YADINE tbl flm 3x21 (blis.Al/PVC)

lo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Navyše je potrebné používať v nasledujúcich siedmich dňoch bariérovú metódu, akou je kondóm. Ak došlo v predchádzajúcich siedmich dňoch k pohlavnému styku, musí sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechalo a čím viac sa vynechanie užitia blíži k pravidelnému intervalu bez užívania, tým vyššie je riziko gravidity.

· 2. týždeň
Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Ak žena užívala tablety počas siedmich dní pred prvou vynechanou tabletou správne, ďalšie antikoncepčné opatrenia nie sú potrebné. Ak však vynechala viac ako jednu tabletu, musí sa jej odporučiť použitie ďalšieho opatrenia počas siedmich dní.

· 3. týždeň
Vzhľadom na nastávajúci interval bez užívania tabliet je veľké nebezpečenstvo zníženia spoľahlivosti antikoncepcie. Aj tak však možno upravením schémy užívania predísť zníženiu antikoncepčnej ochrany. Ak sa pacientka bude riadiť niektorým z dvoch nasledovných možných postupov, nie je potrebné používať ďalšie kontraceptívne opatrenia za predpokladu, že počas siedmich dní pred vynechaním prvej tablety užila všetky tablety správne. Ak to tak nie je, musí žena zvoliť prvú z nasledujúcich dvoch možností a použiť navyše ďalšie antikoncepčné opatrenia počas nasledujúcich sedem dní.

1. Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Užívanie tabliet z nasledujúceho blistra potom musí začať okamžite po využívaní predchádzajúceho, t.j. medzi baleniami nie je žiadna prestávka. Krvácanie z vysadenia sa pravdepodobne nedostaví pred doužívaním všetkých aktívnych tabliet z druhého balenia, ale počas užívania tabliet môže nastať špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie.

2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie tabliet zo súčasne používaného blistrového balenia. Tým vznikne interval najviac siedmich dní bez užívania tabliet vrátane dní, kedy sa tablety vynechali a nasleduje užívanie tabliet z ďalšieho blistrového balenia.

Ak žena zabudne užiť tablety a následne sa nedostaví krvácanie z vysadenia v prvom normálnom intervale bez užívania tabliet, musí sa zvážiť možnosť gravidity.

Postup v prípade gastrointestinálnych ťažkostí
V prípade závažných gastrointestinálnych ťažkostí (napr. vracania alebo hnačky) nemusí byť vstrebávanie úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.
Ak počas 3-4 hodín po užití tablety dôjde k vracaniu, musí sa čo najskôr užiť nová (náhradná) tableta. Ak je to možné, nová tableta sa má užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania tablety. V prípade, že uplynulo viac ako 12 hodín, ohľadom vynechaných tabliet sapostupuje podľa pokynov, uvedených v časti 4.2 „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce meniť zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť navyše tabletu (tablety) z ďalšieho blistrového balenia.

Ako posunúť krvácanie z vysadenia
Ak si žena praje oddialiť menštruáciu, musí pokračovať v užívaní tabliet z ďalšieho blistrového balenia Yadine bez prestávky. Tak možno pokračovať podľa potreby až do využívania druhého balenia. Počas tohto času sa u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po sedemdňovom intervale bez užívania tabliet sa potom obnoví pravidelné užívanie Yadine.

Ak si žena praje presunúť menštruáciu na iný deň v týždni, než na aký je zvyknutá v doterajšej schéme užívania, možno jej odporučiť, aby skrátila interval bez užívania tabliet o toľko dní, o koľko si praje. Čím kratší bude interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia a že počas užívania z nasledujúceho balenia sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie a špinenie (podobne ako pri oddialení menštruácie).

