XIAPEX 0,9 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x0,9 mg + 1x3 ml solv. (liek.inj.skl.)

Podrobný návod pre lekára na prípravu lieku (rekonštitúcia) na injekčné podanie je uvedený v časti
6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alergické reakcie
V dvojito zaslepenej časti troch placebom kontrolovaných klinických štúdií 3. fázy sa u 17 % pacientov liečených Xiapexom vyskytli mierne alergické reakcie (t. j. pruritus). Hoci sa v štúdiách s Xiapexom nepozorovali žiadne závažné alergické reakcie (napr. reakcie súvisiace s respiračnými poruchami, hypotenziou alebo poškodením cieľového orgánu), lekári musia byť pripravení riešiť
akékoľvek závažné lokálne alebo systémové alergické reakcie vrátane možného anafylaktického šoku, ktorý sa môže vyskytnúť po podaní injekcie. Aj keď z klinických údajoch nevyplýva žiadny dôkaz
o zvýšenom riziku závažných alergických reakcií po opakovaných injekčných podaniach, možnosť
výskytu takýchto reakcií po opakovanom použití nie je možné vylúčiť.

Ruptúra šľachy alebo iné závažné poškodenie končatiny, do ktorej bola podaná injekcia
Xiapex sa musí injekčne podať iba do Dupuytrenovho pruhu. Keďže Xiapex rozkladá kolagén, je potrebné dávať pozor, aby sa vyhlo podaniu injekcie do šliach, nervov, ciev alebo iných štruktúr ruky obsahujúcich kolagén. Injekčné podanie Xiapexu do štruktúr obsahujúcich kolagén môže mať za následok ich poranenie a možné trvalé poškodenie, ako je ruptúra šľachy alebo poškodenie väziva. Pri podávaní injekcie do pruhu postihujúceho PIP kĺb piateho prsta sa nesmie ihla zaviesť hlbšie ako 2 až
3 mm a viac ako 4 mm distálne od dlaňovej ryhy prsta. Pacientov je potrebné upozorniť, aby v prípade ťažkostí pri ohýbaní prsta po tom, ako opuch ustúpi (príznaky ruptúry šľachy), okamžite informovali lekára.

Pacienti s Dupuytrenovou kontraktúrou, ktorá je prirastená ku koži, môžu mať v dôsledku farmakologického účinku Xiapexu a procedúry naťahovania prsta na koži pokrývajúcej cieľový pruh vyššie riziko kožných lézií.

Použitie u pacientov s poruchami koagulácie krvi
Xiapex sa musí opatrne používať u pacientov s poruchami koagulácie krvi alebo u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá. V troch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách 3. fázy
hlásilo 73 % pacientov liečených Xiapexom ekchymózy alebo pomliaždeniny a 38 % pacientov
nahlásilo krvácanie v mieste podania injekcie. Účinnosť a bezpečnosť Xiapexu u pacientov, ktorí pred jeho podaním užívali antikoagulanciá iné ako kyselinu acetylsalicylovú v dávke do 150 mg denne, nie je známa. Použitie Xiapexu u pacientov, ktorí v priebehu 7 dní pred podaním injekcie Xiapexu užívali antikoagulanciá (s výnimkou kyseliny acetylsalicylovej v dávke do 150 mg denne), sa neodporúča.

