke 1,3 mg/m²: v randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III (APEX) s dexametazónom (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1 – 3 predchádzajúce liečby, a v jednoramennej štúdii fázy II u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby, a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej liečbe.

V štúdii fázy III liečba bortezomibom viedla k signifikantne dlhšiemu času do progresie, k signifikantnému predĺženiu prežívania a k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí, v porovnaní
s liečbou dexametazónom (pozri tabuľku 14), u všetkých pacientov, ako aj u pacientov, ktorí
podstúpili 1 predchádzajúcu terapiu. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy, bola liečba
v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní komisie pre monitorovanie dát zastavená a všetkým
pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý bortezomib bez ohľadu na stav
ich ochorenia. Kvôli tejto skorej zmene liečby je priemerná dĺžka následného sledovania u prežívajúcich pacientov 8,3 mesiacov. U pacientov, ktorí nereagovali na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu, ako aj u pacientov, ktorí na ňu reagovali, bola celková doba prežitia signifikantne dlhšia a počet odpovedí bol signifikantne vyšší v bortezomibovej skupine.

Zo 669 zapísaných pacientov, bolo 245 (37 %) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede
ako aj TTP boli nezávisle od veku aj naďalej signifikantne lepšie pre bortezomib. Bez ohľadu na
počiatočné hladiny β₂-mikroglobulínu, všetky parametre účinnosti (čas do progresie a celkové prežitie,
ako aj počet odpovedí) boli výrazne zlepšené v bortezomibovej skupine.

V refraktérnej populácii štúdie fázy II boli odpovede určované nezávislou hodnotiacou komisiou a kritériá odpovede boli podľa Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene. Medián prežitia všetkých zahrnutých pacientov bol 17 mesiacov (rozpätie < 1 až 36+ mesiacov). Toto prežitie bolo vyššie ako medián šesťmesačného až deväťmesačného prežitia očakávaný konzultovanými investigátormi pre podobnú populáciu pacientov. Pri multivariačnej analýze, bol počet odpovedí nezávislý od typu myelómu, výkonnostného stavu, delécie chromozómu 13 alebo od počtu a typu predchádzajúcej terapie. Pacienti, ktorí absolvovali 2-3 predchádzajúce terapeutické schémy mali frekvenciu odpovede 32 % (10/32) a pacienti, ktorí absolvovali viac ako 7 predchádzajúcich terapeutických schém mali frekvenciu odpovede 31 % (21/67).

Tabuľka 14: Súhrn výsledkov liečby zo štúdií fázy III (APEX) a fázy II

	fáza III		fáza III		fáza III		fáza II
	Všetci pacienti		1 predchádzajúca liečba		>1 predchádzajúca liečba		³ 2 predchádzajúce liečby
Časovo závislé udalosti	B n=333^a	Dex n=336^a	B n=132^a	Dex n=119^a	B n=200^a	Dex n=217^a	B n=202^a
Čas do progresie (TTP), dni [95 % CI]	189^b [148, 211]	106^b [86, 128]	212^d [188, 267]	169^d [105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
1 rok prežitia, % [95 % CI]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Najlepšia odpoveď (%)	B n=315^c	Dex n=312^c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)^b	2 (<1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR+nCR+PR+ MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Priemerná dĺžka trvania Dni (mesiace)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Čas do odpovede CR+PR (dni)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Populácia s úmyslom liečby (ITT – intent to treat).
^b p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa
predchádzajúcej liečby; p < 0,0001
^c Reagujúca populácia zahŕňajúca pacientov, ktorí mali výrazné ochorenie na začiatku liečby a dostali
aspoň jednu dávku sledovaného lieku.
^d p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu prispôsobeného pre stratifikačné faktory,
analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby.
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = nevzťahuje sa, NE = nehodnotiteľné
TTP - čas do progresie (z angl. Time to Progression)
CI = interval spoľahlivosti (z angl. Confidence Interval)
B = bortezomib; Dex = dexametazón
CR = kompletná odpoveď (z angl. Complete Response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near Complete response)
PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial Response); MR = minimálna odpoveď (z angl. Minimal response)

Pacienti v štúdii fázy II, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na liečbu bortezomibom v monoterapii,
mohli dostávať vysoké dávky dexametazónu spolu s bortezomibom. Protokol dovoľoval podávať
dexametazón pacientom, u ktorých bola nižšia ako optimálna odpoveď na bortezomib v monoterapii.
Celkovo sa 74 hodnoteným pacientom podával dexametazón v kombinácii s bortezomibom. U osemnásť
percent pacientov sa dosiahla odpoveď, alebo sa zlepšila odpoveď [minimálna odpoveď-MR (11 %)
alebo parciálna odpoveď-PR (7 %)] pri kombinovanej liečbe.