4.3 Kontraindikácie

Kombinované perorálne kontraceptíva (COC) nemožno užívať v prípade výskytu niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvýkrát v priebehu užívania COC, užívanie sa musí okamžite prerušiť.
· Venózna trombóza prítomná alebo v anamnéze (hlboká venózna trombóza, pulmonálna
embólia).
· Arteriálna trombóza prítomná alebo v anamnéze (napr. infarkt myokardu) alebo prodromálne stavy (napr. angína pektoris a prechodný ischemický záchvat).
· Cerebrovaskulárna príhoda prítomná alebo v anamnéze.
· Prítomnosť závažných alebo mnohopočetných rizikových faktorov vzniku arteriálnej trombózy:
· diabetes mellitus s cievnymi symptómami
· závažná hypertenzia
· závažná dyslipoproteinémia.
· Vrodená alebo získaná predispozícia na venóznu alebo arteriálnu trombózu, ako je APC- rezistencia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, deficit proteínu S, hyperhomocysteínémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans).
· Pankreatitída prítomná alebo v anamnéze, ak je spojená so závažnou hypertriglyceridémiou.
· Závažné ochorenie pečene, prítomné alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na referenčné hodnoty.
· Závažná obličková nedostatočnosť alebo akútne zlyhanie obličiek.
· Existujúce nádory pečene (benígne alebo malígne) alebo ich výskyt v anamnéze.
· Diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov alebo podozrenie na ne (napr. pohlavných orgánov alebo prsníka).
· Vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou.
· Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze.
· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok vo filmom obalených tabletách Yadine.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
Pri výskyte ktoréhokoľvek zo stavov/rizikových faktorov uvedených nižšie je potrebné zvážiť prínos užívania COC v porovnaní s možnými rizikami u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, žena musí vyhľadať lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie COC prerušiť.

· Cirkulačné poruchy

Užívanie ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva prináša v porovnaní s neužívaním zvýšené riziko venózneho trombembolizmu (VTE). Zvýšené riziko VTE je najvyššie počas prvého roku užívania u žien, ktoré začnú užívať COC alebo keď začnú s užívaním COC po období vynechania tabliet, ktoré trvalo najmenej jeden mesiac.. Údaje z veľkej, prospektívnej 3-ramennej kohortovej štúdie naznačujú, že toto zvýšené riziko existuje predovšetkým počas prvých troch mesiacov.

Celkové riziko venózneho trombembolizmu (VTE) u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva s nízkou dávkou estrogénu (< 50 µg etinylestradiolu) je dvoj až trojnásobne vyššie než u žien neužívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva, ktoré nie sú tehotné a je nižšie než riziko súvisiace s graviditou a pôrodom.

VTE je fatálny v 1–2 % prípadov.

Epidemiologické štúdie preukázali, že riziko VTE pri perorálnych kontraceptívach s obsahom drospirenónu je vyššie než pri perorálnych kontraceptív s obsahom levonorgestrelu (takzvané lieky druhej generácie) a môže byť podobné riziku pri perorálnych kontraceptívach s obsahom desogestrelu/gestodénu (takzvané lieky tretej generácie).

Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie COC so zvýšeným rizikom arteriálneho trombembolizmu (infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat).

Mimoriadne zriedkavo sa hlásil výskyt trombózy u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych vénach a artériách. Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním hormonálnych kontraceptív.


Symptómy hlbokej žilovej trombózy (DVT) môžu zahŕňať: jednostranný opuch nohy alebo opuch pozdĺž žily v nohe; bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať len pri vstávaní alebo chodení, zvýšená teplota v postihnutej nohe; červená koža alebo zmenená farba kože na nohe.

Symptómy embólie pľúc (PE) môžu zahŕňať: náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania; náhly kašeľ, ktorý môže spôsobiť vykašliavanie krvi; ostrá bolesť na hrudi, ktorá sa môže zvýšiť pri dýchaní zhlboka; pocit úzkosti; závažné točenie hlavy alebo závrat; rýchla alebo nepravidelná tepová frekvencia. Niektoré z týchto symptómov (napr. „dýchavičnosť“, „kašeľ“) nie sú špecifické a môžu sa nesprávne interpretovať ako častejšie alebo menej závažné príhody (napr. infekcie dýchacích ciest).