Imunogenita
Tak ako pri každom lieku obsahujúcom živočíšnu bielkovinu sa u pacientov môžu vytvoriť protilátky na terapeutický proteín. Počas klinických štúdií sa vzorky krvi pacientov s Dupuytrenovou
kontraktúrou vyšetrovali vo viacerých časových intervaloch na prítomnosť protilátok proti bielkovinovým zložkám lieku (AUX-I a AUX-II). Tridsať dní po podaní prvej injekcie sa u 92 %
pacientov zistili cirkulujúce protilátky proti AUX-I a u 86 % pacientov proti AUX-II. Po tretej alebo štvrtej injekcii sa u všetkých pacientov vyvinuli pozitívne protilátky proti AUX-I a AUX-II. Nepozoroval sa žiadny zjavný vzájomný vzťah medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo
nežiaducimi účinkami. Keďže enzýmy v Xiapexe vykazujú určitú sekvenčnú homológiu s humánnymi matricovými metaloproteinázami (matrix metalloproteinases, MMPs), protilátky proti lieku (anti-drug
antibodies, ADA) by sa teoreticky mohli s humánnymi MMPs navzájom ovplyvňovať. Nepozorovali sa žiadne bezpečnostné riziká týkajúce sa inhibície endogénnych MMPs, predovšetkým žiadne
nežiaduce účinky, ktoré by svedčili o vývoji alebo exacerbácii autoimúnnych ochorení alebo o vývoji muskuloskeletálneho syndrómu (musculoskeletal syndrome, MSS). Hoci súčasné údaje o bezpečnosti neposkytujú klinický dôkaz o vývoji muskuloskeletálneho syndrómu po podaní Xiapexu, nemožno

vylúčiť možnosť jeho výskytu. Ak by sa mal tento syndróm vyvinúť, stalo by sa to postupne, pričom sú pre neho charakteristické jeden alebo viac nasledujúcich znakov a symptómov: artralgia, myalgia, stuhnutosť kĺbov, stuhnutosť pliec, edém ruky, dlaňová fibróza a zhrubnutie šliach alebo tvorba uzlíkov na šľachách.

Dlhodobá bezpečnosť
Dlhodobá bezpečnosť Xiapexu nie je úplne charakterizovaná. Dopad liečby Xiapexom na prípadný následný chirurgický zákrok nie je známy.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate je „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na to, že chýba kvantitatívne merateľná systémová expozícia, sa s Xiapexom neuskutočnili žiadne formálne interakčné liekové štúdie.

Hoci neexistuje žiadny klinický dôkaz o liekovej interakcii medzi tetracyklínom, antracyklínovými/antrachinolónovými  antibiotikami, derivátmi antrachinónu a Xiapexom, preukázalo sa, že tieto deriváty pri farmakologicky relevantných koncentráciách in vitro inhibujú degradáciu kolagénu sprostredkovanú matrixovými metaloproteinázami. Preto sa použitie Xiapexu u pacientov, ktorí užívali tetracyklínové antibiotiká (napr. doxycyklín) v priebehu 14 dní pred injekčným podaním Xiapexu, neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita a fertilita
Pre Xiapex nie sú dostupné žiadne klinické údaje o expozícii počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility, gravidity ani embryonálneho/fetálneho vývinu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách zamerané na pôrod alebo postnatálny vývin sa neuskutočnili, keďže farmakokinetické štúdie u ľudí ukazujú, že hladiny Xiapexu vo veľkom krvnom obehu nie sú po podaní injekcie do Dupuytrenovho pruhu (pozri časť 5.1) kvantitatívne merateľné. U pacientov, u ktorých sa po opakovanom podaní vyvinú protilátky ADA, nemožno vylúčiť skríženú reaktivitu s MMPs prítomnými v gravidite a pri pôrode. Možné riziko
u ľudí v súvislosti s pôrodom a postnatálnym vývinom nie je známe. Preto sa podanie Xiapexu počas gravidity neodporúča a liečba sa má odložiť až do jej ukončenia.

Laktácia
Neočakáva sa žiaden účinok na dojčených novorodencov/dojčatá, keďže systémová expozícia Xiapexu u dojčiacich žien je zanedbateľná. Xiapex sa môže používať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xiapex môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v dôsledku opuchu a bolesti, ktoré môžu používanie liečenej ruky oslabiť. Medzi ďalšie vplyvy na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje patria závrat, parestézia, hypoestézia a bolesť hlavy, ktoré boli tiež hlásené po injekčnom podaní Xiapexu. Pacientov je potrebné poučiť, aby sa vyhýbali potenciálne
nebezpečným činnostiam, ako sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, pokiaľ to nebude bezpečné alebo v súlade s odporúčaniami lekára.

