YARGESA 100 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 84x1x100 mg (blis.PVC/PCTFE/Al - jednotk.dávka)

štandardnou terapiou pre pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 (pozri časť 5.1). Účinnosť
a bezpečnosť miglustatu neboli špeciálne hodnotené u pacientov s vážnou Gaucherovou chorobou.

Z dôvodu častého výskytu nedostatku vitamínu B12 u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa
odporúča pravidelné sledovanie hladiny vitamínu B12 .

U pacientov liečených miglustatom boli pozorované prípady periférnej neuropatie, niekedy sprevádzané deficitom vitamínu B12 a monoklonálnou gamapatiou. Periférna neuropatia sa
v porovnaní s celkovou populáciou zdá byť častejšia u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1. Všetci pacienti sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu na začiatku a opätovne počas liečby.

U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa odporúča pravidelné monitorovanie počtu trombocytov. V skupine pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, u ktorých došlo k zmene liečby z SET na liečbu miglustatom, bolo pozorované mierne zníženie počtu trombocytov bez spojitosti
s krvácaním.

4.5 Liekové a iné interakcie

Obmedzené údaje naznačujú, že súbežné podávanie miglustatu a enzýmovej substitučnej terapie
s imiglucerázou pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 môže mať za následok zníženie účinku miglustatu (približné zníženie o 22 % Cmax a o 14 % AUC bolo pozorované v malej štúdii paralelných skupín). Z tejto štúdie takisto vyplýva, že miglustat nemá žiadny alebo iba obmedzený vplyv na farmakokinetiku imiglucerázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití miglustatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu vrátane narušenia priebehu pôrodu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Miglustat prechádza placentou a nemá sa užívať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či miglustat prechádza do materského mlieka. Yargesa sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nežiaduco ovplyvňuje parametre spermií (motilitu
a morfológiu), a tak znižuje fertilitu (pozri časti 4.4 a 5.3). Kým nebudú dostupné ďalšie informácie, odporúča sa, aby pacienti mužského pohlavia počas užívania lieku Yargesa a tri mesiace po jeho
ukončení používali spoľahlivú antikoncepciu.

Ženy v produktívnom veku majú používať antikoncepciu. Muži počas užívania lieku Yargesa majú
používať spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Yargesa má zanedbateľný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ako častý nežiaduci účinok boli hlásené závraty, a pacienti, ktorí majú závraty, nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie nežiaduce účinky v klinických štúdiách s miglustatom boli hnačky, flatulencia, bolesť
brucha, strata telesnej hmotnosti a tras (pozri časť 4.4). Najčastejšie hláseným vážnym nežiaducim účinkom pri liečbe miglustatom v klinických štúdiách bola periférna neuropatia (pozri časť 4.4).

V 11 klinických štúdiách s rôznymi indikáciami bolo miglustatom v dávke 50 – 200 mg trikrát denne
liečených 247 pacientov. Liečba trvala priemerne 2,1 roka. Z týchto pacientov malo 132 pacientov

Gaucherovu chorobu typu 1. Nežiaduce účinky boli miernej až strednej závažnosti. Vyskytovali sa s podobnou frekvenciou pri všetkých indikáciách a testovaných dávkach.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Nežiaduce účinky z klinických štúdií alebo spontánnych hlásení, vyskytujúce sa u > 1 % pacientov, sú zoradené v nasledujúcej tabuľke podľa systému a periodicity výskytu (veľmi časté ≥ 1/10, časté
≥ 1/100 až < 1/10, menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi
zriedkavé <1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.


Poruchy krvi a lymfatického systému Časté Trombocytopénia Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté Úbytok telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté Depresia, insomnia, znížené libido

Poruchy nervového systému

Veľmi časté Tras

Časté Periférna neuropatia, ataxia, amnézia, parestézia, hypoestézia, bolesť hlavy,
závraty

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté Hnačka, flatulencia, abdominálna bolesť

Časté Nauzea, vracanie, abdominálna distenzia/diskomfort, zápcha, dyspepsia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté Svalové spazmy, svalová slabosť Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava, asténia, tras a celková nevoľnosť

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté Abnormálne výsledky štúdií vedenia nervových impulzov


Opisvybratýchnežiaducichúčinkov
Úbytok telesnej hmotnosti bol hlásený u približne 55 % pacientov užívajúcich miglustat. Najväčšia
prevalencia bola pozorovaná medzi 6 a 12 mesiacom.