Arteriálna trombembolická príhoda môže zahŕňať cerebrovaskulárnu príhodu, upchatie cievy alebo infarkt myokardu (IM). Symptómy cerebrovaskulárnej príhody môžu zahŕňať: náhle znecitlivenie alebo ochabnutie tváre, ruky alebo nohy, postihujúce najmä jednu stranu tela; náhlu zmätenosť, nezrozumiteľnú reč alebo poruchy chápania; náhle poruchy videnia na jedno alebo obidve oči; náhle ťažkosti s chodením, závrat, stratu rovnováhy alebo koordinácie; náhlu, silná alebo pretrvávajúcu bolesť hlavy bez známej príčiny; stratu vedomia lebo mdlobu s kŕčmi alebo bez kŕčov. Iné znaky upchatia ciev môžu zahŕňať: náhlu bolesť, opuch a svetlomodré sfarbenie končatín; akútne brucho.

Symptómy IM môžu zahŕňať: bolesť, pocit nepohody, tlak, ťažobu, pocit plnosti alebo zovretia hrudníka, ramena alebo pod hrudnou kosťou; bolesť vyžarujúcu do chrbta, sánky, krku, ramena, žalúdka; pocit plnosti, poruchy trávenia alebo dusenia sa; potenie, nauzeu, vracanie alebo závrat; extrémnu slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť; rýchlu alebo nepravidelnú tepovú frekvenciu.

Arteriálne trombembolické príhody môžu byť smrteľné.

Riziko venóznych trombembolických komplikácií u užívateliek COC zvyšuje:
· stúpajúci vek
· pozitívna rodinná anamnéza (venózny trombembolizmus u súrodencov kedykoľvek alebo u rodičov v pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek COC vyšetriť špecialista.
· dlhšia imobilizácia, väčší chirurgický výkon, akýkoľvek chirurgický výkon na nohách alebo rozsiahlejšia trauma. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie kombinovaného perorálneho kontraceptíva (pri plánovaných chirurgických výkonoch najmenej 4 týždne pred výkonom) a pokračovať v užívaní nie skôr ako 2 týždne po kompletnej remobilizácii. Ak sa užívanie antikoncepcie neprerušilo včas, musí sa zvážiť antitrombotická liečba.
· obezita (Body Mass Index nad 30 kg/m²)
· o možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy nie je názorová zhoda.

Riziko arteriálnych trombembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej príhody u užívateliek COC zvyšuje :
· stúpajúci vek
· fajčenie (ženám nad 35 rokov treba dôrazne odporučiť nefajčiť, ak chcú užívať COC)
· dyslipoproteinémia
· hypertenzia
· migréna
· obezita (index telesnej hmotnosti viac ako 30 kg/m²)
· pozitívna rodinná anamnéza (výskyt trombembolizmu u súrodencov kedykoľvek alebo u rodičov v relatívne mladom veku). Ak je podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek COC vyšetriť špecialista.
· chyby srdcovej chlopne
· atriálna fibrilácia.

Prítomnosť jedného závažného rizikového faktora alebo mnohopočetné rizikové faktory venózneho alebo arteriálneho ochorenia môžu byť tiež kontraindikáciou. Do úvahy treba vziať aj možnosť antikoagulačnej liečby. Užívateľkám COC treba zvlášť zdôrazniť, aby v prípade výskytu možných symptómov trombózy kontaktovali svojho lekára. Pri podozrení na trombózu alebo pri potvrdenej trombóze sa užívanie COC musí prerušiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (deriváty kumarínu) sa musí použiť vhodná alternatívna antikoncepcia.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko trombembolizmu v šestonedelí (na informovanie o gravidite a laktácii pozri časť 4.6).

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi vaskulárnymi príhodami patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania COC môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody) v priebehu užívania COC.

· Nádory
V niektorých epidemiologických štúdiách sa hlásilo zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u dlhodobých užívateliek COC (> 5 rokov), pretrváva však rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa dajú tieto nálezy pripísať následkom sexuálneho správania a iným faktorom, ako je ľudský papiloma vírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) diagnostikovania rakoviny prsníka u žien počas užívania COC. Zvýšené riziko postupne klesá v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet prípadov diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali COC je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované zvýšenie rizika môže byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u užívateliek COC, biologickými účinkami COC alebo ich kombináciou. Rakovina prsníka diagnostikovaná u žien, ktoré niekedy COC užívali býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré COC neužívali nikdy.