4.8 Nežiaduce účinky

Xiapex v dávke 0,58 mg sa skúmal u pacientov s Dupuytrenovou kontraktúrou v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Populáciu dvojito zaslepenej štúdie tvorilo 409 pacientov, z ktorých 272 užívalo Xiapex v dávke 0,58 mg a 137 užívalo placebo. Priemerný vek bol 63 rokov (v rozpätí 33 až 89 rokov) a 80 % pacientov bolo mužského pohlavia.

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas klinických štúdií s Xiapexom patrili reakcie v mieste podania injekcie, ako je periférny edém (lokalizovaný na miesto podania injekcie), pomliaždenina (vrátane ekchymózy), krvácanie a bolesť v mieste podania injekcie. Reakcie v mieste podania injekcie boli veľmi časté, pričom sa vyskytovali u veľkej väčšiny pacientov a z hľadiska závažnosti boli zväčša mierneho až stredne ťažkého charakteru a spravidla do 1 až 2 týždňov po podaní injekcie ustúpili. Medzi hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s podaním lieku patrili ruptúry šliach (3 prípady), tendonitída (1 prípad), iné poškodenie väziva (1 prípad) a komplexný regionálny bolestivý syndróm (1 prípad).

V tabuľke č. 2 sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a katégorií frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každej skupiny pre danú frekvenciu sú nežiaduce reakcie uvádzané
podľa klesajúcej závažnosti. Nežiaduce reakcie hlásené v rámci klinického programu sú tie, ktoré sa vyskytovali v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách 3. fázy.

Tabuľka č. 2: Zoznam nežiaducich reakcií.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy			celulitída v mieste podania injekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	lymfadenopatia	bolesť lymfatickej uzliny	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			hypersenzitivita
Psychické poruchy			dezorientácia agitovanosť insomnia podráždenosť nepokoj
Poruchy nervového systému		parestézia hypoestézia pocit pálenia závrat bolesť hlavy	komplexný regionálny bolestivý syndróm monoplégia vazovagálna synkopa tremor
Poruchy oka			edém očného viečka
Poruchy ciev			hematóm hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe hyperventilácia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nauzea	hnačka vracanie bolesť v hornej časti brucha

Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus ekchymóza	krvavý pľuzgier pľuzgier vyrážka erytém hyperhidróza	erytematózna vyrážka makulárna vyrážka ekzém opuch tváre bolesť kože exfoliácia kože kožná lézia ochorenie kože chrasta zmena sfarbenia kože napnutie kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť končatín	artralgia opuch kĺbov myalgia	axilárna hmota bolesť hrudnej steny bolesť v slabinách krepitácia v kĺboch stuhnutosť kĺbov ťažkosti s končatinou svalové kŕče svalová slabosť muskuloskeletálne ťažkosti muskuloskeletálna stuhnutosť bolesť krku bolesť ramena
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			citlivosť prsníkov hypertrofia prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	periférny edém* hemorágia v mieste podania injekcie bolesť v mieste podania injekcie opuch v mieste podania injekcie citlivosť	axilárna bolesť zápal zápal v mieste podania injekcie opuch erytém v mieste podania injekcie pruritus v mieste podania injekcie teplo v mieste podania injekcie pľuzgieriky v mieste podania injekcie	lokálne opuchy horúčka bolesť nepohodlie únava pocit horúčavy chrípke podobné ochorenie znecitlivenie v mieste podania injekcie deskvamácia v mieste podania injekcie zmena sfarbenia v mieste podania injekcie podráždenie v mieste podania injekcie uzol v mieste podania injekcie reakcia v mieste podania injekcie nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			hmatateľná lymfatická uzlina zvýšená alanínaminotransferáza zvýšená aspartátaminotransferáza zvýšená telesná teplota
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	pomliaždenie	lacerácia kože	ruptúra šľachy poškodenie väziva poškodenie končatiny otvorená rana dehiscencia rany