Klinická účinnost pri subkutánnom podaní bortezomibu u pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom
Otvorená randomizovaná štúdia non-inferiority fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho verzus intravenózneho podania bortezomibu. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1, a dostávali 1,3 mg/m² bortezomibu buď subkutánnou alebo intravenóznou cestou v 8 cykloch. Pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď (menej ako kompletná odpoveď) na liečbu samotným bortezomibom, mohli po 4 cykloch dostať dexametazón 20 mg denne v deň podania a jeden deň po podaní bortezomibu. Pacienti s východiskovou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo počtom krvných doštičiek <50 000/μl boli vylúčení. Odpoveď bola hodnotená celkovo u 218 pacientov.
Táto štúdia splnila svoj primárny cieľ, non-inferioritu pre mieru odpovede (CR+PR) po 4 cykloch monoterapie bortezomibom pre subkutánnu aj intravenóznu cestu, 42 % v oboch skupinách. Rovnako sekundárne ciele účinnosti, odpoveď a doba vzťahujúca sa k účinku bola konzistentná pre subkutánne a intravenózne podanie (tabuľka 15).

Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúci subkutánne a intravenózne podanie bortezomibu

	bortezomib intravenózne rameno	bortezomib subkutánne rameno
Populácia s hodnotenou odpoveďou	n = 73	n = 145
Miera odpovede po 4 cykloch n (%) ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)
p-hodnota^a	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Miera odpovede po 8 cykloch n (%) ORR (CR+PR)	38 (52)	76 (52)
p-hodnota^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Populácia s úmyslom liečby^b	n = 74	n = 148
TTP, mesiace	9,4	10,4
(95 % CI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Hazard ratio (95 % CI)^c	0,839 (0,564; 1,249)
p-hodnota^d	0,38657
Prežívanie bez progresie, mesiace	8	10,2
(95 % CI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Hazard ratio (95 % CI)^c	0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnota^d	0,295
Celkové prežívanie 1 rok (%)^e	76,7	72,6
(95 % CI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

^a p-hodnota je pre hypotézu non-inferiority, že s.c. rameno si udrží aspoň 60 % z pomeru odpovedí v i.v.
ramene.
^b do štúdie bolo zaradených 222 subjektov; 221 subjektov bolo liečených s bortezomibom
^c Odhad hazard ratio je založený na Coxovom modeli upravenom pre stratifikačné faktory: ISS štádium (z
angl. International Staging System) a počet predchádzajúcich línií liečby.
^d Log rank test upravený pre stratifikačné faktory: ISS štádium a počet predchádzajúcich línií liečby.
^e Priemerné trvanie sledovania je 11,8 mesiacov

Kombinovaná liečba bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL MMY-3001)
U 646 pacientov sa vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III s paralelnou
skupinou, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu a pegylovaného lipozomálneho
doxorubicínu oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí
dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí neprogredovali, kým dostávali liečbu založenú na
antracyklínoch. Primárny cieľ účinnosti bol TTP, kým sekundárne ciele účinnosti boli OS a ORR
(CR+PR), použitím kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT, z angl.
European Group for Blood and Marrow Transplantation).
V protokole definovaná predbežná analýza (na základe 249 prípadov TTP) vyvolala predčasné ukončenie štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich monoterapiu bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu bortezomib a pegylovaný lipozomálny doxorubicín. Tieto výsledky, hoci nezrelé, predstavovali v protokole definovanú záverečnú analýzu.