Miglustat bol sledovaný aj v indikáciách, kedy hlásené nežiaduce účinky ako napríklad neurologické a neuropsychologické symptómy/znaky, kognitívna dysfunkcia a trombocytopénia mohli byť spôsobené základným ochorením.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Akútne príznaky z predávkovania neboli zistené. Počas klinického skúšania bol miglustat podávaný u HIV
pozitívnych pacientov v dávkach do 3 000 mg/deň počas až šiestich mesiacov. Zistené nežiaduce účinky

zahŕňali: granulocytopéniu, závraty a parestézie. V podobnej skupine pacientov, ktorí dostávali 800 mg/deň
alebo vyššiu dávku, sa takisto zistili leukopénia a neutropénia.

Liečba
V prípade predávkovania sa odporúča štandardná lekárska starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX06

Gaucherova choroba typu 1
Gaucherova choroba je vrodená metabolická porucha, spôsobená zlyhaním odbúravania glukozylceramidu, ktoré má za následok ukladanie tejto látky v lyzozómoch a rozsiahle patologické príznaky. Miglustat je inhibítor enzýmu glukozylceramidsyntázy, ktorý je zodpovedný za prvý krok v syntéze väčšiny glykolipidov. Zo štúdií in vitro vyplynulo, že miglustat s koncentráciou IC50 20 –
37 µM inhibuje glukozylceramid syntázu. Takisto sa experimentálne in vitro ukázalo inhibičné
pôsobenie na nelyzozomálnu glykozylceramidázu. Základným princípom liečby je inhibičný účinok
na glukozylceramid syntázu, ktorý vedie k redukcii množstva substrátu pri Gaucherovej chorobe.

Pivotná štúdia s miglustatom bola uskutočnená s pacientmi neschopnými alebo neochotnými podrobiť sa liečbe SET. Dôvody pre neprijatie SET zahŕňali: zaťaženie intravenóznymi infúziami a ťažkosti
s prístupom k cievam. Do 12-mesačnej neporovnávacej štúdie bolo zaradených 28 pacientov
s miernym až stredným stupňom Gaucherovej choroby typu 1 a 22 pacientov štúdiu dokončilo. V 12.
mesiaci bolo priemerné zmenšenie objemu pečene 12,1% a priemerné zmenšenie objemu sleziny
19,0 %. Bolo pozorované priemerné zvýšenie koncentrácie hemoglobínu o 0,26 g/dl a priemerné zvýšenie počtu trombocytov o 8,29 × 109/l. V liečbe miglustatom ďalej pokračovalo 18 pacientov, podľa dobrovoľného rozšíreného liečebného protokolu. Klinický prínos bol posudzovaný v 24. a 36. mesiaci u 13 pacientov. Po troch rokoch nepretržitej liečby miglustatom bolo priemerné zmenšenie pečene 17,5 % a sleziny 29,6 %. Počet trombocytov bol priemerne zvýšený o 22,2 × 109/l
a koncentrácia hemoglobínu priemerne o 0,95 g/dl.

V druhej otvorenej kontrolovanej štúdii miglustatu sa randomizovalo 36 pacientov, ktorí boli liečení minimálne dva roky SET v troch skupinách: pokračovanie s imiglucerázou, imigluceráza v kombinácii s miglustatom alebo prechod na miglustat. Táto štúdia prebehla ako šesťmesačná porovnávacia štúdia, za ktorou nasledovalo 18-mesačné predĺženie, počas ktorého užívali všetci pacienti miglustat
v monoterapii. Počas prvých šiestich mesiacov, u pacientov, ktorí prešli na miglustat, neboli zaznamenané žiadne zmeny objemu pečene a sleziny a hladiny hemoglobínu ostali nezmenené.
U niektorých pacientov sa však znížil počet trombocytov a zvýšila aktivita chitotriozidázy, čo
naznačuje, že monoterapia miglustatom nemusí udržať nezmenenú kontrolu nad aktivitou ochorenia
u všetkých pacientov. V predĺženej terapii pokračovalo 29 pacientov. Oproti výsledkom po šiestich mesiacoch bola kontrola aktivity ochorenia po 18 a 24 mesiacoch liečby miglustatom v monoterapii nezmenená (u 20, resp. 6 pacientov). Po prechode na monoterapiu miglustatom sa u žiadneho
z pacientov nezaznamenalo zhoršenie Gaucherovej choroby typu 1.

V obidvoch uvedených štúdiách bola použitá celková denná dávka miglustatu 300 mg, podávaná
v troch jednotlivých dávkach. Dodatočná štúdia monoterapie prebehla na 18 pacientoch s celkovou dennou dávkou 150 mg a výsledky ukázali v porovnaní s celkovou dennou dávkou 300 mg zníženú
účinnosť.

