nemu, alebo ktorí užívajú lieky so známym účinkom na predlžovanie QT intervalu. Ak sa takýmto pacientom podáva XALKORI, treba zvážiť pravidelné kontrolovanie elektrokardiogramov a hladín elektrolytov. Ako postupovať u pacientov s vývojom predĺženia QTc, pozri časť 4.2.
Účinkynazrak
Poruchy zraku sa vyskytli u pacientov v Štúdii A a v Štúdii B. Je potrebné zvážiť oftalmologické
vyšetrenie ak poruchy zraku pretrvávajú alebo sa zhoršuje ich závažnosť (pozri časť 4.8).
Interakcieliek-liek
Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu krizotinibu a silných inhibítorov/induktorov CYP3A4
a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (pozri časť 4.5).
Starší pacienti
Sú dostupné len obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a úplne chýbajú údaje u pacientov
starších ako 85 rokov.
Histológia iná ako adenokarcinóm
U pacientov s ALK pozitívnym NSCLC s histológiou odlišnou od adenokarcinómu sú dostupné iba
obmedzené informácie. Klinický benefit u tejto subpopulácie môže byť nižší, čo treba zohľadniť
predtým, ako sa uskutoční rozhodnutie o individuálnej liečbe (pozri časť 5.1)
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické interakcie
Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie krizotinibu
Súčasné podávanie krizotinibu so silnými inhibítormi CYP3A môže zvýšiť plazmatické koncentrácie
krizotinibu. Súčasné podanie jednotlivej perorálnej dávky 150 mg krizotinibu v prítomnosti ketokonazolu (200 mg dvakrát denne), silného inhibítora CYP3A, viedlo k zvýšeniu systémovej expozície krizotinibu, s približne 3,2-násobnými hodnotami AUCinf a 1,4-násobnými hodnotami Cmax krizotinibu oproti hodnotám zisteným pri podávaní krizotinibu samotného.
Preto sa treba vyhnúť súčasnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (určité inhibítory proteáz ako atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir a určité azolové antimykotiká ako itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol, určité makrolidy ako klaritromycín, telitromycín a troleandomycín). Grapefruit alebo grapefruitový džús môžu takisto zvýšiť plazmatické koncentrácie krizotinibu a treba sa im vyhýbať (pozri časť 4.2 a 4.4). Okrem toho, nebol stanovený účinok inhibítorov CYP3A na expozíciu krizotinibu pri rovnovážnej hladine.
Látky, ktoré môžu znížiť
p
lazmatické koncentrácie krizotinibu
Súčasné podanie jednotlivej dávky 250 mg krizotinibu s rifampicínom (600 mg jedenkrát denne),
silným induktorom CYP3A4, viedlo k 82 % poklesu AUCinf a 69 % poklesu Cmax krizotinibu v porovnaní s hodnotami zistenými pri podávaní krizotinibu samotného. Súčasné podávanie krizotinibu so silnými induktormi CYP3A môže znižovať plazmatické koncentrácie krizotinibu. Je potrebné vyhýbať sa súčasnému užívaniu silných induktorov CYP3A, vrátane, ale nielen,
karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifabutínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (pozri časť
4.4). Okrem toho, nestanovil sa účinok induktorov CYP3A na expozíciu krizotinibu pri rovnovážnej hladine.
Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené krizotinibom
Po 28-dňovom užívaní krizotinibu v dávke 250 mg dvakrát denne u pacientov s nádorom, bola AUC
perorálne užívaného midazolamu 3,7-násobná oproti hodnote zistenej pri podávaní midazolamu samotného, čo naznačuje, že krizotinib je stredne silný inhibítor CYP3A. Preto sa treba vyhýbať súčasnému podávaniu krizotinibu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom, vrátane, ale nielen alfentanilu, cisapridu, cyklosporínu, derivátov ergotu (námeľa), fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu (pozri časť 4.4). Ak je takáto kombinácia liekov nevyhnutná, je potrebné vykonávať prísne klinické monitorovanie.
Štúdia in vitro na ľudských hepatocytoch ukázala, že krizotinib môže indukovať enzýmy regulované pregnan X receptorom (PXR) (napr. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, okrem CYP3A4). Preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri podávaní krizotinibu v kombinácii s liekmi, ktoré sú predominantne metabolizované týmito enzýmami. Pripomíname, že môže byť zmenená účinnosť súčasne podávanej perorálnej antikoncepcie.
Inhibičný účinok krizotinibu na UGT, najmä UGT1A1 nie je stanovený. Preto treba zvýšiť pozornosť, ak sa kombinuje krizotinib a substráty UGT, ako paracetamol, morfín alebo irinotekan.
Na základe in vitro štúdie sa u krizotinibu predpokladá, že inhibuje črevný P-gp (P-glykoproteín). Preto podávanie krizotinibu s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastín) môže zvyšovať ich terapeutický vplyv a nežiaduce reakcie. Je potrebná opatrnosť, ak sa krizotinib podáva s týmito liekmi.
Farmakodynamické interakcie
V klinických štúdiách sa pri užívaní krizotinibu pozorovalo predĺženie QT intervalu. Preto treba
starostlivo zvážiť súčasné užívanie krizotinibu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo sú schopné indukovať Torsades de pointes (napr. antiarytmiká trieda IA [chinidín, disopyramid] alebo trieda III [napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadón, cisaprid, noxifloxacín, antipsychotiká atď.). V prípade kombinovania týchto liekov je potrebné sledovanie QT intervalu
(pozri časť 4.4).
Počas klinických štúdií bola hlásená bradykardia; preto podávajte krizotinib opatrne kvôli riziku nadmernej bradykardie, ak sa používa v kombinácii s inými liekmi spôsobujúcimi bradykardiu (napr. non-dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov ako sú verapamil a diltiazem, betablokátory, klonidín, guanfacín, digoxín, meflokín, anticholínesterázy, pilokarpín).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ant
i
k
o
n
c
epc
i
a u mužov a žien
Ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby sa vyhli tehotenstvu počas užívania lieku XALKORI.
Počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení sa majú používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri
časť 4.5).
Tehotenstvo
XALKORI môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Nie sú dostupné žiadne údaje u tehotných žien užívajúcich krizotinib. Tento liek sa nesmie používať počas tehotenstva, pokiaľ si túto liečbu nevyžiada klinický stav matky. Tehotné ženy alebo pacientky, ktoré otehotnejú počas užívania krizotinibu, alebo liečení mužskí pacienti ako partneri tehotných žien, majú byť oboznámení s potenciálnym rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa krizotinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Kvôli možnému
poškodeniu dieťaťa treba matkám odporučiť, aby počas užívania XALKORI nedojčili (pozri časť 5.3).
Fertilita
Na základe neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti, môže byť liečbou XALKORI ovplyvnená
mužská a ženská plodnosť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy by sa preto mali poradiť pred začatím liečby o metódach zachovania plodnosti.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
XALKORI má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebná opatrnosť pri šoférovaní a obsluhe strojov, pretože pacienti môžu pri užívaní XALKORI trpieť poruchami zraku, závratmi alebo únavou (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Údaje uvedené nižšie odrážajú účinok XALKORI na 386 pacientov s už predtým liečeným
ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí sa zúčastnili na 2 jednoramenných klinických štúdiách (Štúdie A a B). Títo pacienti dostávali kontinuálne iniciálnu perorálnu dávku 250 mg dvakrát denne.
Porovnávacie údaje o bezpečnosti z randomizovaných klinických štúdií ešte nie sú dostupné.
Zoznamnežiaducichreakcií zoradených do tabuľky
Tabuľka 3 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií zvyčajne hlásených u pacientov, ktorí užívali
XALKORI. Väčšina nežiaducich reakcií boli stupňa závažnosti 1 alebo 2. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa závažnosti (>20 %) v obidvoch klinických štúdiách patrili poruchy zraku, nauzea, hnačka, vracanie, opuchy, zápcha a únava. Najčastejšie nežiaduce účinky stupňa 3 alebo 4 (≥3 %) v obidvoch klinických štúdiách boli zvýšená hladina ALT a neutropénia. Potenciálne závažné nežiaduce reakcie pneumonitída a predĺženie QT intervalu sú opísané v časti 4.4. Zníženia dávok súvisiace nežiaducimi reakciami sa vyskytli u 6 % pacientov v klinickej štúdii
A a u 15% pacientov v Štúdii B. Miera nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou, ktoré viedli
k definitívnemu ukončeniu liečby, bola 2% pacientov v klinickej štúdii A a 4% pacientov v Štúdii B.