V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC hlásili benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o nádore pečene.

Pri použití vyššie dávkovaných COC (50 µg etinylestradiolu) sa znižuje riziko rakoviny endometria a vaječníkov. Zostáva potvrdiť, či sa to vzťahuje aj na nižšie dávkované COC.

· Ostatné stavy
Gestagénová zložka Yadine je antagonista aldosterónu s kálium šetriacimi vlastnosťami. Vo väčšine prípadov sa nepredpokladá zvýšenie koncentrácií draslíka. V klinickej štúdii sa však v priebehu užívania drospirenónu u niektorých pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek a súbežne užívajúcich lieky šetriace draslík koncentrácie draslíka v sére mierne ale nevýznamne zvýšili. U pacientok s obličkovou nedostatočnosťou a k hornej hranici sa blížiacimi hodnotami draslíka v sére pred liečbou, a najmä pri súbežnom podávaní liekov šetriacich draslík sa preto počas prvého liečebného cyklu odporúča sledovať sérové hodnoty draslíka. Pozri tiež časť 4.5.

U žien s hypertriglyceridémiou alebo ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze sa v priebehu užívania COC môže zvýšiť riziko pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenalo malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky významný vzostup je zriedkavý. Iba v týchto zriedkavých prípadoch je oprávnené okamžité vysadenie COC. Ak existujúca hypertenzia, konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantne zvýšený krvný tlak neodpovedajú adekvátne v priebehu užívania COC na antihypertenznú liečbu, COC sa musí vysadiť. Ak sa uzná za vhodné, užívanie COC je možné obnoviť po dosiahnutí normotenzných hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

V súvislosti s graviditou užívaním COC sa vyskytli alebo zhoršili nasledovné stavy, ale potvrdenie súvislosti s COC nie je preukázané: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, gestačný herpes, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Prerušenie užívania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií až do času, kým sa markery pečeňových funkcií vrátia na referenčné hodnoty. Recidíva cholestatickej žltačky a/alebo s cholestázou spojeného pruritu, ktoré sa predtým objavili v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov, vyžadujú prerušenie užívania COC.

Napriek tomu, že COC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz potreby meniť terapeutický režim u diabetičiek, užívajúcich nízkodávkové COC (s obsahom etinylestradiolu < 0,05 mg). Diabetičky musia však byť starostlivo sledované, najmä na začiatku užívania COC.

Počas užívania COC sa vyskytlo zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.
Niekedy sa môže objaviť chloazma, najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy so sklonom ku chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Tento liek obsahuje 46 mg laktózy v tablete. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto množstvo zohľadniť.

Lekárske vyšetrenia/konzultácie
Pred začatím alebo opakovaným začatím užívania Yadine je potrebné získať od pacientky úplnú anamnézu (vrátane rodinnej) a musí sa vylúčiť gravidita. Musí sa zmerať krvný tlak a musí sa vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a upozornenia (pozri časť 4.4). Žena musí byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľky a dodržiavala pokyny v nej uvedené. Frekvencia a povaha vyšetrení sa musí zakladať na štandardných vyšetrovacích postupoch a individuálne prispôsobiť každej žene.

Ženy je potrebné upozorniť, že perorálne kontraceptíva ich nechránia pred infekciou HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenosnými chorobami.

Znížená účinnosť
Účinnosť COC sa môže znížiť napr. ak sa vynechajú aktívne tablety (pozri časť 4.2), v prípade gastrointestinálnych ťažkostí počas užívania aktívnych tabliet (pozri časť 4.2) alebo ak sa súbežne užívajú ďalšie lieky (pozri časť 4.5).

Znížená kontrola cyklu
Pri užívaní ktoréhokoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, musí sa zvážiť možnosť nehormonálnej príčiny a indikované sú zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

U niektorých žien nemusí dôjsť počas intervalu bez užívania tabliet ku krvácaniu z vysadenia. Ak sa COC užíva podľa pokynov opísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však COC neužívalo pred prvým vynechaným krvácaním podľa týchto pokynov alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia dvakrát, musí sa pred ďalším užívaním COC vylúčiť gravidita.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií, sa musia zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

· Vplyv ďalších liekov na užívanie Yadine
I Interakcie medzi perorálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. V literatúre boli popísané nasledovné interakcie.