* „periférny edém“ zahŕňa „edém v mieste podania injekcie“ a „edém“

4.9 Predávkovanie

Očakáva sa, že podanie Xiapexu vo vyšších ako odporúčaných dávkach bude spojené so zvýšeným výskytom miestnych reakcií v mieste podania injekcie. V prípade predávkovania sa musí poskytnúť bežná podporná starostlivosť a symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky na poruchy kostrovej a svalovej sústavy – Enzýmy, ATC kód: M09AB02

Xiapex je lyofilizovaný liek na parenterálne podanie obsahujúci kolagenázu clostridium histolyticum, ktorá sa skladá z dvoch kolagenáz v stanovenom hmotnostnom pomere. Tieto kolagenázy, uvádzané ako AUX-I a AUX-II, predstavujú dve hlavné triedy kolagenáz (triedu I a triedu II), ktoré produkuje Clostridium histolyticum. AUX-I a AUX-II sú jednoduché polypeptidové reťazce, ktoré sa skladajú približne z 1 000 aminokyselín známej sekvencie s molekulovou hmotnosťou podľa hmotnostnej spektroskopie 114 kDa (v prípade AUX-I) a 113 kDa (v prípade AUX-II). Tieto dva polypeptidy sú purifikované chromatografickými postupmi bežne používanými na oddeľenie a izolovanie bioterapeutických bielkovín na získanie konzistentnej, dostatočne charakterizovanej a kontrolovanej zmesi dvoch kolagenázových enzýmov.

Keďže proces rozkladania kolagénu po podaní Xiapexu je lokálny a nevyžaduje alebo nevedie ku kvantitatívne merateľným systémovým hladinám AUX-I a AUX-II, primárnu farmakodynamickú účinnosť Xiapexu nie je možné u pacientov vyhodnotiť, a preto sa takéto štúdie neuskutočnili.

Spôsob účinku
Kolagenázy sú proteinázy, ktoré hydrolyzujú kolagén za fyziologických podmienok. Injekčné podanie
Xiapexu do Dupuytrenovho pruhu, ktorý sa skladá predovšetkým z kolagénu intersticiálneho typu I a III, má za následok enzymatické rozpustenie pruhu. Xiapex obsahuje zmes klostrídiových kolagenáz triedy I (AUX-I) a triedy II (AUX-II) v definovanom hmotnostnom pomere. Tieto dve triedy kolagenáz majú podobnú, avšak komplementárnu substrátovú špecifickosť. Obe kolagenázy účinne štiepia intersticiálny kolagén, ale na odlišných miestach molekuly; okrem toho uprednostňujú rozličné štruktúry (trojitú závitnicu oproti denaturovanej alebo štiepenej). Uvedené rozdiely vysvetľujú schopnosť týchto dvoch tried enzýmov „stráviť“ kolagén komplementárnym spôsobom. Kolagenázy triedy I (α, β, γ a η) sú produkty génu colG, iniciujú hydrolýzu kolagénu pri amino-
a karboxy-koncových doménach trojitej závitnice a generujú veľké proteolytické fragmenty. Na rozdiel od toho, kolagenázy triedy II (δ, ε a ζ,) sú produkty génu colH, ich východiskové miesta
štiepenia sa nachádzajú vnútri molekuly kolagénu a generujú menšie fragmenty kolagénu. Obe triedy kolagenáz okamžite hydrolyzujú želatínu (denaturovaný kolagén) a malé kolagénové peptidy, pričom
trieda II má vyššiu afinitu k malým fragmentom kolagénu. Trieda I štiepi nerozpustnú trojitú závitnicu kolagénu s vyššou afinitou ako kolagenáza triedy II. Dokopy pôsobia tieto kolagenázy proti kolagénu rozsiahlou hydrolytickou aktivitou.