Poznámka: Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovného dohovoru: veľmi časté
(³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10000 až
< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci každej kategórie frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí ich klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v Štúdiách Aa a BaNežiaduca reakcia, n (%)
| Výskytb
| (N=386)
| Všetky stupne
| Stupeň 3/4
| Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia Leukopénia Lymfopénia Anémia
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
39 (10)
17 (4)
9 (2)
6 (2)
|
26 (7)
2 (≤1)
8 (2)
1 (<1)
| Poruchy metabolizmu a výživy
Nechutenstvo
Hypofosfatémia
|
Veľmi časté
Časté
|
73 (19)
10 (3)
|
0 (0)
6 (2)
| Poruchy nervového systému
Neuropatiac
Závraty
Dysgeúzia
|
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté
|
44 (11)
59 (15)
51 (13)
|
2 (<1)
0 (0)
0 (0)
| Poruchy oka
Poruchy zrakuc
|
Veľmi časté
|
225 (58)
|
1 (<1)
| Poruchy srdca a poruchy srdcovej
činnosti
Bradykardiac
|
Časté
|
14 (4)
|
0 (0)
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pneumonitída
|
Časté
|
4 (1)
|
4 (1)d
| Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Vracanie
Nauzea Hnačka Zápcha
Poruchy súvisiace s pažerákomc
Dyspepsia
|
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Časté
Časté
|
157 (41)
208 (54)
160 (42)
111 (29)
24 (6)
19 (5)
|
3 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
| Poruchy kože a podkožného tkaniva
Raš
|
Časté
|
35 (9)
|
0 (0)
| Poruchy obličiek a močovej sústavy
Obličkové cystyc
|
Menej časté
|
2 (≤1)
|
1 (<1)
| Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Únavac
Opuchyc
|
Veľmi časté
Veľmi časté
|
86 (22)
104 (27)
|
6 (2)
0 (0)
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšenie alanínaminotransferázy Predĺženie QT na elektrokardiograme Zvýšenie aspartátaminotransferázy Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
53 (14)
4 (1)
38 (10)
9 (2)
|
20 (5)
2 (<1)
7 (2)
0 (0)
|
|
|
a Štúdia A používala Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa NCI (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) verzia 3.0, v Štúdii B boli použité NCI CTCAE verzia 4.0
b Na základe najvyššieho výskytu medzi Štúdiou A a Štúdiou B
c Zahrnuté sú prípady hlásené v rámci zoskupených pojmov: edém (edém, periférny edém), poruchy súvisiace s pažerákom (gastroezofágová refluxná choroba, odynofágia, ezofágová bolesť, ezofágový vred, ezofagitída, refluxná ezofagitída, dysfágia, dyskomfort v epigastriu), neuropatia (neuralgia, periférna neuropatia, parestézia, periférna motorická neuropatia, periférna senzoricko-motorická neuropatia, senzorické poruchy), poruchy zraku (diplopia, fotopsia, rozmazané videnie, poškodenie zraku, opacity sklovca), bradykardia (bradykardia, sínusová bradykardia) a únava (asténia, únava)
d Zahrnutá je 1 príhoda stupňa 5
e Zahrnuté sú komplexné obličkové cysty
Opisvybraných nežiaducich reakcií
Hepatotoxicita
Vyskytla sa liekom indukovaná hepatotoxicita s fatálnymi následkami. Tieto prípady sa vyskytli počas
liečby liekom XALKORI v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Súčasné zvýšenie ALT naviac než 3-násobok ULN a celkového bilirubínu na viac než 2-násobok ULN bez elevácie alkalickejfosfatázy bolo pozorované v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Nárast elevácie ALT nastupeň 3 alebo 4 sa pozoroval u 6% pacientov v Štúdii A a u 8% pacientov v Štúdii B. Elevácie stupňa
3 alebo 4 boli obvykle asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Pacienti zvyčajne opätovne pokračovali v liečbe s nižšou dávkou bez recidívy nálezu; 1 pacient zo Štúdie A (<1 %)
a 3 pacienti zo Štúdie B (1 %) však museli liečbu ukončiť definitívne. Elevácie hladín transamináz sa obvykle vyskytli počas prvých 2 mesiacov terapie. XALKORI sa nemá podávať pacientom so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.8). Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú
2 krát mesačne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri elevácii stupňa 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.
Účinkynazrak
Poruchy zraku zahŕňajúce diplopiu, fotopsiu, rozmazané videnie, poruchy zraku a opacity sklovca
udávalo 76 (61%) pacientov v Štúdii A a 149 (57 %) pacientov v Štúdii B. Táto príhoda bola hlásená ako mierna (96 %), stredne závažná (3 %) a závažná (<1 %) s mediánom času do jej vzniku 15 a 6 dní v Štúdiách A a B v uvedenom poradí. Žiadny z pacientov v Štúdiách A a B nevyžadoval zníženie dávky alebo definitívne ukončenie liečby krizotinibom pre poruchy zraku; 1 pacient v Štúdii A a 3 pacienti v Štúdii B však liečbu prechodne prerušili. Ak poruchy zraku pretrvávajú alebo sa zhoršuje ich závažnosť, je potrebné zvážiť oftalmologické vyšetrenie (pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne účinky
Nauzea, hnačka, vracanie a zápcha boli najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi príhodami a boli
hlavne stupňa závažnosti 1. Podporná starostlivosť pri gastrointestinálnych príhodách môže zahŕňať
štandardné atiemetiká a/alebo lieky proti hnačke alebo laxatíva.
Účinkynanervový systém
Neuropatia, tak ako je definovaná v Tabuľke 3, hlavne periférna neuropatia, sa vyskytla u 11 (9 %)
pacientov v Štúdii A a 33 (13 %) pacientov v Štúdii B a bola hlavne stupňa závažnosti 1. Závratya dysgeúzia boli v týchto klinických štúdiách hlásené takisto veľmi často, ale všetky mali stupeň závažnosti 1 alebo 2.
Labora
t
órne
a
bnorm
a
li
t
y / vyšetrenia
E
l
e
v
ácia transamináz
N
á
rast elevácie ALT na stupeň 3 alebo 4 sa pozoroval u 6% pacientov v Štúdii A a u 8 % pacientov v Štúdii B. Elevácie stupňa 3 alebo 4 boli obvykle asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Pacienti zvyčajne opätovne pokračovali v liečbe s nižšou dávkou bez recidívy nálezu; avšak 1 pacient zo štúdie A (<1 %) a 3 pacienti zo štúdie B (1 %) museli liečbu prerušiť definitívne. Súčasné zvýšenie ALT na viac než 3-násobok ULN a celkového bilirubínu na viac než 2-násobokULN bez elevácie alkalickej fosfatázy sa zistilo u 1 z 375 (<0,5 %) pacientov s dostupnými laboratórnymi údajmi v rámci oboch štúdií. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú 2 krát mesačne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri elevácii stupňa 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.
Hematologické laboratórne abnormality
V Štúdii A sa pozorovalo zníženie počtu leukocytov a krvných doštičiek na úroveň stupňa 3 alebo 4
u pacientov s frekvenciou výskytu <3 % a zníženie počtu neutrofilov a lymfocytov na úroveň stupňa 3alebo 4 s frekvenciou výskytu 10 % a 14 % v uvedenom poradí. V Štúdii B sa u pacientov pozorovalo zníženie počtu leukocytov na úroveň stupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 3%, zníženie počtuneutrofilov na úroveň stupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 9 %, zníženie počtu lymfocytov naúroveňstupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 14 % a zníženie počtu krvných doštičiek na úroveňstupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu <1 %. Musí sa kontrolovať kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek podľa klinického stavu, s častejším opakovaním vyšetrenia pri pozorovaných odchýlkach stupňa 3 alebo 4, alebo pri horúčke alebo výskyte infekcie. Ako postupovať u pacientov s vývojom hematologických laboratórnych abnormalít, pozri časť 4.2.
4.9 Predávkovanie
Nie sú známe prípady predávkovania liekom XALKORI. Liečba predávkovania liekom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení. Neexistuje antidotum pre liek XALKORI.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplstické látky, inhibítor proteínovej tyrozínkinázy, ATC kód: L01XE16
Mechanizmusúčinku
Krizotinib je selektívny nízkomolekulárny inhibítor receptorovej tyrozínkinázy (RTK) ALK receptora
a jeho onkogénnych variant (t.j. ALK fúzie a vybrané ALK mutácie). Krizotinib je tiež inhibítor RTK receptora hepatocytárneho rastového faktora (HGFR, c-Met). Krizotinib v biochemických pokusoch preukázal inhibíciu kinázovej aktivity ALK a c-Met závislú na koncentrácii a inhiboval fosforyláciu
a v bunkových pokusoch moduloval fenotypy závislé od kináz. Krizotinib preukázal účinnú a selektívnu inhibičnú aktivitu na rast a indukoval apopotózu v líniách nádorových buniek vykazujúcich ALK fúzie (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) alebo vykazujúcich amplifikáciu lokusu ALK alebo MET génu. Krizotinib preukázal protinádorovú účinnosť, vrátane značnej cytoreduktívnej protinádorovej aktivity u myší s nádorovými xenograftmi, ktoré vykazovali ALK fúzne proteíny. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a korelovala s farmakodynamickou inhibíciou fosforylácie ALK fúznych proteínov (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) v nádoroch in vivo.
K
linické štúdie
Použitie XALKORI v monoterapii v liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo
v 2 multicentrických, jednoramenných klinických štúdiách (Štúdia A [A8081001] a B [A8081005]). Z pacientov zaradených do týchto štúdií, pacienti opísaní nižšie dostávali predtým systémovú liečbu pre lokálne pokročilé alebo metastazujúce ochorenie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bola
u obidvoch štúdií miera objektívnej odpovede (ORR, Objective Response Rate) definovaná podľa
Kritérií hodnotenia odpovede u solídnych nádorov (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Sekundárne ciele zahŕňali čas do odpovede nádoru (TTR, Time to Tumour Response), trvanie odpovede (DR, Duration of Response), miera kontroly ochorenia (DCR, Disease Control Rate), prežívanie bez progresie (PFS - Progression-Free Survival) a celkové prežívanie (OS, Overall Survival).
Pacienti užívali 250 mg krizotinibu perorálne dvakrát denne. Demografické charakteristiky a údaje o ochorení v klinických štúdiách A a B uvádza Tabuľka 4.