Pečeňový metabolizmus
S liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy (napr. fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín, bosentan a lieky na HIV (napr. ritonavir, nevirapín) a možno taktiež oxkarbazepín, topiramát, felbamát, grizeofulvín a rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) sa môžu vyskytnúť interakcie, ktoré môžu mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov. Maximálna enzýmová indukcia sa zvyčajne prejaví v priebehu 10 dní, ale potom môže pretrvávať minimálne 4 týždne po ukončení liečby.

Interferencia s enterohepatálnou cirkuláciou
Kontraceptívne zlyhanie sa hlásilo aj pri antibiotikách, ako je penicilíny a tetracyklíny. Mechanizmus tohto účinku sa nevysvetlil.

Manažment

Ženy krátkodobo liečené niektorým liekom z vyššie uvedených skupín liečiv alebo jednotlivými liečivami (lieky indukujúce pečeňové enzýmy) okrem rifampicínu, musia dočasne t.j. v priebehu súbežného podávania lieku a nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania, navyše k COC používať bariérovú antikoncepčnú metódu.

Ženy liečené rifampicínom musia počas liečby a 28 dní po jej ukončení používať k COC navyše bariérovú antikoncepčnú metódu.

Ženám, dlhodobo liečeným liečivami indukujúcimi hepatálne enzýmy sa odporúča iná spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

Ženy, liečené antibiotikami (okrem rifampicínu, pozri vyššie) musia nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania používať bariérovú metódu.

Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po využívaní tabliet z blistrového balenia COC, užívanie z ďalšieho balenia COC sa musí začať bez zvyčajného intervalu bez užívania tabliet.

Hlavné metabolity drospirenónu sa v ľudskej plazme vytvárajú bez účasti systému cytochrómu P 450. Inhibítory tohto enzýmového systému preto pravdepodobne nemajú vplyv na metabolizmus drospirenónu.

· Vplyv Yadine na užívanie iných liekov
Perorálne kontraceptíva môžu ovplyvňovať metabolizmus niektorých iných liečiv. Teda môžu ich koncentrácie v plazme a tkanivách buď zvyšovať (napr. cyklosporín) alebo znižovať (napr. lamotrigín).

Vychádzajúc z in vitro inhibičných štúdií a štúdií in vivo interakcií s dobrovoľníčkami, užívajúcimi omeprazol, simvastatín a midazolam ako označené substráty, interakcia drospirenónu v 3 mg dávkach s metabolizmom iných liečiv nie je pravdepodobná.

· Iné interakcie
U pacientok, ktoré nemajú obličkovú nedostatočnosť, súbežné užívanie drospirenónu a inhibítorov ACE alebo nesteroidových antiflogistík (NSAID) nepreukázalo signifikantný vplyv na hladinu draslíka v sére. Súbežné užívanie Yadine a antagonistov aldosterónu alebo kálium šetriacich diuretík sa však neštudovalo. V tomto prípade sa musí koncentrácia draslíka v sére stanoviť počas prvého liečebného cyklu. Pozri tiež časť 4.4.

· Laboratórne vyšetrenia
Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt. Svojím miernym antimineralokortikoidným pôsobením drospirenón zapríčiňuje zvýšenie aktivity renínu v plazme a aldosterónu v plazme.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Yadine nie je indikovaný počas gravidity.

Ak v priebehu užívania Yadine dôjde ku gravidite, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie neodhalili zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali COC pred otehotnením, ani teratogénny vplyv COC, nedopatrením užívaných počas gravidity.

Štúdie na zvieratách preukázali nežiaduce účinky počas gravidity a laktácie (pozri časť 5.3). Nežiaduce účinky v dôsledku hormonálneho účinku liečiv sa na základe výsledkov týchto štúdií na zvieratách nedajú vylúčiť. Celkové skúsenosti s použitím COC počas gravidity však neposkytujú dôkazy o konkrétnom nežiaducom pôsobení na ľudí.