Klinické výsledky
Účinnosť Xiapexu v dávke 0,58 mg sa hodnotila u dospelých pacientov s Dupuytrenovou kontraktúrou v dvoch pivotných randomizovaných dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách
CORD I (AUX-CC-857) a CORD II (AUX-CC-859). Pacienti v klinických štúdiách mali pri
zaraďovaní do štúdie: (1) flekčnú kontraktúru prsta s hmatateľným pruhom najmenej jedného prsta (iného ako palec), 20° až 100° v MP kĺbe alebo 20° až 80° v PIP kĺbe a (2) pozitívny „dlaňový test“ definovaný ako neschopnosť položiť súčasne postihnutý prst (prsty) a dlaň celou plochou na stôl. Do pruhu postihujúceho zvolený primárny kĺb boli podané až 3 injekcie Xiapexu v dávke 0,58 mg alebo placebo. V prípade potreby sa približne 24 hodín po podaní injekcie vykonala procedúra naťahovania prsta, aby sa uĺahčilo rozrušenie pruhu. Každá injekcia bola podaná v približne 4-týždňovom intervale.

Primárnym koncovým ukazovateľom každej štúdie bolo vyhodnotiť podiel pacientov, ktorí približne
4 týždne po podaní poslednej injekcie do zvoleného primárneho kĺbu dosiahli zníženie kontraktúry tohto kĺbu (MP alebo PIP) na 5° alebo menej ako zvyčajne. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali
≥ 50 % zníženie stupňa kontraktúry v porovnaní s východiskovým stavom, percentuálnu zmenu
v stupni kontraktúry v porovnaní s východiskovým stavom, zmenu v rozsahu pohybu v porovnaní
s východiskovým stavom, celkové hodnotenie spokojnosti s liečbou pacientom a celkové hodnotenie závažnosti lekárom.

Xiapex preukázal v porovnaní s placebom klinicky významný prínos v podieli pacientov, ktorí približne 4 týždne po podaní poslednej injekcie (MP a PIP, iba MP, iba PIP) dosiahli primárny koncový ukazovateľ zníženia kontraktúry všetkých liečených kĺbov na 5° alebo menej. Vo 2 štúdiách u pacientov, ktorí dosiahli kontraktúru zvoleného kĺbu na 5° alebo menej, predstavoval priemerný počet potrebných injekcií 1,5. Xiapex tiež preukázal v porovnaní s placebom klinicky významný
prínos pri znižovaní stupňa kontraktúry a zvyšovaní tak rozsahu pohybu v porovnaní s východiskovým stavom pri všetkých liečených kĺboch (MP a PIP, iba MP, iba PIP), ako aj celkového hodnotenia spokojnosti s liečbou pacientom.

Tabuľka č. 3 uvádza demografické a základné charakteristiky jednotlivých populácií v štúdii a tabuľky
č. 4 – 5 uvádzajú výsledky hlavných koncových ukazovateľov účinnosti, ktoré boli namerané v 2 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách CORD I (AUX-CC-857)
a CORD II (AUX-CC-859).

Tabuľka č. 3
Demografické a základné charakteristiky
Dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie 3. fázy (CORD I, CORD II)

PREMENNÁ	Xiapex (N = 249)	Placebo (N = 125)
Vek (roky) Priemer	62,7	64,2
Veková kategória (roky), n (%) < 45 45 – 54 55 – 64 65 – 74 ≥ 75	9 (3,6) 33 (13,2) 103 (41,4) 82 (33,0) 22 (8,8)	5 (4,0) 17 (13,6) 44 (35,2) 40 (32,0) 19 (15,2)
Pohlavie, n (%) Muži Ženy	210 (84,3) 39 (15,7)	91 (72,8) 34 (27,2)
Prítomnosť Dupuytrenovej choroby v rodinnej anamnéze, n (%) Áno Nie	107 (43,0) 142 (57,0)	62 (49,6) 63 (50,4)

Hodnotenie závažnosti lekárom vo východiskovom stave
Mierna	38 (15,4 %)	21 (16,8 %)
Stredne závažná	148 (59,9 %)	71 (56,8 %)
Závažná	61 (24,7 %)	33 (26,4 %)
Chýba1	2 (0,8 %)	-

Poznámka: Zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali najmenej 1 injekciu lieku v dvojito
zaslepenej štúdii (Xiapex 0,58 mg alebo placebo).
1 Nebolo použité na výpočet hodnotenia závažnosti lekárom pri východiskovej percentuálnej hodnote – bol použitý aktuálny menovateľ N = 247.