Tabuľka 4. Demografické charakteristiky a údaje o ochorení v klinických Štúdiách A a B Vlastnosti
| Štúdia A
N=125
| Štúdia B
N=261
|
Pohlavie, n (%)
Muži
Ženy
|
63 (50)
62 (50)
|
119 (46)
142 (54)
|
Vek (roky), n (%) Medián (rozsah)
<65 rokov
>65 rokov
|
51 (21-79)
107 (86)
18 (14)
|
52 (24-82)
231 (89)
30 (11)
|
Rasa, n (%)
Biela (kaukazská)
Čierna Ázijská Iná
|
76 (61)
5 (4)
37 (30)
7 (6)
|
152 (58)
8 (3)
96 (37)
5 (2)
|
Fajčiarsky status, n (%)
Nikdy nefajčil/a Bývalý fajčiar Súčasný fajčiar
|
90 (72)
34 (27)
1 (1)
|
176 (67)
73 (28)
12 (5)
|
Štádium ochorenia Lokálne pokročilé Metastazujúce
|
7 (6)
118 (94)
|
21 (8)
240 (92)
|
Histologická klasifikácia Adenokarcinóm Veľkobunkový karcinóm Skvamocelulárny karcinóm Adenoskvamózny karcinóm Iný
|
122 (98)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
1 (1)
|
242 (93)
4 (2)
3 (1)
3 (1)
9 (3)
|
ECOG PS na začiatku, n (%)
0
1
2 – 3a
|
40 (32)
69 (55)
16 (13)
|
67 (26)
147 (56)
47 (18)
|
Predchádzajúca rádioterapia
Nie Áno Neuvedené
|
51 (41)
74 (59)
0 (0)
|
107 (41)
153 (59)
1 (1)
|
Predchádzajúca systémová liečba pre pokročilé ochorenie
Počet režimov pre pokročilý/metastazujúci nádor
0
| 0 (0)
| 0 (0)
| 1
| 47 (38)
| 27 (10)
| 2
| 31 (25)
| 90 (35)
| ≥3
| 47 (38)
| 144 (55)
|
|
|
a Vrátane 1 pacienta s ECOG PS 1 pri skríningovom vyšetrení ale 3 pri vstupe do štúdie
V Štúdii A sa pred zaradením do štúdie u pacientov s pokročilým NSCLC vyžadovalo, aby mali potvrdené ALK-pozitívne nádory. Na diagnostiku ALK-pozitívneho NSCLC boli použité v rámci klinickej štúdie rôzne druhy testov podľa lokálnych zvyklostí.
Stodvadsaťpäť pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do Štúdie A v čase ukončenia zberu údajov. Medián trvania liečby bol 42 týždňov.
V Štúdii B sa pred zaradením do štúdie u pacientov s pokročilým NSCLC vyžadovalo, aby mali potvrdené ALK-pozitívne nádory. ALK-pozitívny NSCLC bol diagnostikovaný na základe testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit.
Dvestošesťdesiatjeden pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo analyzovaných v Štúdii B v čase ukončenia zberu údajov. Medián trvania liečby bol 25 týždňov.
Hlavné údaje o účinnosti z Štúdií A a B uvádza Tabuľka 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u ALK-pozitívnych pokročilých NSCLC zo štúdií A a BParameter účinnosti
| Štúdia A (N=125)
| Štúdia B (N=261)
| Miera objektívnej odpovedea [% (95 % CI)]
| 60 % (51 %, 69 %)
| 53% (47%, 60 %)
| Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)]
| 7,9 týždňov (2,1 týždňov,
39,6 týždňov)
| 6,1 týždňov (4,9 týždňov,
30,4 týždňov)
| Trvanie odpovedeb [medián (95 % CI)]
| 48,1 týždňov
(35,7 týždňov,
64,1 týždňov)
| 42,9 týždňov
(36,1 týždňov,
49,7 týždňov)
| Miera kontroly ochoreniac
po 8 týždňoch (štúdia A) [% (95% CI)];
po 6 týždňoch (štúdia B) [% (95% CI)]
|
84 % (77 %, 90 %)
|
85 % (80 %, 89 %)
| Prežívanie bez progresieb [medián (95% CI)]
| 9,2 mesiacov
(7,3 mesiacov,
12,7 mesiacov)
| 8,5 mesiacov
(6,5 mesiacov,
9,9 mesiacov)
| Medián OS
| Nebol dosiahnutý
| Nebol dosiahnutý
| Pravdepodobnosť OS po 12 mesiacochb [% (95 %
CI)]
| 72 % (63 %, 80 %)
| 61 % (49 %, 71 %)
|
|
|
a U štyroch pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii A a u 6 pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii B
b Stanovené na základe Kaplanovej-Meierovej metódy
c Podiel pacientov s úplnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením podľa definície RECIST po 8 týždňoch (Štúdia A) alebo po 6 týždňoch (klinická Štúdia B)
Histológia iná ako adenokarcinómSú dostupné údaje len od 29 pacientov s ne-adenokarcinónomovým NSCLC s hodnotiteľnou
odpoveďou v klinických štúdiách A8081001 a A8081005. U 10 z týchto pacientov boli pozorované parciálne odpovede v ORR na úrovni 31 %, čo bolo menej než bolo pozorované u všetkých NSCLC pacientov v klinických štúdiách A a B (pozri Tabuľka 5). PFS výsledky neboli poskytnuté.
Starší pacienti
Do klinických štúdií lieku XALKORI neboli zaradené dostatočné počty pacientov starších ako
65 rokov, aby bolo možné stanoviť, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Zo
125 pacientov v štúdii A bolo 18 (14 %) starších ako 65 rokov. Z 261 pacientov v štúdii B bolo
30 (12 %) starších ako 65 rokov. Žiadny pacient v klinických štúdiách A a B nebol starší ako
85 rokov.
Pacientis metastázami v mozgu
Do Štúdie B bolo zaradených dvadsať pacientov s asymptomatickými metastázami v mozgu, ktoré
neboli ožiarené, u 17 z nich bolo možné hodnotiť terapeutickú odpoveď mozgových metastáz
a systémovú odpoveď. Osem (47%) z týchto 17 pacientov malo odpoveď v mozgu, ktorá sa zhodovala alebo prevyšovala systémovú odpoveď nádoru, 2 (25 %) z nich mali úplné odpovede mozgových metastáz. Deväť (53 %) z týchto 17 pacientov malo systémové odpovede nádoru, ktoré prevyšovali odpovede mozgových metastáz, 8 (89 %) z nich malo stabilizované mozgové ochorenie počas najmenej 3 hodnotení nádorov.
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre XALKORI vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre NSCLC. Pľúcny karcinóm je uvedený
v zozname ochorení, ktoré v rámci vývoja lieku pre detských pacientov nie sú povinné, pretože toto ochorenie sa bežne nevyskytuje u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.2 s informáciami o použití
u detí).
Podmienečnéschválenie
Tento liek bol registrovaný s podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch
tohto lieku vrátane výsledkov komparatívnej štúdie v porovnaní so štandardnou chemoterapiou
(pemetrexed alebo docetaxel).
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku najmenej každý rok a tento Súhrn charakteristických vlastností podľa potreby aktualizuje.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednotlivej dávky vo fáze hladovania sa krizotinib absorbuje s mediánom času
do dosiahnutia maximálnych koncentrácií 4 až 6 hodín. Pri dávkovaní dvakrát denne bol rovnovážny stav dosiahnutý počas 15 dní. Absolútna biologická dostupnosť krizotinibu bola stanovená na úrovni
43 % po podaní jednej 250 mg perorálnej dávky.
Jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo AUCinf a Cmax krizotinibu o približne 14 %, oproti zdravým dobrovoľníkom, ktorým bola podaná jednotlivá 250 mg dávka. Krizotinib sa môže podávať s jedlom alebo bez neho (pozri časť 2.1).
Distribúcia
Geometrický priemerný distribučný objem (Vss) krizotinibu bol po intravenóznom podaní 50 mg
dávky 1772 litrov, čo poukazuje na extenzívnu distribúciu z plazmy do tkanív.
Väzba krizotinibu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je 91 % a nezávisí od koncentrácie lieku. In vitro štúdie naznačujú, že krizotinib je substrátom pre P-glykoproteín (P-gp).
B
iotransformácia
In vitro štúdie preukázali, že CYP3A4/5 boli hlavné enzýmy zapojené do metabolického spracovania
krizotinibu. Primárnymi metabolickými cestami u ľudí boli oxidácia piperidínového kruhu na krizotinib laktám a O-dealkylácia s následnou konjugáciou 2. fázy O-dealkylovaných metabolitov.
In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že krizotinib je časovo závislý inhibítor CYP3A (pozri časť 4.5). In vitro štúdie ukázali, že klinické medziliekové interakcie
v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6 pravdepodobne nenastanú.
In vitro štúdia na ľudských hepatocytoch ukázala, že klinické medziliekové interakcie v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2 alebo CYP3A pravdepodobne nenastanú. Avšak nemožno vylúčiť možnosť krizotinibom sprostredkovanej indukcie iných pregnan X receptormi regulovaných enzýmov (PXR) (napr. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Po podaní jednotlivých dávok krizotinibu bol zrejmý terminálny polčas krizotinibu u pacientov
42 hodín.
Po podaní jednotlivej 250 mg dávky rádioaktívne značeného krizotinibu zdravým subjektom sa
63 % podanej dávky objavilo v stolici a 22 % v moči. Nezmenený krizotinib predstavoval približne
53 % podanej dávky v stolici a 2,3 % v moči.