Dostupné údaje ohľadom použitia Yadine počas gravidity sú príliš obmedzené na pripustenie záverov, týkajúcich sa negatívneho pôsobenia Yadine na graviditu, na zdravie plodu alebo novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne významné epidemiologické údaje.
COC môžu ovplyvniť laktáciu, pretože môžu znižovať množstvo a meniť zloženie materského mlieka.

Z tohto dôvodu sa užívanie COC vo všeobecnosti neodporúča, až kým matka úplne neprestane dieťa dojčiť. V priebehu užívania COC sa do materského mlieka môžu vylučovať malé množstvá kontraceptívnych steroidov a/alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu mať vplyv na dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U žien užívajúcich COC sa nepozorovali žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi účinkami po Yadine sú nauzea a bolesť prsníkov. Tieto sa vyskytujú u ³ 6 % užívateliek.

Závažné nežiaduce účinky sú arteriálny a venózny trombembolizmus.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených v klinických skúšaniach (n= 4 897) s liekom Yadine sú zhrnuté v tabuľke nižšie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Ďalšie nežiaduce účinky identifikované len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré frekvenciu nemožno odhadnúť sú uvedené ako „neznáme”.
Nežiaduce účinky lieku, ktoré sa spájali s používaním Yadine podľa MedDRA tried orgánového systému a terminológie MedDRA (MedDRA verzia 12.1).

Trieda orgánového systému	Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov
	Časté (≥ 1/100 až 1/10)	Zriedkavé (≥1/10000 až 1/1000)	Neznáme
Psychické poruchy	emocionálna labilita, depresia/depresívna nálada, znížené libido a strata libida
Poruchy nervového systému'	migréna
Cievne poruchy		venózne a arteriálne trombembolické príhody*
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva			erythema multiforme
Poruchyreprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov, medzimenštruačné krvácanie , krvácanie z pohlavného systému (nie je ďalej špecifikované)

Nežiaduce príhody v klinických štúdiách boli kódované s použitím slovníka MedDRA. Rôzne termíny MedDRA
reprezentujúce rovnaký medicínsky fenomén sa spolu zgrupované ako jedna nežiaduca reakcia, aby sa vyhlo rozdrobovaniu alebo ťažko pochopiteľnému skutočnému účinku.

* - Odhadovaná frekvencia z epidemiologických štúdií zahŕňa skupinu kombinovaných perorálnych kontraceptív.
Frekvencia bola na hranici s veľmi zriedkavými.
- „Venózne a arteriálne trombembolické príhody“ zahŕňajú nasledovné medicínske entity: periférna hlboká venózna
oklúzia, trombóza a embólia/upchatie cievy v pľúcach, trombóza, embólia a infarkt/infarkt myokardu/cerebrálny
infarkt a cievna mozgová príhoda nešpecifikované ako hemoragické.

Venózne a arteriálne trombembolické príhody a migréna, pozri tiež časti 4.3 a 4.4.

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky vyskytujúce sa vo veľmi nízkej frekvencii alebo s oneskoreným nástupom symptómov, o ktorých sa uvažuje, že súvisia so skupinou kombinovaných perorálnych kontraceptív, sú uvedené nižšie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4)

Tumory
- Frekvencia diagnózy rakoviny prsníka je u užívateliek COC veľmi mierne zvýšená. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Príčinná súvislosť s užívaním COC nie je známa. Pre ďalšie informácie, pozri časti 4.3 a 4.4.
- Tumory pečene (benígne a malígne)

Iné stavy

- Erythema nodosum;
- Hypertenzia;
- Výskyt alebo zhoršenie stavov, u ktorých súvislosť s užívaním COC nie je presvedčivá: Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, epilepsia, migréna, maternicové myómy, porfýria, systémový lupus erythematosus, gestačný herpes, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;
- Chloazma;
- Akútne alebo chronické poruchy funkcie pečene si môžu vyžadovať prerušenie užívania COC, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia na referenčné hodnoty,
- U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.
- Hypersenzitivita (vrátane symptómov, ako je vyrážka, urtikária)