Otvorená nekomparatívna dvojročná štúdia zahrnula 42 pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, ktorí užívali minimálne počas troch rokov SET a ktorí počas minimálne dvoch rokov spĺňali kritériá stabilného ochorenia. Terapia pacientov bola zmenená na monoterapiu miglustatom 100 mg trikrát denne. Veľkosť pečene (primárna premenná efektivity) sa nezmenila od začiatku sledovania až po

jeho koniec. Šesť pacientov prerušilo liečbu miglustatom predčasne v súvislosti s potenciálnym zhoršením ochorenia tak, ako to bolo zadefinované v štúdii. Trinásti pacienti prerušili terapiu
v súvislosti s nežiaducimi účinkami. Od začiatku do konca štúdie bolo zaznamenané mierne zníženie
hemoglobínu [–0,95 g/dl (95 % CI: –1,38, –0,53)] a počtu trombocytov [–44,1 × 109/l (95 % CI: –
57,6, –30,7)]. Dvadsaťjeden pacientov ukončilo 24-mesačnú liečbu miglustatom. Z nich 18 pacientov
malo na začiatku veľkosť pečene a sleziny, hladinu hemoglobínu a počet trombocytov v rámci stanovených terapeutických cieľov a 16 z nich ostalo v rozmedzí týchto terapeutických cieľov aj v dvadsiatom štvrtom mesiaci.

Kostné prejavy Gaucherovej choroby typu 1 boli hodnotené v troch otvorených klinických štúdiách u pacientov liečených miglustatom v dávke 100 mg trikrát denne počas dvoch rokov (n = 72). Výsledky čiastkovej analýzy nekontrolovaných údajov ukázali zvýšenie Z skóre kostnej denzity
v driekovej chrbtici a stehnovej kosti o viac ako 0,1 jednotiek oproti pôvodnej hodnote u 27 (57 %)
a 28 (65 %) pacientov s longitudinálnym sledovaním kostnej denzity. Počas terapie neboli
zaznamenané žiadne záchvaty bolesti kostí (bone crisis), nevaskulárne nekrózy ani zlomeniny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre miglustatu boli stanovené u zdravých dobrovoľníkov na malom počte
pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, HIV pozitívnych pacientov a u dospelých, dospievajúcich a detí s Gaucherovou chorobou typu 3.'

Zdá sa, že kinetika miglustatu je dávkovo lineárna a od času nezávislá. U zdravých dobrovoľníkov sa miglustat rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje približne 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Súčasné podanie potravy znižuje stupeň absorpcie (Cmax bolo znížené o 36 % a tmax oneskorené o 2 h), ale nemá štatisticky významný vplyv na rozsah absorpcie miglustatu (AUC znížené o 14 %).

Distribučný objem miglustatu je 83 l. Miglustat sa neviaže na plazmatické bielkoviny.
Miglustat sa vylučuje najmä renálnou exkréciou a množstvo nezmeneného liečiva v moči je 70 – 80 %
podanej dávky. Perorálny klírens (CL/F) je 230 ± 39 ml/min a priemerný biologický polčas 6 – 7 h.

Po podaní jednotlivej dávky 100 mg miglustatu označeného rádionuklidom 14C zdravým dobrovoľníkom bolo 83 % rádioaktivity identifikovanej v moči a 12 % v stolici. V moči a stolici boli nájdené viaceré metabolity. Najčastejším metabolitom v moči bol miglustatglukuronid, ktorý predstavoval 5 % dávky. Eliminačný polčas rádioaktivity v plazme bol 150 hodín, naznačujúc prítomnosť jedného alebo viacerých metabolitov s veľmi dlhým polčasom. Metabolit, ktorý je za toto zodpovedný, nebol doposiaľ identifikovaný, môže sa však kumulovať a dosiahnuť koncentrácie prevyšujúce koncentráciu miglustatu v ustálenom stave.

Farmakokinetika miglustatu u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 je porovnateľná
s farmakokinetikou zdravých dobrovoľníkov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u detských pacientov boli získané od detí s Gaucherovou chorobou typu 3 vo
veku od 3 do 15 rokov. V ustálenom stave bola koncentrácia miglustatu v cerebrospinálnom moku šiestich pacientov s Gaucherovou chorobou typu 3 31,4 – 67,2 % plazmatickej koncentrácie.

Z obmedzených údajov u pacientov s Fabryho chorobou a poruchou funkcie obličiek vyplynulo, že CL/F sa s klesajúcou funkciou obličiek znižuje. Aj keď počty jedincov s ľahkým a miernym stupňom poškodenia obličiek boli veľmi nízke, údaje naznačujú približné zníženie CL/F o 40 % pri ľahkom a
o 60 % pri miernom stupni renálneho poškodenia (pozri časť 4.2). Údaje pre vážne poškodenie obličiek sú obmedzené na dvoch pacientov s klírensom kreatinínu v rozsahu 18 - 29 ml/min a nemôžu byť extrapolované pod tieto hodnoty. Tieto údaje naznačujú zníženie CL/F aspoň o 70 % u pacientov s vážnym poškodením obličiek.