Súčasné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi transportérov
Krizotinib je in vitro inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Preto môže mať krizotinib potenciál
k zvyšovaniu plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (pozri
časť 4.5).
In vitro krizotinib v terapeutických koncentráciách neinhiboval ľudské pečeňové absorpčné
transportné proteíny OATP1B1 alebo OATP1B3. Preto je výskyt klinických medziliekových interakcií v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície vychytávania liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov pečeňou nepravdepodobný.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Pečeňová insuficiencia
Krizotinib sa neskúmal u pacientov s hepatálnym poškodením. Do klinických štúdií, ktoré sa
realizovali, neboli zaradení pacienti s ALT alebo AST s >2,5-násobkom ULN alebo >5-násobkom ULN ak je dôvodom základná malignita, alebo s celkovým bilirubínom s >1,5-násobkom ULN (pozri časť 4.2).
Obličková insuficiencia
U pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu [CLcr] 60 až 90 ml/min) a stredne závažným zhoršením
funkcie obličiek (CLcr 30 až 60 ml/min) sa úprava úvodného dávkovania neodporúča. Najnižšie rovnovážne koncentrácie u týchto dvoch skupín boli podobné tým u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr viac ako 90 ml/min) v Štúdiách A a B. Nie sú dostupné údaje u pacientov so závažným poškodením obličiek a ochorením obličiek v terminálnom štádiu. Preto v tomto prípade nebolo možné dať oficiálne odporúčanie dávkovania (pozri časť 4.2).
E
t
nická príslušnosť
Pri dávke 250 mg dvakrát denne boli u ázijských pacientov rovnovážne hodnoty Cmax a AUC
1,57-násobné (90% CI: 1,16-2,13) a 1,50-násobné (90% CI: 1,10-2,04) voči hodnotám u neázijských
pacientov.
Geriatrickí pacienti
Sú dostupné len obmedzené údaje u tejto skupiny pacientov (pozri časť 4.2, 4.4, 5.1). Vplyv veku na
farmakokinetiku krizotinibu nebol formálne skúmaný.
Elektrofyziológia srdca
Potenciál krizotinibu predlžovať QT interval sa hodnotil u všetkých pacientov, ktorí dostávali
krizotinib v dávke 250 mg dvakrát denne. Po podaní jednotlivej dávky a v rovnovážnom stave bolo trikrát opakované EKG vyšetrenie s cieľom vyhodnotiť vplyv krizotinibu na QT intervaly. U štyroch z 382 pacientov (1,0 %) sa zistil QTcF (korigovaný QT metódou podľa Fridericia) ≥ 500 ms
a u 15 z 364 pacientov (4,1%) bol predĺžený QTcF oproti vstupnej hodnote o ≥ 60 ms pri automatizovanom hodnotení EKG počítačom. Analýza centrálnej tendencie údajov QTcF preukázala, že najvyššia horná hranica obojstranného 90 % CI pre QTcF bola < 15 ms v časových intervaloch vopred špecifikovaných protokolom. Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vzťah medzi plazmatickou koncentráciou krizotinibu a QTc (pozri časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní počas 3 mesiacov u potkanov a psov ukázali, že účinky na primárne cieľové orgány súviseli so systémami gastrointestinálnym (vracanie, zmeny stolice, zápcha), hematopoetickým (hypocelularita kostnej drene), kardiovaskulárnym (blokátor zmiešaný iónových kanálov, znížená frekvencia srdca a znížený krvný tlak, zvýšený LVEDP - end-diastolický tlak v ľavej komore, predĺžené QRS a PR intervaly a znížená kontraktilita myokardu) alebo reprodukčným (testikulárna pachyténna degenerácia spermatocytov, jednobunková nekróza ovariálnych folikulov). Hladiny bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL, No Observed Adverse Effect Levels) pre tieto nálezy boli buď subterapeutické alebo až na úrovni 5-násobku klinickej expozície u ľudí podľa AUC krivky. Medzi ďalšie nálezy patrili vplyv na pečeňové funkcie (elevácia pečeňových transamináz) a funkciu sietnice a možnosť vzniku fosfolipidózy vo viacerých orgánoch bez
korelujúcej toxicity.
Krizotinib nebol mutagénny in vitro pri bakteriálnej reverznej mutačnej analýze (Ames). Krizotinib bol aneugénny pri in vitro mikronuleárnej analýze ovariálnych buniek čínskych škrečkov a pri in vitro analýze chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov. Pri cytotoxických koncentráciách sa pozorovalo malé zvýšenie štrukturálnych chromozomálnych aberácií v ľudských lymfocytoch.
Hladina NOAEL pre aneugenicitu bola približne na úrovni 4-násobku klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC.
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie skúmajúce karcinogenitu krizotinibu.
Nerealizovali sa žiadne špecifické klinické štúdie u zvierat na hodnotenie vplyvu krizotinibu na fertilitu; krizotinib sa však považuje za potenciálne poškodzujúci reprodukčnú funkciu a fertilitu
u ľudí na základe nálezov štúdií toxicity pri opakovanom podávaní potkanom. Nálezy pozorované v samčom reprodukčnom systéme zahŕňali testikulárnu pachyténnu degeneráciu spermatocytov
u potkanov pri podávaní ≥ 50 mg/kg/deň počas 28 dní (približne 2-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC). Nálezy pozorované v samičom reprodukčnom systéme zahŕňali jednobunkovú nekrózu ovariálnych folikulov u potkanov pri podávaní 500 mg/kg/deň počas 3 dní.
Krizotinib nepreukázal teratogénny efekt u gravidných potkanov alebo králikov. Postimplantačný potrat bol častejší pri dávkach ≥ 50 mg/kg/deň (približne 0,8-násobok AUC pri odporúčanej dávke
u ľudí) u potkanov a znížené telesné hmotnosti plodov boli považované za nežiaduce účinky
u potkanov a králikov pri dávke 200 a 60 mg/kg/deň (približne 2-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC).
Znížená kostná tvorba u rastúcich dlhých kostí bola pozorovaná u nezrelých potkanov pri dávke
150 mg/kg/deň podávanej jedenkrát denne počas 28 dní (približne 7-násobok klinickej expozície
u ľudí podľa krivky AUC). Ďalšie toxické prejavy s možným podielom u detských pacientov neboli u juvenilných zvierat hodnotené.
Výsledky in vitro štúdie fototoxicity preukázali, že krizotinib môže mať fototoxický potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Mikrokryštalická celulóza
Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Škrobový glykolát sodný (typ A) Magnéziumstearát
Puzdro kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Potlačový atrament Šelak Propylénglykol Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľašky s polypropylénovým uzáverom obsahujúce 60 tvrdých kapsúl. PVC blistre s fóliou obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.
Každá škatuľa/kartón obsahuje 60 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpadový materiál z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
XALKORI 250 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg krizotinibu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Ružová nepriehľadná tvrdá kapsula s vytlačeným nápisom „Pfizer“ na uzávere a „CRZ 200“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
XALKORI je indikované na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK, anaplastic lymphoma kinase) po predchádzajúcej liečbe.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu liekom XALKORI by mal začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Testovanie ALK
Pre výber pacientov vhodných na liečbu liekom XALKORI je potrebná presná a validizovaná
analytická metóda na testovanie ALK (pozri časť 5.1 s informáciou o testoch použitých v klinických skúšaniach).
Hodnotenie ALK-pozitívneho NSCLC sa má vykonávať v laboratóriách s preukázanou odbornou spôsobilosťou v používaní tejto špecifickej techniky.
Dávkovanie
Odporúčaný režim dávkovania XALKORI je 250 mg dvakrát denne (500 mg denne) užívaných
kontinuálne. Liečba by mala pokračovať až do progresie ochorenia alebo vzniku neprijateľnej toxicity. U vybraných pacientov je možné na základe individuálneho posúdenia zvážiť pokračovanie v liečbe aj po preukázanej progresii ochorenia, avšak nedokázal sa žiadny dodatočný úžitok.
Ak dôjde k vynechaniu dávky, pacient by ju mal užiť okamžite, keď si to uvedomí, pokiaľ to nie je menej ako 6 hodín do užitia ďalšej dávky, v takom prípade pacient nemá užiťchýbajúcu dávku. Pacienti nemajú užiť naraz 2 dávky, aby vynechanú dávku nahradili.
Úpra
v
y dávky
Podľa individuálnej bezpečnosti a tolerability lieku môže byť potrebné prerušenie užívania a/alebo
zníženie dávky. Ak je potrebné zníženie dávky, má sa dávka XALKORI znížiť na 200 mg užívaných dvakrát denne. Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, malo by sa podávanie modifikovať na užitie
250 mg raz denne podľa individuálnej bezpečnosti a tolerability lieku. Odporúčania na zníženie dávky kvôli hematologickej a nehematologickej toxicite uvádzajú Tabuľka 1 a 2.
Tabuľka 1. Modifikácia dávkovania XALKORI - Hematologická toxicitaa CTCAEb stupeň
| Liečba XALKORI
| Stupeň 3
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň
≤ 2, potom pokračujte v rovnakej schéme dávkovania
| Stupeň 4
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň
≤ 2, potom pokračujte v dávke 200 mg dvakrát dennec
|
|
|
a Okrem lymfopénie
b Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa National Cancer Institute (NCI)
c V prípade recidívy prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤ 2, potom pokračujte v dávke
250 mg jedenkrát denne. V prípade ďalšej recidívy na stupeň 4 ukončite liečbu liekom XALKORI
definitívne.