Tabuľka č. 4
Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie kontraktúry na 5° alebo menej
(posledná injekcia)

LIEČENÉ PRIMÁRNE KĹBY CORD I CORD II Xiapex Placebo Xiapex Placebo Všetky kĺby p-hodnota N = 203c N = 103c N = 45 N = 21 64,0 % < 0,001 6,8 % - 44,4 < 0,001 4,8 % - MP kĺbya p-hodnota N = 133 N = 69 N = 20 N = 11 76,7 % < 0,001 7,2 % - 65,0 % 0,003 9,1 % - PIP kĺbyb p-hodnota N = 70 N = 34 N = 25 N = 10 40,0 % < 0,001 5,9 % - 28,0 % 0,069 0,0 % -

a metakarpofalangálny kĺb; b proximálny interfalangálny kĺb; c z analýzy účinnosti boli vylúčené 2 primárne kĺby (1 kĺb zo skupiny s placebom nebol
vyhodnotený a 1 kĺb zo skupiny liečenej Xiapexom mal pred liečbou vo
východiskovom stave kontraktúru 0 stupňov).



Tabuľka č. 5
Priemerný nárast v rozsahu pohybu v porovnaní s východiskovým stavom
(posledná injekcia)

LIEČENÉ PRIMÁRNE KĹBY	CORD I		CORD II
	Xiapex'	Placebo	Xiapex	Placebo
Všetky kĺby	N = 203 c	N = 103 c	N = 45	N = 21
Priemerná východisková hodnota (SD) Priemerná konečná hodnota (SD) Priemerný nárast (SD)	43,9 (20,1) 80,7 (19,0) 36,7 (21,0)	45,3 (18,7) 49,5 (22,1) 4,0 (14,8)	40,3 (15,2) 75,8 (17,7) 35,4 (17,8)	44,0 (16,5) 51,7 (19,6) 7,6 (14,9)
MP kĺbya	N = 133	N = 69	N = 20	N = 11
Priemerná východisková hodnota (SD) Priemerná konečná hodnota (SD) Priemerný nárast (SD)	42,6 (20,0) 83,7 (15,7) 40,6 (20,0)	45,7 (19,2) 49,7 (21,1) 3,7 (12,6)	39,5 (11,8) 79,5 (11,1) 40,0 (13,5)	41,4 (20,8) 50,0 (21,5) 8,6 (14,7)

L IEČENÉ PRIMÁRNE KĹBY C O R D I C O R D II X i apex Placebo X i apex Placebo P I P kĺby b N = 70 N = 34 N = 25 N = 10 Priemerná východisková hodnota (SD) Priemerná konečná hodnota (SD) Priemerný nárast (SD) 46,4 (20,4) 74,9 (23,1) 29,0 (20,9) 44,4 (17,9) 49,1 (24,4) 4,7 (18,5) 41,0 (17,7) 72,8 (21,3) 31,8 (20,1) 47,0 (10,3) 53,5 (18,3) 6,5 (15,8)

a metakarpofalangálny kĺb; b proximálny interfalangálny kĺb; c z analýzy účinnosti boli vylúčené
2 primárne kĺby (1 kĺb zo skupiny s placebom nebol vyhodnotený a 1 kĺb zo skupiny liečenej
Xiapexom mal pred liečbou vo východiskovom stave kontraktúru 0 stupňov).
Všetky p-hodnoty < 0,001 pre všetky porovnania medzi Xiapexom a placebom s výnimkou PIP kĺbov v štúdii CORD II, ktoré neboli vhodné pre štatistickú analýzu kvôli hierarchickej vyšetrovacej procedúre.