V rozsahu dostupných údajov neboli zaznamenané významné vzťahy alebo trendy medzi farmakokinetickými parametrami miglustatu a demografickými premennými (vek, BMI, pohlavie alebo rasa).

Farmakokinetické údaje u pacientov s poškodením pečene, u detí alebo dospievajúcich s Gaucherovou
chorobou typu 1 alebo u starších ľudí (> 70 rokov) nie sú dostupné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najdôležitejšie účinky, spoločné pri všetkých druhoch, boli úbytok hmotnosti, hnačka a pri vyšších dávkach poškodenie sliznice gastrointestinálneho traktu (erózie a ulcerácie). Ďalšie účinky pozorované na zvieratách pri dávkach, ktoré majú za následok podobnú až mierne vyššiu systémovú expozíciu než v klinickej praxi, boli: zmeny lymfatických orgánov u všetkých testovaných druhov, zmeny transamináz, vakuolizácia štítnej žľazy a pankreasu, katarakta, nefropatia a zmeny myokardu pri potkanoch. Tieto nálezy boli považované za druhotné pod vplyvom oslabenia organizmu.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam potkanov Sprague-Dawley žalúdočnou sondou počas dvoch rokov v dávkach 30, 60 a 180 mg/kg/deň malo za následok zvýšený výskyt hyperplazie testikulárnych intersticiálnych buniek (Leydigove bunky) a adenómov pri samcoch potkanov pri všetkých silách dávky. Systémová expozícia pri najnižšej dávke bola nižšia alebo porovnateľná s výsledkami pozorovanými u ľudí (na základe AUC0-∞ ) pri dávke odporúčanej pre humánne použitie. Dávka nevyvolávajúca žiadny efekt (NOEL) nebola zistená a účinok nebol závislý od dávky. Pri samcoch ani samiciach potkanov nebolo pozorované zvýšenie výskytu nádorov v súvislosti s podávaním lieku
v žiadnom inom orgáne. Pri štúdiách mechanizmu pri potkanoch sa zistil mechanizmus špecifický pre potkanov, ktorý je málo relevantný pre ľudí.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam myší CD1 žalúdočnou sondou počas dvoch rokov
v dávkach 210, 420 a 840/500 mg/kg/deň (zníženie dávky po pol roku) malo za následok zvýšený výskyt zápalových a hyperplastických lézií v hrubom čreve pri obidvoch pohlaviach. Na základe dávkovania v mg/kg/deň s korekciou na rozdiely vo vylučovaní stolicou odpovedali dávky 8, 16
a 33/19-násobku najvyššej odporúčanej dávky pre ľudí (200 mg trikrát denne). Niekedy sa vyskytli
karcinómy hrubého čreva pri všetkých dávkach so štatisticky významným nárastom v skupine
s najvyšším dávkovaním. Relevanciu týchto nálezov pre ľudí nie je možné vylúčiť. Nebolo zistené
žiadne zvýšenie výskytu nádorov v akomkoľvek orgáne v súvislosti s účinnou látkou.

V štandardnom rade testov genotoxicity nevykazoval miglustat žiadny potenciál pre mutagénny alebo
klastogénny účinok.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch ukázali vplyv na semenotvorný epitel semenníkov. Iné štúdie, v súlade s pozorovaným znížením plodnosti, odhalili zmeny parametrov spermií (pohyblivosti a štruktúry). Tieto následky sa vyskytli pri plazmatických hladinách podobných plazmatickým hladinám u pacientov, ale vykazovali reverzibilitu. Miglustat ovplyvnil prežívanie embrya a plodu potkanov a králikov, bolo pozorované narušenie priebehu pôrodu, zvýšili sa postimplantačné straty a objavil sa zvýšený výskyt cievnych anomálií pri králikoch. Tieto účinky môžu čiastočne súvisieť s toxicitou pre matku.

V jednoročnej štúdií pri samiciach potkanov boli pozorované zmeny v laktácii. Mechanizmus tohto
účinku nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
škrobový glykolát sodný (typ A)
povidón (K-29/32)

magnéziumstearát

Obal kapsuly želatína čistená voda
oxid titaničitý (E171)

Tlačováfarba
šelaková glazúra
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC a polychlórtrifluóretylénové (PCTFE) blistre zaliate hliníkovou fóliou obsahujúce 21 kapsúl.

Veľkosť balenia: 84 x 1 kapsula.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

JensonR+ Limited
Fishleigh Court, Fishleigh Road
Barnstaple Devon EX31 3UD
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1176/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



<{MM/RRRR}>

<{DD/MM/RRRR}>
<{DD. mesiac RRRR}>



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.