Tabuľka 2. Modifikácia dávkovania XALKORI – Nehematologická toxicita CTCAEa stupeň
| Liečba XALKORI
| Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy
(ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) stupňa 3 alebo 4 pri celkovom bilirubíne stupeň ≤ 1
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤ 1
alebo až do úpravy na úroveň vstupných hodnôt, potom pokračujte v dávke 200 mg dvakrát denneb
| Zvýšenie hladiny ALT alebo AST stupňa
2, 3 alebo 4 so súčasným zvýšením hladiny celkového bilirubínu stupňa 2, 3 alebo 4 (bez prítomnosti cholestázy alebo hemolýzy)
| Definitívne ukončite liečbu
| Pneumonitída - akýkoľvek stupeňc
| Definitívne ukončite liečbu
| Predĺženie QTc stupňa 3
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤ 1, potom pokračujte v dávke 200 mg dvakrát denneb
| Predĺženie QTc stupňa 4
| Definitívne ukončite liečbu
|
|
|
a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa NCI
b V prípade recidívy prerušte liečbu až do úpravy toxicity na stupeň ≤ 1, potom pokračujte v dávke
250 mg jedenkrát denne. V prípade ďalšej recidívy stupňa 3 alebo 4 ukončite liečbu definitívne.
c Ak nesúvisí s progresiou NSCLC, iným pľúcnym ochorením, infekciou alebo účinkom ožiarenia. Pri podozrení na pneumonitídu liečbu prerušte a ak potvrdíte pneumonitídu súvisiacu s liečbou tak liečbu
definitívne ukončite.
Porucha funkcie pečeneXALKORI sa nesledovalo u pacientov s poškodením pečene. Z realizovaných klinických štúdií boli vylúčení pacienti s hladinou AST alebo ALT > 2,5-násobok hornej hranice normy (ULN - upper limit of normal) alebo bolo zvýšenie spôsobené základným malígnym ochorením s > 5-násobkom ULN alebo s hladinou celkového bilirubínu > 1,5-násobok ULN. Liečba liekom XALKORI sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s ľahkým a stredne závažným poškodením funkcie pečene (pozri Tabuľka 2 a časť 4.8). XALKORI sa nemá používať u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3).
P
o
r
u
c
h
a funkcie obličiek
U pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu [CLcr] 60 až 90 ml/min) a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr 30 až 60 ml/min) sa neodporúča úprava úvodného dávkovania liečby. Rovnovážne minimálne koncentrácie u týchto dvoch skupín boli podobné tým u pacientov
s normálnou funkciou obličiek (CLcr väčší ako 90 ml/min) v Štúdiách A a B. Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so závažným poškodením obličiek a ochorením obličiek v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2). Preto nebolo možné vydať oficiálne odporúčanie dávkovania.
Starší pacienti
Do klinických štúdií s liekom XALKORI neboli zaradené dostatočné počty pacientov starších ako
65 rokov aby bolo možné stanoviť, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Zo
125 pacientov v Štúdii A bolo 18 (14 %) starších ako 65 rokov. Z 261 pacientov v Štúdii B bolo
30 (12 %) starších ako 65 rokov (pozri časť 5.2). Berúc do úvahy nedostatok dostupných údajov
u tejto skupiny pacientov, nemožno vydať oficiálne odporúčanie dávkovania pokým nebudú dostupné
ďalšie údaje.
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť XALKORI u detí a dospievajúcich nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Spôsobpodania
Kapsuly sa majú prehltnúť celé, najlepšie spolu s vodou a nemali by sa drviť, rozpúšťať alebo otvárať.
Môžu sa užiť s jedlom alebo bez jedla. Treba sa vyhýbať grapefruitom alebo grapefruitovému džúsu, pretože tieto môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu krizotinibu; treba sa vyhýbať užívaniu ľubovníka bodkovaného, pretože tento môže znižovať plazmatickú koncentráciu krizotinibu (pozri. časť 4.5).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na krizotinib alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažné poškodenie pečene (pozri časť 4.2, 4.4 a 4.8).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hepatotoxicita
Vyskytla sa liekom indukovaná hepatotoxicita s fatálnymi následkami. Tieto prípady sa vyskytli počas
liečby liekom XALKORI v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Súčasné zvýšenie ALT na viac než 3-násobok ULN a celkového bilirubínu na viac než 2-násobok ULN bez elevácie alkalickej fosfatázy bolo pozorované v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Nárast elevácie ALT na stupeň 3 alebo 4 bol pozorovaný u 6 % pacientov v Štúdii A a u 8% pacientov v Štúdii B. Elevácie stupňa 3 alebo 4 boli obvykle asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Pacienti zvyčajne opätovne pokračovali v liečbe s nižšou dávkou bez recidívy nálezu; 1 pacient zo Štúdie A (< 1 %)
a 3 pacienti zo Štúdie B (1 %) však museli liečbu ukončiť definitívne. Elevácie hladín transamináz sa obvykle vyskytli počas prvých 2 mesiacov terapie. XALKORI sa nemá podávať pacientom so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.8). Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú
2 krát mesačne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri elevácii stupňa 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.
Pneumonitída
V klinických štúdiách malo užívanie XALKORI súvis so vznikom závažnej, život ohrozujúcej alebo
fatálnej pneumonitídy súvisiacej s liečbou s výskytom u 4 z 386 (1 %) pacientov v rámci Štúdií A a B. Všetky tieto prípady sa vyskytli počas 2 mesiacov od začiatku liečby. Sledujte u pacientov pľúcne príznaky príznačné pre pneumonitídu. Prerušte liečbu liekom XALKORI, ak máte podozrenie na pneumonitídu. Majú sa vylúčiť ostatné príčiny pneumonitídy a u pacientov s diagnózou pneumonitídy súvisiacej s liečbou sa má definitívne ukončiť liečba liekom XALKORI (pozri. časť 4.2).
Predĺženie QT intervalu
Pozorovalo sa predĺženie QTc, ktoré môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachyarytmie
(napr. Torsade de Pointes) alebo náhlej smrti. Riziko QTc predĺženia sa môže zvyšovať u pacientov súčasne liečených antiarytmikami a u pacientov s významnou už existujúcou chorobou srdca, bradykardiou alebo poruchami elektrolytovej rovnováhy (napr. následkami hnačky alebo vracania). XALKORI sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom, ktorí majú v anamnéze zaznamenané predĺženie QTc alebo predispozíciu k nemu, alebo ktorí užívajú lieky so známym účinkom na predlžovanie QT intervalu. Ak sa takýmto pacientom podáva XALKORI, treba zvážiť pravidelné kontrolovanie elektrokardiogramov a hladín elektrolytov. Ako postupovať u pacientov s vývojom predĺženia QTc, pozri časť 4.2.
Účinkynazrak
Poruchy zraku sa vyskytli u pacientov v Štúdii A a v Štúdii B. Je potrebné zvážiť oftalmologické
vyšetrenie, ak poruchy zraku pretrvávajú alebo sa zhoršuje ich závažnosť (pozri časť 4.8).
Interakcieliek-liek
Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu krizotinibu a silných inhibítorov/induktorov CYP3A4
a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (pozri časť 4.5).
Starší pacienti
Sú dostupné len obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥ 65 rokov a úplne chýbajú údaje u pacientov
starších ako 85 rokov.
Histológia iná ako adenokarcinóm
U pacientov s ALK pozitívnym NSCLC s histológiou odlišnou od adenokarcinómu sú dostupné iba
obmedzené informácie. Klinický benefit u tejto subpopulácie môže byť nižší, čo treba zohľadniť
predtým, ako sa uskutoční rozhodnutie o individuálnej liečbe (pozri časť 5.1)
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické interakcie
Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie krizotinibu
Súčasné podávanie krizotinibu so silnými inhibítormi CYP3A môže zvýšiť plazmatické koncentrácie
krizotinibu. Súčasné podanie jednotlivej perorálnej dávky 150 mg krizotinibu v prítomnosti ketokonazolu (200 mg dvakrát denne), silného inhibítora CYP3A, viedlo k zvýšeniu systémovej expozície krizotinibu, s približne 3,2-násobnými hodnotami AUCinf a 1,4-násobnými hodnotami Cmax krizotinibu oproti hodnotám zisteným pri podávaní krizotinibu samotného.
Preto sa treba vyhnúť súčasnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (určité inhibítory proteáz ako atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir a určité azolové antimykotiká ako itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol, určité makrolidy ako klaritromycín, telitromycín a troleandomycín).
Grapefruit alebo grapefruitový džús môžu takisto zvýšiť plazmatické koncentrácie krizotinibu a treba sa im vyhýbať (pozri časť 4.2 a 4.4). Okrem toho, nebol stanovený účinok inhibítorov CYP3A na expozíciu krizotinibu pri rovnovážnej hladine.
Látky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie krizotinibu
Súčasné podanie jednotlivej dávky 250 mg krizotinibu s rifampicínom (600 mg jedenkrát denne),
silným induktorom CYP3A4, viedlo k 82 % poklesu AUCinf a 69 % poklesu Cmax krizotinibu v porovnaní s hodnotami zistenými pri podávaní krizotinibu samotného. Súčasné podávanie krizotinibu so silnými induktormi CYP3A môže znižovať plazmatické koncentrácie krizotinibu. Je potrebné vyhýbať sa súčasnému užívaniu silných induktorov CYP3A, vrátane, ale nielen,
karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifabutínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (pozri časť
4.4). Okrem toho, nestanovil sa účinok induktorov CYP3A na expozíciu krizotinibu pri rovnovážnej hladine.
Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené krizotinibom
Po 28-dňovom užívaní krizotinibu v dávke 250 mg dvakrát denne u pacientov s nádorom, bola AUC
perorálne užívaného midazolamu 3,7-násobná oproti hodnote zistenej pri podávaní midazolamu samotného, čo naznačuje, že krizotinib je stredne silný inhibítor CYP3A. Preto sa treba vyhýbať súčasnému podávaniu krizotinibu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom, vrátane, ale nielen alfentanilu, cisapridu, cyklosporínu, derivátov ergotu (námeľa), fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu (pozri časť 4.4). Ak je takáto kombinácia liekov nevyhnutná, je potrebné vykonávať prísne klinické monitorovanie.
Štúdia in vitro na ľudských hepatocytoch ukázala, že krizotinib môže indukovať enzýmy regulované pregnan X receptorom (PXR) (napr. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, okrem CYP3A4). Preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri podávaní krizotinibu v kombinácii s liekmi, ktoré sú predominantne metabolizované týmito enzýmami. Pripomíname, že môže byť zmenená účinnosť súčasne podávanej perorálnej antikoncepcie.
Inhibičný účinok krizotinibu na UGT, najmä UGT1A1 nie je stanovený. Preto treba zvýšiť pozornosť, ak sa kombinuje krizotinib a substráty UGT, ako paracetamol, morfín alebo irinotekan.
Na základe in vitro štúdie sa u krizotinibu predpokladá, že inhibuje črevný P-gp (P-glykoproteín). Preto podávanie krizotinibu s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastín) môže zvyšovať ich terapeutický vplyv a nežiaduce reakcie. Je potrebná opatrnosť, ak sa krizotinib podáva s týmito liekmi.
Farmakodynamické interakcie
V klinických štúdiách sa pri užívaní krizotinibu pozorovalo predĺženie QT intervalu. Preto treba
starostlivo zvážiť súčasné užívanie krizotinibu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo sú schopné indukovať Torsades de pointes (napr. antiarytmiká trieda IA [chinidín, disopyramid] alebo trieda III [napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadón, cisaprid, noxifloxacín, antipsychotiká atď.). V prípade kombinovania týchto liekov je potrebné sledovanie QT intervalu
(pozri časť 4.4).
Počas klinických štúdií bola hlásená bradykardia; preto podávajte krizotinib opatrne kvôli riziku nadmernej bradykardie, ak sa používa v kombinácii s inými liekmi spôsobujúcimi bradykardiu (napr. non-dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov ako sú verapamil a diltiazem, betablokátory, klonidín, guanfacín, digoxín, meflokín, anticholínesterázy, pilokarpín).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ant
i
k
o
n
c
epc
i
a u mužov a žien
Ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby sa vyhli tehotenstvu počas užívania lieku XALKORI.
Počas liečby a najmenej 90 dní po jej ukončení sa majú používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri
časť 4.5).
Tehotenstvo
XALKORI môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Nie sú dostupné žiadne údaje u tehotných žien užívajúcich krizotinib. Tento liek sa nesmie používať počas tehotenstva, pokiaľ si túto liečbu nevyžiada klinický stav matky. Tehotné ženy alebo pacientky, ktoré otehotnejú počas užívania krizotinibu, alebo liečení mužskí pacienti ako partneri tehotných žien, majú byť oboznámení s potenciálnym rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa krizotinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Kvôli možnému
poškodeniu dieťaťa treba matkám odporučiť, aby počas užívania XALKORI nedojčili (pozri časť 5.3).
Fertilita
Na základe neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti, môže byť liečbou XALKORI ovplyvnená
mužská a ženská plodnosť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy by sa preto mali poradiť pred začatím liečby o metódach zachovania plodnosti.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
XALKORI má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však potrebná opatrnosť pri šoférovaní a obsluhe strojov, pretože pacienti môžu pri užívaní XALKORI trpieť poruchami zraku, závratmi alebo únavou (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Údaje uvedené nižšie odrážajú účinok XALKORI na 386 pacientov s už predtým liečeným
ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí sa zúčastnili na 2 jednoramenných klinických štúdiách (Štúdie A a B). Títo pacienti dostávali kontinuálne iniciálnu perorálnu dávku 250 mg dvakrát denne.
Porovnávacie údaje o bezpečnosti z randomizovaných klinických štúdií ešte nie sú dostupné.
Zoznamnežiaducichreakcií zoradených do tabuľky
Tabuľka 3 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií zvyčajne hlásených u pacientov, ktorí užívali
XALKORI. Väčšina nežiaducich reakcií boli stupňa závažnosti 1 alebo 2. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa závažnosti (>20 %) v obidvoch klinických štúdiách patrili poruchy zraku, nauzea, hnačka, vracanie, opuchy, zápcha a únava. Najčastejšie nežiaduce účinky stupňa 3 alebo 4 (≥ 3%) v obidvoch klinických štúdiách boli zvýšená hladina ALT a neutropénia. Potenciálne závažné nežiaduce reakcie pneumonitída a predĺženie QT intervalu sú opísané v časti 4.4. Zníženia dávok súvisiace nežiaducimi reakciami sa vyskytli u 6 % pacientov v klinickej štúdii
A a u 15% pacientov v Štúdii B. Miera nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou, ktoré viedli
k definitívnemu ukončeniu liečby, bola 2 % pacientov v klinickej štúdii A a 4% pacientov v Štúdii B.
Poznámka: Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovného dohovoru: veľmi časté
(³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10000 až
< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci každej kategórie frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí ich klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v Štúdiách Aa a BaNežiaduca reakcia, n (%)
| Výskytb
| (N=386)
| Všetky stupne
| Stupeň 3/4
| Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia Leukopénia Lymfopénia Anémia
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
39 (10)
17 (4)
9 (2)
6 (2)
|
26 (7)
2 (≤1)
8 (2)
1 (<1)
| Poruchy metabolizmu a výživy
Nechutenstvo
Hypofosfatémia
|
Veľmi časté
Časté
| '
73 (19)
10 (3)
|
0 (0)
6 (2)
| Poruchy nervového systému
Neuropatiac
Závraty
Dysgeúzia
|
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté
|
44 (11)
59 (15)
51 (13)
|
2 (<1)
0 (0)
0 (0)
| Poruchy oka
Poruchy zrakuc
|
Veľmi časté
|
225 (58)
|
1 (<1)
| Poruchy srdca a poruchy srdcovej
činnosti
Bradykardiac
|
Časté
|
14 (4)
|
0 (0)
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pneumonitída
|
Časté
|
4 (1)
|
4 (1)d
| Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Vracanie
Nauzea Hnačka Zápcha
Poruchy súvisiace s pažerákomc
Dyspepsia
|
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Časté
Časté
|
157 (41)
208 (54)
160 (42)
111 (29)
24 (6)
19 (5)
|
3 (<1)
2 (<1)
2 (<1)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
| Poruchy kože a podkožného tkaniva
Raš
|
Časté
|
35 (9)
|
0 (0)
| Poruchy obličiek a močovej sústavy
Obličkové cystyc
|
Menej časté
|
2 (≤1)
|
1 (<1)
| Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Únavac
Opuchyc
|
Veľmi časté
Veľmi časté
|
86 (22)
104 (27)
|
6 (2)
0 (0)
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšenie alanínaminotransferázy Predĺženie QT na elektrokardiograme Zvýšenie aspartátaminotransferázy Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
53 (14)
4 (1)
38 (10)
9 (2)
|
20 (5)
2 (<1)
7 (2)
0 (0)
|
|
|
a Štúdia A používala Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov podľa NCI (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) verzia 3.0, v Štúdii B boli použité NCI CTCAE verzia 4.0
b Na základe najvyššieho výskytu medzi Štúdiou A a Štúdiou B
c Zahrnuté sú prípady hlásené v rámci zoskupených pojmov: edém (edém, periférny edém), poruchy súvisiace s pažerákom (gastroezofágová refluxná choroba, odynofágia, ezofágová bolesť, ezofágový vred, ezofagitída, refluxná ezofagitída, dysfágia, dyskomfort v epigastriu), neuropatia (neuralgia, periférna neuropatia, parestézia, periférna motorická neuropatia, periférna senzoricko-motorická neuropatia, senzorické poruchy), poruchy zraku (diplopia, fotopsia, rozmazané videnie, poškodenie zraku, opacity sklovca), bradykardia (bradykardia, sínusová bradykardia) a únava (asténia, únava)
d Zahrnutá je 1 príhoda stupňa 5
e Zahrnuté sú komplexné obličkové cysty
Opisvybraných nežiaducich reakcií
Hepatotoxicita
Vyskytla sa liekom indukovaná hepatotoxicita s fatálnymi následkami. Tieto prípady sa vyskytli počas
liečby liekom XALKORI v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Súčasné zvýšenie ALT naviac než 3-násobok ULN a celkového bilirubínu na viac než 2-násobok ULN bez elevácie alkalickejfosfatázy bolo pozorované v klinických štúdiách u menej než 1 % pacientov. Nárast elevácie ALT nastupeň 3 alebo 4 sa pozoroval u 6 % pacientov v Štúdii A a u 8% pacientov v Štúdii B. Elevácie stupňa
3 alebo 4 boli obvykle asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Pacienti zvyčajne opätovne pokračovali v liečbe s nižšou dávkou bez recidívy nálezu; 1 pacient zo Štúdie A (<1 %)
a 3 pacienti zo Štúdie B (1 %) však museli liečbu ukončiť definitívne. Elevácie hladín transamináz sa obvykle vyskytli počas prvých 2 mesiacov terapie. XALKORI sa nemá podávať pacientom so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2, 4.3 a 4.8). Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú
2 krát mesačne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri elevácii stupňa 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.