Kombinovaná liečba bortezomib s dexametazónom
Pre absenciu akéhokoľvek priameho porovnania medzi bortezomibom a bortezomibom v kombinácii s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom sa použila štatistická párová analýza (matched-pair analysis) na porovnanie výsledkov z nerandomizovanej skupiny s bortezomibom v kombinácii s dexametazónom (otvorená štúdia fázy II MMY-2045) s výsledkami získanými v skupine s bortezomibom v monoterapii z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii.
Analýza matched-pair je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti z liečenej skupiny (napr. bortezomib v kombinácii s dexametazónom) a pacienti z porovnávanej skupiny (napr. bortezomib) porovnávaní s ohľadom na súčasne pôsobiace faktory (confounding factors) individuálnym spárovaním subjektov.
To minimalizuje pôsobenie pozorovaných súčasne pôsobiacich faktorov pri odhade účinku liečby pri
použití nerandomizovaných údajov.

Bolo identifikovaných stodvadsaťsedem zodpovedajúcich si párov pacientov. Analýza preukázala
zlepšenie ORR (CR+PR) (odds ratio 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511;
95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pre bortezomib v kombinácii s dexametazónom proti monoterapii bortezomibom.

Údaje o opakovanej liečbe bortezomibom pri relapse mnohopočetného myelómu sú obmedzené.
Štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE) bola jednoramenná otvorená štúdia na stanovenie účinnosti a
bezpečnosti opakovanej liečby bortezomibom. Stotridsať pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s mnohopočetným myelómom, ktorí aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib,
bolo opakovane liečených po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej liečbe sa začal
bortezomib podávať v poslednej tolerovanej dávke 1,3 mg/m² (n = 93) alebo ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) v 1.,
4., 8. a 11. deň každé 3 týždne maximálne 8 cyklov buď v monoterapii alebo spolu s dexametazónom
v súlade s liečebným štandardom. Dexametazón sa podával v kombinácii s bortezomibom 83 pacientom v 1. cykle a ďalší 11 pacienti dostávali dexametazón počas opakovaných liečebných cyklov bortezomibom. Primárnym cieľom bola najlepšia potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Celková najlepšia miera odpovede (CR + PR) na opakovanú liečbu u 130 pacientov bola 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom lymfóme z plášťových buniek (MCL)
Štúdia LYM-3002 bola randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť
kombinácie bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (BR-CAP; n = 243)
s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom (R-CHOP; n = 244)
u dospelých pacientov s doteraz neliečeným MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečenej skupine s BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m²; v 1., 4., 8., 11. deň, prestávka v 12.-21. deň), rituximab 375 mg/m² i.v. v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. v 1. deň; doxorubicín 50 mg/m² i.v. v 1. deň a prednizón 100 mg/m² perorálne v 1. až 5. deň 21-denného terapeutického cyklu bortezomibu. U pacientov s odpoveďou zaznamenanou po prvýkrát v 6. cykle boli podané dva ďalšie terapeutické cykly.
Primárnym cieľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie založené na hodnotení Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC). Sekundárne ciele zahŕňali čas do progresie (TTP), čas do ďalšej liečby lymfómu (TNT), trvanie intervalu bez liečby (TFI), celková miera odpovede (ORR) a miera kompletnej odpovede (CR/CRu), celkové prežívanie (OS) a trvanie odpovede.
Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti medzi oboma liečenými
skupinami vyvážené: stredná hodnota veku pacienta bola 66 rokov, 74 % bolo mužov, 66 % bolo
belochov a 32 % aziatov, 69 % pacientov malo pozitívny aspirát kostnej drene a/alebo biopsiu kostnej
drene pozitívnu na MCL, 54 % pacientov malo skóre IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 a 76 %
malo ochorenie v štádiu IV. Trvanie liečby (stredná hodnota = 17 týždňov) a trvanie follow-up
(stredná hodnota = 40 mesiacov) bolo porovnateľné v oboch liečených skupinách. Medián 6 cyklov
bolo podaných pacientom v oboch liečených skupinách, pričom 14 % pacientov v skupine BR-CAP
a 17 % pacientov v skupine R-CHOP dostalo ďalšie 2 cykly. Väčšina pacientov v oboch skupinách
ukončila liečbu, 80 % v skupine BR-CAP a 82 % v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené
v tabuľke 1516:

Tabuľka 1516: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002

Výsledná účinnosť	BR-CAP	R-CHOP
n: pacienti ITT	243	244
Prežívanie bez progresie (IRC)^a
Udalosti n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79) p-hodnota^d < 0,001
Stredná hodnota^c (95 % CI) (mesiace)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HR^b (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79) p-hodnota^d < 0,001
Miera odpovede
n: pacienti s hodnotiteľnou odpoveďou	229	228
Celková kompletná odpoveď (CR+CRu)^f n(%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % CI) = 1,688 (1,148; 2,481) p-hodnota^g = 0,007
Celková rádiografická odpoveď (CR+CRu+PR)^h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % CI) = 1,428 (0,749; 2,722) p-hodnota^g= 0,275

^a Na základe hodnotenia Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) (len rádiografické údaje).
^b Odhad hazard ratio je založený na Coxovom modeli stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.
Hazard ratio < 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
^c Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu funkcie prežitia.
^d Na základe log rank testu stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.
^e Použil sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio pre stratifikované tabuľky, s IPI rizikom a
štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. Odds ratio (OR) > 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
^f Zahŕňa všetky CR+CRu, podľa IRC, kostnej drene a LDH.
^g p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu, s IPI rizikom a štádiom
ochorenia ako stratifikačnými faktormi.
^h Zahŕňa všetky rádiografické CR+CRu+PR podľa IRC bez ohľadu na overenie podľa kostnej drene a
LDH.
CR = kompletná odpoveď; CRu = kompletná odpoveď nepotvrdená; PR = čiastočná odpoveď; CI = interval spoľahlivosti, HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat)

Stredná hodnota PFS bola podľa posúdenia skúšajúceho 30,7 mesiacov v skupine BR-CAP a 16,1 mesiacov v skupine R-CHOP (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Štatisticky významný prínos
(p < 0,001) v prospech skupiny liečenej BR-CAP v porovnaní so skupinou R-CHOP bol pozorovaný
pre TTP (stredná hodnota 30,5 verzus 16,1 mesiacov), TNT (stredná hodnota 44,5 verzus 24,8 mesiacov) a TFI (stredná hodnota 40,6 verzus 20,5 mesiacov). Stredná hodnota trvania kompletnej odpovede bola 42,1 mesiacov v skupine BR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine R-CHOP. Trvanie celkovej odpovede bolo o 21,4 mesiacov dlhšie v skupine BR-CAP (stredná hodnota 36,5 mesiacov verzus 15,1 mesiacov v skupine R-CHOP). Pri strednej hodnote trvania follow-up 40 mesiacov, stredná hodnota OS (56,3 mesiacov v skupine R-CHOP a v skupine BR-CAP nebolo dosiahnuté) bola v prospech skupiny BR-CAP (odhad HR = 0,80; p = 0,173). Zaznamenal sa trend smerom k predĺženému celkovému prežívaniu v prospech skupiny BR-CAP; odhadovaná miera 4-ročného prežívania bola 53,9 % v skupine R-CHOP a 64,4 % v skupine BR-CAP.

Pacienti, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light-chain)
Vykonala sa otvorená, nerandomizovaná klinická štúdia fázy I/II na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bortezomibu u pacientov, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light-chain). Počas štúdie sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné riziká a hlavne, bortezomib nevyprovokoval poškodenie cieľového orgánu (srdce, obličky a pečeň). U 49 hodnotených pacientov, ktorým sa podávali maximálne povolené dávky 1,6 mg/m² jedenkrát za týždeň a 1,3 mg/m² dvakrát za týždeň, bola dosiahnutá 67,3 % celková odpoveď (vrátane 28,6 % kompletnej remisie (CR)) na základe merania hematologickej odpovede (M-proteín). Pri týchto dávkach bolo kombinované 1-ročné prežívanie 88,1 %.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bortezomibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikácii mnohopočetný myelóm a lymfóm z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom boluse 1,0 mg/m² a 1,3 mg/m² dávky 11 pacientom s mnohopočetným myelómom a
hodnotami klírensu kreatinínu vyššími ako 50 ml/min, boli priemerné maximálne koncentrácie
bortezomibu v plazme po prvej dávke 57 a 112 ng/ml. Po nasledujúcich dávkach sa priemerné
pozorované maximálne koncentrácie v plazme pohybovali od 67 do 106 ng/ml pri 1,0 mg/m² dávke
a od 89 do 120 ng/ml pri 1,3 mg/m² dávke.