Lekárom hodnotená zmena v závažnosti kontraktúry bola hlásená ako výrazne zlepšená alebo veľmi
zlepšená u 86 % a 80 % pacientov v skupine so Xiapexom v porovnaní s 3 % a 5 % pacientov
v skupine s placebom v štúdiách CORD I a CORD II, (p < 0,001). Na základe celkového hodnotenia spokojnosti s liečbou pacientom viac ako 85 % pacientov v štúdiách CORD I a CORD II hlásilo, že sú
buď celkom spokojní alebo veľmi spokojní so svojou liečbou Xiapexom oproti približne 30 %
pacientov liečených placebom (p < 0,001). Väčšia spokojnosť pacientov súvisela so zlepšeným rozsahom pohybu (r = 0,51, p < 0,001).

Rekurencia kontraktúry sa hodnotila v kĺboch, ktoré dosiahli primárny koncový ukazovateľ, zníženie kontraktúry na 5° alebo menej. Rekurencia bola definovaná ako zvýšenie kontraktúry kĺbu aspoň na
20° za prítomnosti hmatateľného pruhu, ktorá pretrvávala pri poslednom platnom meraní, kedykoľvek
počas dvojito zaslepenej fázy alebo nezaslepenej predĺženej fázy. V združenej analýze uskutočnenej počas pivotných dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných a nezaslepených štúdií 3. fázy bolo celkove 838 úspešne liečených kĺbov. Z nich 28 kĺbov (7 MP a 21 PIP kĺbov) malo rekurentnú kontraktúru, čo predstavovalo 3,3 % mieru rekurencie po 12 mesiacoch odvtedy, ako pacienti dosiahli klinický úspech po liečbe Xiapexom.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Xiapex
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Dupuytrenovej kontraktúry
(pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Po podaní jednorazovej dávky 0,58 mg Xiapexu 16 pacientom s Dupuytrenovou kontraktúrou sa v rozmedzí 5 minút až 30 dní po podaní injekcie nezistili žiadne kvantitatívne merateľné hladiny
Xiapexu v plazme. Doteraz sa v klinických štúdiách uskutočnených s Xiapexom podaným vo forme
lokálnej injekcie do Dupuytrenovho pruhu nezaznamenal žiadny dôkaz o systémovej toxicite.

Biotransformácia a eliminácia
Keďže Xiapex nie je substrátom pre cytochróm P450 alebo iné enzymatické dráhy metabolizujúce lieky a keďže sa neočakávajú žiadne aktívne metabolity, neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na
metabolizmus.

Keďže neexistuje žiadna kvantitatívne merateľná systémová expozícia po podaní jednej injekcie
Xiapexu, neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie zamerané na elimináciu.

Osobitné skupiny pacientov

Deti a dospievajúci
Xiapex sa neskúmal u detí vo veku 0 - 18 rokov, a preto nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Vzhľadom na to, že chýba kvantitatívne merateľná systémová expozícia Xiapexu, nie je potrebná úprava dávky v žiadnej osobitnej skupine pacientov, napr. u starších pacientov, pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene, ani podľa pohlavia alebo rasy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza, mutagenéza, porucha fertility

Nevykonali sa žiadne štandardné dvojročné bioanalýzy na hlodavcoch s Xiapexom. Karcinogénne riziko nie je teda známe.

Kolagenáza clostridium histolyticum nebola pri teste Salmonella typhimurium (AMES test) mutagénna a nebola klastogénna ani v in vivo teste mikrojadier na myšiach a ani v in vitro teste chromozómovej aberácie na ľudských lymfocytoch.

Keď sa Xiapex každý druhý deň podával intravenózne samčekom a samičkám potkanov pred párením, počas párenia a zahniezdenia vajíčka, neboli pri intravenóznych dávkach do 0,13 mg/dávka (približne 11-krát vyšších ako ľudská dávka po prepočítaní na mg/m2) zaznamenané žiadne vplyvy na pohlavný cyklus, prechod cez vajíčkovody, zahniezdenie vajíčka, vývin pred zahniezdením vajíčka a/alebo libido, ako ani na dozrievanie spermií v nadsemenníkoch. U potkanov sa nevyskytli žiadne nežiaduce reakcie, pokiaľ ide o včasný embryonálny vývin (čo znamená, že neexistuje dôkaz
o teratogenite) potkanov. V tejto štúdii sa pri žiadnej dávke nepozorovala systémová toxicita.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok sacharóza trometamol
kyselina chlorovodíková 2,4 % w/w (na úpravu pH)