Interakcie

Krvácanie z vysadenia a/alebo zlyhanie antikoncepcie môže byť následkom interakcií iných liekov (induktory enzýmov, niektoré antibiotiká) s perorálnymi kontraceptívami (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním Yadine ešte nie sú skúsenosti. Na základe celkových skúseností s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami, sa môžu v prípade predávkovania aktívnymi tabletami vyskytnúť tieto príznaky: nauzea, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Antidotá neexistujú a ďalšia liečba má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gestagény a estrogény – fixná kombinácia
ATC kód: G03AA12

Pearlov index zlyhania metódy: 0,09 (95 % horná obojstranná medza spoľahlivosti: 0,32)
Celkový Pearlov index (zlyhanie metódy + zlyhanie pacienta): 0,57 (95 % horná obojstranná medza spoľahlivosti: 0,90).

Antikoncepčný účinok Yadine je založený na spolupôsobení rôznych faktorov. Najdôležitejšie z nich sú inhibícia ovulácie a zmeny endometria.

Veľká, prospektívna 3-ramenná kohortova štúdia potvrdila, že frekvencia diagnózy VTE je u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív s nízkou dávkou estrogénu (< 50 μg etinylestradiolu) v rozsahu medzi 8 až 10 prípadmi na 10 000 pacientorokov. Najaktuálnejšie údaje naznačujú, že frekvencia diagnózy VTE je u neužívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív, ktoré nie sú tehotné približne 4,4 prípadu na 10 000 pacientorokov a u gravidných žien alebo žien po pôrode v rozsahu medzi 20 až 30 prípadmi na 10 000 pacientorokov.

Yadine je kombinované perorálne kontraceptívum, obsahujúce etinylestradiol a gestagén drospirenón. V terapeutickom dávkovaní má drospirenón tiež antiandrogénne a mierne antimineralokortikoidné vlastnosti. Nemá estrogénny, glukokortikoidný ani antiglukokortikoidný účinok. Na základe toho je farmakologický profil drospirenónu veľmi podobný prirodzenému hormónu progesterónu.

Z klinických štúdií vyplýva, že mierne antimineralokortikoidné vlastnosti Yadine vedú k miernemu antimineralokortikoidnému pôsobeniu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

· Drospirenón

Absorpcia
Drospirenón sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Maximálne koncentrácie liečiva v sére okolo 38 ng/ml sa dosiahnu asi za 1 – 2 hodiny po jednorazovom podaní. Biologická dostupnosť je medzi 76 a 85 %. Súbežné podanie potravy nemá na biologickú dostupnosť drospirenónu žiadny vplyv.

Distribúcia
Po perorálnom podaní sérové koncentrácie drospirenónu klesajú s terminálnym polčasom 31 h. Drospirenón sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) ani na globulín viažuci kortikoidy (CBG). Len 3-5 % z celkovej sérovej koncentrácie liečiva je vo forme voľného steroidu. Zvýšenie SHBG indukované etinylestradiolom neovplyvňuje väzbu drospirenónu na sérové proteíny. Priemerný zdanlivý distribučný objem drospirenónu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolizmus
Drospirenón sa po perorálnom podaní rozsiahlo metabolizuje. Hlavným metabolitom v plazme je kyslá forma drospirenónu, ktorá vzniká otvorením laktónového kruhu, a 4,5-dihydrodrospirenón-3-sulfát, ktoré obidva vznikajú bez účasti systému P450. Drospirenón sa v malom rozsahu metabolizuje cytochrómom P450 3A4 a in vitro prejavil schopnosť inhibovať tento enzým a cytochróm P450 1A1, cytochróm P450 2C9 a cytochróm P450 2C19.

Vylučovanie
Metabolický klírens drospirenónu v sére je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenón sa vylučuje v nezmenenej forme len v stopových množstvách. Metabolity drospirenónu sa vylučujú stolicou a močom s vylučovacím koeficientom približne 1,2 až 1,4. Polčas vylúčenia metabolitov močom a stolicou je asi 40 h.