Po intravenóznom boluse alebo subkutánnej injekcii 1,3 mg/m² dávky pacientom s mnohopočetným
myelómom (n = 14 v intravenóznej skupine, n = 17 v subkutánnej skupine), úplná systémová
expozícia po podaní opakovanej dávky (AUClast) bola ekvivalentná pre subkutánne a intravenózne
podania. Cmax po subkutánnom podaní (20,4 ng/ml) bola nižšia ako po intravenóznom podaní
(223 ng/ml). Stredný geometrický pomer AUClast bol 0,99 a 90 % interval spoľahlivosti bol
80,18 % - 122,80 %.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem (V_d) bortezomibu sa pohyboval v rozmedzí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorazovom alebo opakovanom intravenóznom podaní 1,0 mg/m² alebo 1,3 mg/m² pacientom
s mnohopočetným myelómom. To svedčí o tom, že sa bortezomib široko distribuuje do periférnych
tkanív. V koncentračnom rozmedzí bortezomibu od 0,01 do 1,0 μg/ml bola väzba na ľudské
plazmatické proteíny priemerne 82,9 % in vitro. Časť bortezomibu naviazaného na plazmatické proteíny
nezávisela od koncentrácie.

Biotransformácia
In vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudskej cDNA, ktorá indukuje izoenzýmy
cytrochrómu P450 naznačujú, že bortezomib je primárne metabolizovaný oxidáciou prostredníctvom
enzýmov cytochrómu P450, 3A4, 2C19 a 1A2. Hlavnou metabolickou cestou je deborácia na dva
deborované metabolity, ktoré sa nasledovne štiepia hydroxyláciou na niekoľko metabolitov.
Deborované metabolity bortezomibu nevykazujú aktivitu ako inhibítory proteazómu 26S.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie (t_1/2) bortezomibu sa po viacnásobnej dávke pohyboval medzi
40 - 193 hodinami. Bortezomib je eliminovaný rýchlejšie po prvej dávke v porovnaní s nasledujúcimi
dávkami. Priemerný celkový telesný klírens po prvej dávke bol 102 l/h pre dávku 1,0 mg/m² a 112 l/h pre
dávku 1,3 mg/m² a pohyboval sa v rozpätí od 15 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,0 mg/m² a od
18 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,3 mg/m².

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bortezomibu bol sledovaný v štúdii fázy I počas
prvého liečebného cyklu, ktorá zahŕňala 61 pacientov najmä so solídnymi tumormi a s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene s dávkami bortezomibu v rozsahu od 0,5 do 1,3 mg/m².
Pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene, mierna porucha funkcie pečene nezmenila
dávkou normalizovanú AUC bortezomibu. Hodnoty dávkou normalizovanej AUC však boli zvýšené
o približne 60 % u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia úvodná
dávka a týchto pacientov treba starostlivo sledovať (pozri časť 4.2, tabuľku 6).

Porucha funkcie obličiek
Vykonala sa štúdia farmakokinetiky u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek,
ktorí boli zaradení podľa ich hodnôt klírensu kreatinínu (CrCL) do nasledujúcich skupín: normálne
(CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), mierne (CrCL = 40 - 59 ml/min/1,73 m², n = 10), stredné
(CrCL = 20 - 39 ml/min/1,73 m², n = 9) a závažné (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Do štúdie bola tiež
zaradená skupina dialyzovaných pacientov (n=8), ktorí dostali dávku po dialýze. Pacienti dostávali
intravenózne dávky 0,7 až 1,3 mg/m² bortezomibu dvakrát týždenne. Expozícia bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a C_max) bola porovnateľná vo všetkých skupinách (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bortezomib mal pozitívnu klastogénnu aktivitu (štrukturálne chromozómové aberácie) v in vitro
štúdiách hodnotiacich chromozómové aberácie ovariálnych buniek čínskych škrečkov (CHO, z angl.
Chinese hamster ovary) pri nízkych koncentráciách 3,125 μg/ml, čo bola najnižšia hodnotená
koncentrácia. Bortezomib nebol genotoxický pri in vitro testovaní na mutagenitu (Amesov test) a pri
in vivo testovaní mikronukleu na myšiach.