Rozpúšťadlo
dihydrát chloridu vápenatého chlorid sodný
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami na rekonštitúciu.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po rekonštitúcii sa odporúča okamžité použitie. Rekonštituovaný Xiapex sa môže pred podaním uchovávať pri okolitej izbovej teplote (20 ºC - 25º C) až jednu hodinu alebo v chladničke pri teplote
2 °C - 8 ˚C až 4 hodiny. Ak sa uchováva v chladničke, približne 15 minút pred použitím sa musí rekonštituovaný roztok z chladničky vybrať, aby opäť dosiahol okolitú izbovú teplotu (20 ºC - 25 ºC).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok Xiapexu sa dodáva v injekčných liekovkách z číreho skla (3 ml, sklo typu I) s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým odklápacím viečkom (z polypropylénu).

Rozpúšťadlo: 3 ml roztoku sa dodávajú v injekčnej liekovke z číreho skla (5 ml, sklo typu I)
s gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým odklápacím viečkom (z polypropylénu).

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom a 1 injekčnú liekovkou s rozpúšťadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Podrobné informácie o postupe podávania injekcie a procedúre naťahovania prsta sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.

Pokyny na používanie a zaobchádzanie s liekom

Príprava – postup rekonštitúcie
Jednodávková injekčná liekovka obsahujúca Xiapex a jednodávková injekčná liekovka obsahujúca rozpúšťadlo na injekčný roztok na rekonštitúciu sa musia uchovávať v chladničke. Pred použitím sa
musí injekčná liekovka obsahujúca Xiapex a injekčna liekovka obsahujúca rozpúšťadlo na roztok na
rekonštitúciu vybrať z chladničky a nechať stáť pri izbovej teplote najmenej 15 minút, ale nie dlhšie ako 60 minút.

Za použitia aseptickej techniky sa musí dodržiavať tento postup rekonštitúcie:

1. Potvrďte kĺb, ktorý sa má liečiť (MP alebo PIP), pretože objem rozpúšťadla potrebný na rekonštitúciu je určený druhom kĺbu (pri kĺbe PIP sa vyžaduje menší objem injekcie).

2. Z oboch injekčných liekoviek odstráňte odklápacie plastové viečka a sterilným alkoholom utrite gumovú zátku a okolitý povrch injekčnej liekovky obsahujúcej Xiapex a injekčnej liekovky obsahujúcej rozpúšťadlo na rekonštitúciu (nesmú sa použiť žiadne iné antiseptiká).

3. Použite iba dodané rozpúšťadlo na rekonštitúciu; obsahuje vápnik, ktorý je potrebný na pôsobenie Xiapexu. Použitím sterilnej injekčnej striekačky kalibrovanej po 0,01 ml natiahnite príslušné množstvo dodaného rozpúšťadla tak, aby ste mohli podať nasledovný objem:
• 0,39 ml pri pruhoch postihujúcich MP kĺb alebo
• 0,31 ml pri pruhoch postihujúcich PIP kĺb.

4. Rozpúšťadlo pomaly vstrekujte po stranách injekčnej liekovky obsahujúcej lyofilizovaný prášok
Xiapexu. Injekčnú liekovku neprevracajte, ani s roztokom netraste. Pomaly krúžte roztokom, aby sa zabezpečilo, že sa všetok lyofilizovaný prášok rozpustil. Injekčnú striekačku a ihlu
použité na riedenie vytiahnite a zlikvidujte.

5. Pred podaním roztok vizuálne skontrolujte na prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia.
Zriedený roztok Xiapexu musí byť číry. Ak roztok obsahuje nejaké tuhé častice, je zakalený alebo sfarbený, injekciu nepodajte.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.