Účinkynazrak
Poruchy zraku zahŕňajúce diplopiu, fotopsiu, rozmazané videnie, poruchy zraku a opacity sklovca
udávalo 76 (61 %) pacientov v Štúdii A a 149 (57 %) pacientov v Štúdii B. Táto príhoda bola hlásená ako mierna (96 %), stredne závažná (3 %) a závažná (<1 %) s mediánom času do jej vzniku 15 a 6 dní v Štúdiách A a B v uvedenom poradí. Žiadny z pacientov v Štúdiách A a B nevyžadoval zníženie dávky alebo definitívne ukončenie liečby krizotinibom pre poruchy zraku; 1 pacient v Štúdii A a 3 pacienti v Štúdii B však liečbu prechodne prerušili. Ak poruchy zraku pretrvávajú alebo sa zhoršuje ich závažnosť, je potrebné zvážiť oftalmologické vyšetrenie (pozri časť 4.2).
Gastrointestinálne účinky
Nauzea, hnačka, vracanie a zápcha boli najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi príhodami a boli
hlavne stupňa závažnosti 1. Podporná starostlivosť pri gastrointestinálnych príhodách môže zahŕňať
štandardné atiemetiká a/alebo lieky proti hnačke alebo laxatíva.
Účinkynanervový systém
Neuropatia, tak ako je definovaná v Tabuľke 3, hlavne periférna neuropatia, sa vyskytla u 11 (9 %)
pacientov v Štúdii A a 33 (13 %) pacientov v Štúdii B a bola hlavne stupňa závažnosti 1. Závratya dysgeúzia boli v týchto klinických štúdiách hlásené takisto veľmi často, ale všetky mali stupeň závažnosti 1 alebo 2.
Labora
t
órne
a
bnorm
a
li
t
y / vyšetrenia
E
l
e
v
ácia transamináz
N
á
rast elevácie ALT na stupeň 3 alebo 4 sa pozoroval u 6% pacientov v Štúdii A a u 8 % pacientov v Štúdii B. Elevácie stupňa 3 alebo 4 boli obvykle asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Pacienti zvyčajne opätovne pokračovali v liečbe s nižšou dávkou bez recidívy nálezu; avšak 1 pacient zo štúdie A (<1 %) a 3 pacienti zo štúdie B (1 %) museli liečbu prerušiť definitívne. Súčasné zvýšenie ALT na viac než 3-násobok ULN a celkového bilirubínu na viac než 2-násobokULN bez elevácie alkalickej fosfatázy sa zistilo u 1 z 375 (<0,5 %) pacientov s dostupnými laboratórnymi údajmi v rámci oboch štúdií. Počas prvých dvoch mesiacov liečby sa majú 2 krát mesačne kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu, potom je potrebné kontrolovať pečeňové funkčné testy vrátane ALT a celkového bilirubínu jedenkrát mesačne a keď to vyžaduje klinický stav pacienta, s častejším opakovaním vyšetrení pri elevácii stupňa 2, 3 alebo 4. Ako postupovať u pacientov s vývojom elevácie transamináz, pozri časť 4.2.
Hematologické laboratórne abnormality
V Štúdii A sa pozorovalo zníženie počtu leukocytov a krvných doštičiek na úroveň stupňa 3 alebo 4
u pacientov s frekvenciou výskytu <3 % a zníženie počtu neutrofilov a lymfocytov na úroveň stupňa 3alebo 4 s frekvenciou výskytu 10 % a 14 % v uvedenom poradí. V Štúdii B sa u pacientov pozorovalo zníženie počtu leukocytov na úroveň stupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 3 %, zníženie počtuneutrofilov na úroveň stupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 9 %, zníženie počtu lymfocytov naúroveňstupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu 14 % a zníženie počtu krvných doštičiek na úroveňstupňa 3 alebo 4 s frekvenciou výskytu <1 %. Musí sa kontrolovať kompletný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek podľa klinického stavu, s častejším opakovaním vyšetrenia pri pozorovaných odchýlkach stupňa 3 alebo 4, alebo pri horúčke alebo výskyte infekcie. Ako postupovať u pacientov s vývojom hematologických laboratórnych abnormalít, pozri časť 4.2.
4.9 Predávkovanie
Nie sú známe prípady predávkovania liekom XALKORI. Liečba predávkovania liekom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení. Neexistuje antidotum pre liek XALKORI.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplstické látky, inhibítor proteínovej tyrozínkinázy, ATC kód: L01XE16
Mechanizmusúčinku
Krizotinib je selektívny nízkomolekulárny inhibítor receptorovej tyrozínkinázy (RTK) ALK receptora
a jeho onkogénnych variant (t.j. ALK fúzie a vybrané ALK mutácie). Krizotinib je tiež inhibítor RTK receptora hepatocytárneho rastového faktora (HGFR, c-Met). Krizotinib v biochemických pokusoch preukázal inhibíciu kinázovej aktivity ALK a c-Met závislú na koncentrácii a inhiboval fosforyláciu
a v bunkových pokusoch moduloval fenotypy závislé od kináz. Krizotinib preukázal účinnú a selektívnu inhibičnú aktivitu na rast a indukoval apopotózu v líniách nádorových buniek vykazujúcich ALK fúzie (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) alebo vykazujúcich amplifikáciu lokusu ALK alebo MET génu. Krizotinib preukázal protinádorovú účinnosť, vrátane značnej cytoreduktívnej protinádorovej aktivity u myší s nádorovými xenograftmi, ktoré vykazovali ALK fúzne proteíny. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a korelovala s farmakodynamickou inhibíciou fosforylácie ALK fúznych proteínov (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) v nádoroch in vivo.
K
linické štúdie
Použitie XALKORI v monoterapii v liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo
v 2 multicentrických, jednoramenných klinických štúdiách (Štúdia A [A8081001] a B [A8081005]). Z pacientov zaradených do týchto štúdií, pacienti opísaní nižšie dostávali predtým systémovú liečbu pre lokálne pokročilé alebo metastazujúce ochorenie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bola
u obidvoch štúdií miera objektívnej odpovede (ORR, Objective Response Rate) definovaná podľa
Kritérií hodnotenia odpovede u solídnych nádorov (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Sekundárne ciele zahŕňali čas do odpovede nádoru (TTR, Time to Tumour Response), trvanie odpovede (DR, Duration of Response), miera kontroly ochorenia (DCR, Disease Control Rate), prežívanie bez progresie (PFS - Progression-Free Survival) a celkové prežívanie (OS, Overall Survival).
Pacienti užívali 250 mg krizotinibu perorálne dvakrát denne. Demografické charakteristiky a údaje o ochorení v klinických štúdiách A a B uvádza Tabuľka 4.
Tabuľka 4. Demografické charakteristiky a údaje o ochorení v klinických Štúdiách A a B Vlastnosti
| Štúdia A
N=125
| Štúdia B
N=261
|
Pohlavie, n (%)
Muži
Ženy
|
63 (50)
62 (50)
|
119 (46)
142 (54)
|
Vek (roky), n (%) Medián (rozsah)
<65 rokov
>65 rokov
|
51 (21-79)
107 (86)
18 (14)
|
52 (24-82)
231 (89)
30 (11)
|
Rasa, n (%)
Biela (kaukazská)
Čierna Ázijská Iná
|
76 (61)
5 (4)
37 (30)
7 (6)
|
152 (58)
8 (3)
96 (37)
5 (2)
|
Fajčiarsky status, n (%)
Nikdy nefajčil/a Bývalý fajčiar Súčasný fajčiar
|
90 (72)
34 (27)
1 (1)
|
176 (67)
73 (28)
12 (5)
|
Štádium ochorenia Lokálne pokročilé Metastazujúce
|
7 (6)
118 (94)
|
21 (8)
240 (92)
|
Histologická klasifikácia Adenokarcinóm Veľkobunkový karcinóm Skvamocelulárny karcinóm Adenoskvamózny karcinóm Iný
|
122 (98)
1 (1)
1 (1)
0 (0)
1 (1)
|
242 (93)
4 (2)
3 (1)
3 (1)
9 (3)
|
ECOG PS na začiatku, n (%)
0
1
2 – 3a
|
40 (32)
69 (55)
16 (13)
|
67 (26)
147 (56)
47 (18)
|
Predchádzajúca rádioterapia
Nie Áno Neuvedené
|
51 (41)
74 (59)
0 (0)
|
107 (41)
153 (59)
1 (1)
|
Predchádzajúca systémová liečba pre pokročilé ochorenie
Počet režimov pre pokročilý/metastazujúci nádor
0
| 0 (0)
| 0 (0)
| 1
| 47 (38)
| 27 (10)
| 2
| 31 (25)
| 90 (35)
| ≥3
| 47 (38)
| 144 (55)
|
|
|
a Vrátane 1 pacienta s ECOG PS 1 pri skríningovom vyšetrení ale 3 pri vstupe do štúdie
V Štúdii A sa pred zaradením do štúdie u pacientov s pokročilým NSCLC vyžadovalo, aby mali potvrdené ALK-pozitívne nádory. Na diagnostiku ALK-pozitívneho NSCLC boli použité v rámci klinickej štúdie rôzne druhy testov podľa lokálnych zvyklostí.