Štúdie vývojovej toxicity na potkanoch a králikoch ukázali embryo-fetálnu letalitu pri maternálne
toxických dávkach, ale nezistila sa priama embryo-fetálna toxicita pri dávkach nižších ako maternálne
toxických. Nerobili sa štúdie zamerané na plodnosť, ale sledovanie reprodukčného tkaniva sa robilo
pri štúdiách celkovej toxicity. V 6-mesačnej štúdii na potkanoch boli pozorované degeneratívne
účinky na semenníkoch a vaječníkoch. Preto je pravdepodobné, že bortezomib by mohol mať
potenciálny účinok, buď na mužskú alebo ženskú plodnosť. Peri- a postnatálne vývojové štúdie sa
nerobili.

Vo viac-cyklových štúdiách celkovej toxicity vykonaných na potkanoch a opiciach patrili k hlavným
cieľovým orgánom tráviaci systém s prejavmi vracania a/alebo diarey; hematopoetické a lymfatické
tkanivo s prejavom cytopénie periférnej krvi, atrofie lymfatického tkaniva a hematopoetickou
hypocelularitou kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná na opiciach, myšiach a psoch)
zahŕňajúca senzitívne nervové axóny a mierne zmeny na obličkách. Po ukončení liečby bolo možné
u všetkých týchto cieľových orgánov pozorovať parciálnu až kompletnú úpravu.

Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že prienik bortezomibu hematoencefalickou bariérou je
obmedzený, možná relevancia pre ľudí nie je známa.

Farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti u opíc a psov po intravenóznych dávkach
približne dvoj až trojnásobne vyšších ako odporúčaná klinická dávka v mg/m², sú spojené so zvýšením
srdcovej frekvencie, znížením kontraktility, hypotenziou a úmrtím. U psov znížená srdcová
kontraktilita a hypotenzia vyvolala akútnu odpoveď pozitívne inotropných alebo presorických látok.
Okrem toho, v štúdiách u psov bolo pozorované mierne zvýšenie upraveného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
3 roky

Rekonštituovaný roztok
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná 8 hodín pri teplote 25 °C/60 % relatívnej vlhkosti pri uchovávaní v tme v originálnej injekčnej liekovke ako aj polypropylénovej striekačke.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok podať ihneď po príprave. Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania pripraveného roztoku pred podaním sú v zodpovednosti užívateľa a za normálnych okolností nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zválštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Zegomib 1 mg je balený v bezfarebných sklenených (typ I) injekčných liekovkách 6R (nominálny objem 6 ml) s brómobutylovou gumovou zátkou a zeleným odklopným viečkom.
Zegomib 3,5 mg je balený v bezfarebných sklenených (typ I) injekčných liekovkách 10R (nominálny objem 10 ml) s brómobutylovou gumovou zátkou a modrým odklopným viečkom.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku na jednorazové použitie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia
Bortezomib je cytotoxická látka. Preto buďte opatrní pri manipulácii a príprave Zegomibu. Na
ochranu pred kontaktom s pokožkou používajte rukavice a iný ochranný odev.

Aseptické techniky sa musia prísne dodržiavať pri zaobchádzaní so Zegomibom, pretože liek
neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Zegomib
1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne použitie, zatiaľ čo Zegomib 3,5 mg
prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie. Zegomib sa nemá
podávať intratekálne.

Návod na rekonštitúciu
Zegomib musí byť rekonštituovaný zdravotníckym pracovníkom.

Jedna 6R (nominálny objem 6 ml) injekčná liekovka Zegomibu sa musí rekonštituovať s 1 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty. Po rekonštitúcii, jeden ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním opticky skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je sfarbený. Ak je zafarbený, alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Intravenózna injekcia
Jedna 10R (nominálny objem 10 ml) injekčná liekovka Zegomibu sa musí rekonštituovať s 3,5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.
Po rekonštitúcii, jeden ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a
bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním opticky skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené
častice a či nie je sfarbený. Ak je zafarbený, alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný
roztok sa musí zlikvidovať.

Subkutánna injekcia
Jedna 10R (nominálny objem 10 ml) injekčná liekovka Zegomibu sa musí rekonštituovať s 1,4 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty. Po rekonštitúcii, jeden ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním opticky skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je sfarbený. Ak je zafarbený, alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Likvidácia
Zegomib je len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
H-1106 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Zegomib 1 mg: 44/0234/15-S
Zegomib 3,5 mg: 44/0235/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2015