Rovnovážnystav
V priebehu liečebného cyklu sa maximálna rovnovážna koncentrácia drospirenónu v sére asi 70 ng/ml dosiahne po asi 8 dňoch liečby. V dôsledku pomeru terminálneho polčasu a dávkovacieho intervalu sa koncentrácie drospirenónu v sére zvýšia približne trojnásobne.

Špeciálne skupiny pacientok

Vplyv poškodenej funkcie obličiek
U žien s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr 50-80 ml/min) boli sérové koncentrácie drospirenónu v rovnovážnom stave porovnateľné s koncentráciami u žien s normálnou funkciou obličiek. Koncentrácie drospirenónu v sére boli v priemere o 37 % vyššie u žien so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr 30-50 ml/min) v porovnaní s hladinami u žien s normálnou funkciou obličiek. Liečba drospirenónom bola dobre tolerovaná aj u žien s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek. Liečba drospirenónom nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv na koncentráciu draslíka v sére.

Účinok poškodenej funkcie pečene
U dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene bol v štúdii s jednorazovým podaním pozorovaný približne 50 %-ný pokles klírensu po perorálnom podaní (CL/F) v porovnaní s dobrovoľníčkami s normálnou funkciou pečene. Pozorované zníženie klírensu drospirenónu u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene nevyústilo do žiadnych zjavných rozdielov koncentrácií sérového draslíka. Zvýšenie koncentrácií sérového draslíka nad hornú hranicu normy normálneho rozpätia nebolo pozorované dokonca ani u diabetičiek a pri súbežnej liečbe spironolaktónom (dva predispozičné faktory hyperkaliémie). To vedie k záveru, že drospirenón je u pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) dobre tolerovaný.

Etnické skupiny
Neboli pozorované klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike drospirenónu a etinylestradiolu medzi Japonkami a ženami kaukazskej rasy.

· Etinylestradiol

Absorpcia
Perorálne podaný etinylestradiol sa absorbuje rýchlo a úplne. Po podaní 30 µg sa vrchol plazmatickej koncentrácie 100 pg/ml dosiahne za 1-2 hodiny. Etinylestradiol vo veľkom rozsahu podlieha first-pass efektu, čo vyvoláva veľké interindividuálne rozdiely. Absolútna biologická dostupnosť je asi 45 %.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem etinylestradiolu je 5 l/kg a väzba na plazmatické proteíny je asi 98 %. Etinylestradiol indukuje hepatálnu syntézu SHBG (sex hormon binding globulin/globulín viažuci pohlavné hormóny) a CBG (corticoid binding globulin/globulín viažuci kortikoidy). Počas liečby s 30 µg etinylestradiolu plazmatické koncentrácie SHBG stúpnu zo 70 na asi 350 nmol/l.
Etinylestradiol v malom množstve prechádza do materského mlieka (0,02 % dávky).

Metabolizmus
Etinylestradiol sa kompletne metabolizuje (metabolický plazmatický klírens 5 ml/min/kg).

Vylučovanie
Etinylestradiol sa v nezmenenej forme nevylučuje vo významnom množstve. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6. Polčas vylučovania metabolitov je asi 1 deň. Polčas eliminácie je 20 hodín.

Rovnovážny stav
Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu a sérové koncentrácie etinylestradiolu sa zvýšia 1,4 až 2,1-násobne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na laboratórnych zvieratách sa účinky drospirenónu a etinylestradiolu obmedzili na tie, ktoré sa spájajú so známym farmakologických pôsobením. Najmä štúdie reprodukčnej toxicity neodhalili na zvieratách embryotoxické a fetotoxické účinky, ktoré sú považované za druhovo špecifické. Pri podaní dávok prekračujúcich dávky pri užívaní Yadine sa pozorovalo pôsobenie na pohlavné diferencovanie na plodoch potkanov ale nie u opíc.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, predželatínový kukuričný škrob, povidón K25, magnéziumstearát
Obal: hypromelóza, makrogol 6000, mastenec, oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister Al/PVC
Veľkosť balenia:
1x21 filmom obalených tabliet
3x21filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
D-13342 Berlín
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0098/02-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.05.2002
Dátum posledného predĺženia: 22.04.2008/ bez časového obmedzenia


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

August 2013