Stodvadsaťpäť pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do Štúdie A v čase ukončenia zberu údajov. Medián trvania liečby bol 42 týždňov.
V Štúdii B sa pred zaradením do štúdie u pacientov s pokročilým NSCLC vyžadovalo, aby mali potvrdené ALK-pozitívne nádory. ALK-pozitívny NSCLC bol diagnostikovaný na základe testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit.
Dvestošesťdesiatjeden pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo analyzovaných v Štúdii B v čase ukončenia zberu údajov. Medián trvania liečby bol 25 týždňov.
Hlavné údaje o účinnosti z Štúdií A a B uvádza Tabuľka 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u ALK-pozitívnych pokročilých NSCLC zo štúdií A a BParameter účinnosti
| Štúdia A (N=125)
| Štúdia B (N=261)
| Miera objektívnej odpovedea [% (95 % CI)]
| 60 % (51 %, 69 %)
| 53% (47%, 60 %)
| Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)]
| 7,9 týždňov (2,1 týždňov,
39,6 týždňov)
| 6,1 týždňov (4,9 týždňov,
30,4 týždňov)
| Trvanie odpovedeb [medián (95 % CI)]
| 48,1 týždňov
(35,7 týždňov,
64,1 týždňov)
| 42,9 týždňov
(36,1 týždňov,
49,7 týždňov)
| Miera kontroly ochoreniac
po 8 týždňoch (štúdia A) [% (95% CI)];
po 6 týždňoch (štúdia B) [% (95% CI)]
|
84 % (77 %, 90 %)
|
85 % (80 %, 89 %)
| Prežívanie bez progresieb [medián (95% CI)]
| 9,2 mesiacov
(7,3 mesiacov,
12,7 mesiacov)
| 8,5 mesiacov
(6,5 mesiacov,
9,9 mesiacov)
| Medián OS
| Nebol dosiahnutý
| Nebol dosiahnutý
| Pravdepodobnosť OS po 12 mesiacochb [% (95 %
CI)]
| 72 % (63 %, 80 %)
| 61 % (49 %, 71 %)
|
|
|
a U štyroch pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii A a u 6 pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickej štúdii B
b Stanovené na základe Kaplanovej-Meierovej metódy
c Podiel pacientov s úplnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením podľa definície RECIST po 8 týždňoch (Štúdia A) alebo po 6 týždňoch (klinická Štúdia B)
Histológia iná ako adenokarcinómSú dostupné údaje len od 29 pacientov s ne-adenokarcinónomovým NSCLC s hodnotiteľnou
odpoveďou v klinických štúdiách A8081001 a A8081005. U 10 z týchto pacientov boli pozorované parciálne odpovede v ORR na úrovni 31 %, čo bolo menej než bolo pozorované u všetkých NSCLC pacientov v klinických štúdiách A a B (pozri Tabuľka 5). PFS výsledky neboli poskytnuté.
Starší pacienti
Do klinických štúdií lieku XALKORI neboli zaradené dostatočné počty pacientov starších ako
65 rokov, aby bolo možné stanoviť, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Zo
125 pacientov v štúdii A bolo 18 (14 %) starších ako 65 rokov. Z 261 pacientov v štúdii B bolo
30 (12 %) starších ako 65 rokov. Žiadny pacient v klinických štúdiách A a B nebol starší ako
85 rokov.
Pacientis metastázami v mozgu
Do Štúdie B bolo zaradených dvadsať pacientov s asymptomatickými metastázami v mozgu, ktoré
neboli ožiarené, u 17 z nich bolo možné hodnotiť terapeutickú odpoveď mozgových metastáz
a systémovú odpoveď. Osem (47%) z týchto 17 pacientov malo odpoveď v mozgu, ktorá sa zhodovala alebo prevyšovala systémovú odpoveď nádoru, 2 (25 %) z nich mali úplné odpovede mozgových metastáz. Deväť (53 %) z týchto 17 pacientov malo systémové odpovede nádoru, ktoré prevyšovali odpovede mozgových metastáz, 8 (89 %) z nich malo stabilizované mozgové ochorenie počas najmenej 3 hodnotení nádorov.
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre XALKORI vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre NSCLC. Pľúcny karcinóm je uvedený
v zozname ochorení, ktoré v rámci vývoja lieku pre detských pacientov nie sú povinné, pretože toto ochorenie sa bežne nevyskytuje u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.2 s informáciami o použití
u detí).
Podmienečnéschválenie
Tento liek bol registrovaný s podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch
tohto lieku vrátane výsledkov komparatívnej štúdie v porovnaní so štandardnou chemoterapiou
(pemetrexed alebo docetaxel).
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku najmenej každý rok a tento Súhrn charakteristických vlastností podľa potreby aktualizuje.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednotlivej dávky vo fáze hladovania sa krizotinib absorbuje s mediánom času
do dosiahnutia maximálnych koncentrácií 4 až 6 hodín. Pri dávkovaní dvakrát denne bol rovnovážny stav dosiahnutý počas 15 dní. Absolútna biologická dostupnosť krizotinibu bola stanovená na úrovni
43 % po podaní jednej 250 mg perorálnej dávky.
Jedlo s vysokým obsahom tuku znížilo AUCinf a Cmax krizotinibu o približne 14 %, oproti zdravým dobrovoľníkom, ktorým bola podaná jednotlivá 250 mg dávka. Krizotinib sa môže podávať s jedlom alebo bez neho (pozri časť 2.1).
Distribúcia
Geometrický priemerný distribučný objem (Vss) krizotinibu bol po intravenóznom podaní 50 mg
dávky 1772 litrov, čo poukazuje na extenzívnu distribúciu z plazmy do tkanív.
Väzba krizotinibu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je 91 % a nezávisí od koncentrácie lieku. In vitro štúdie naznačujú, že krizotinib je substrátom pre P-glykoproteín (P-gp).
B
iotransformácia
In vitro štúdie preukázali, že CYP3A4/5 boli hlavné enzýmy zapojené do metabolického spracovania
krizotinibu. Primárnymi metabolickými cestami u ľudí boli oxidácia piperidínového kruhu na krizotinib laktám a O-dealkylácia s následnou konjugáciou 2. fázy O-dealkylovaných metabolitov.
In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že krizotinib je časovo závislý inhibítor CYP3A (pozri časť 4.5). In vitro štúdie ukázali, že klinické medziliekové interakcie
v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6 pravdepodobne nenastanú.
In vitro štúdia na ľudských hepatocytoch ukázala, že klinické medziliekové interakcie v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície metabolizmu liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2 alebo CYP3A pravdepodobne nenastanú. Avšak nemožno vylúčiť možnosť krizotinibom sprostredkovanej indukcie iných pregnan X receptormi regulovaných enzýmov (PXR) (napr. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Po podaní jednotlivých dávok krizotinibu bol zrejmý terminálny polčas krizotinibu u pacientov
42 hodín.
Po podaní jednotlivej 250 mg dávky rádioaktívne značeného krizotinibu zdravým subjektom sa
63 % podanej dávky objavilo v stolici a 22 % v moči. Nezmenený krizotinib predstavoval približne
53 % podanej dávky v stolici a 2,3 % v moči.
Súčasné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi transportérov
Krizotinib je in vitro inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Preto môže mať krizotinib potenciál
k zvyšovaniu plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (pozri
časť 4.5).
In vitro krizotinib v terapeutických koncentráciách neinhiboval ľudské pečeňové absorpčné
transportné proteíny OATP1B1 alebo OATP1B3. Preto je výskyt klinických medziliekových interakcií v dôsledku krizotinibom sprostredkovanej inhibície vychytávania liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov pečeňou nepravdepodobný.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Pečeňová insuficiencia
Krizotinib sa neskúmal u pacientov s hepatálnym poškodením. Do klinických štúdií, ktoré sa
realizovali, neboli zaradení pacienti s ALT alebo AST s >2,5-násobkom ULN alebo >5-násobkom ULN ak je dôvodom základná malignita, alebo s celkovým bilirubínom s >1,5-násobkom ULN (pozri časť 4.2).
Obličková insuficiencia
U pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu [CLcr] 60 až 90 ml/min) a stredne závažným zhoršením
funkcie obličiek (CLcr 30 až 60 ml/min) sa úprava úvodného dávkovania neodporúča. Najnižšie rovnovážne koncentrácie u týchto dvoch skupín boli podobné tým u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr viac ako 90 ml/min) v Štúdiách A a B. Nie sú dostupné údaje u pacientov so závažným poškodením obličiek a ochorením obličiek v terminálnom štádiu. Preto v tomto prípade nebolo možné dať oficiálne odporúčanie dávkovania (pozri časť 4.2).
E
t
nická príslušnosť
Pri dávke 250 mg dvakrát denne boli u ázijských pacientov rovnovážne hodnoty Cmax a AUC
1,57-násobné (90% CI: 1,16-2,13) a 1,50-násobné (90% CI: 1,10-2,04) voči hodnotám u neázijských
pacientov.
Geriatrickí pacienti
Sú dostupné len obmedzené údaje u tejto skupiny pacientov (pozri časť 4.2, 4.4, 5.1). Vplyv veku na
farmakokinetiku krizotinibu nebol formálne skúmaný.
Elektrofyziológia srdca
Potenciál krizotinibu predlžovať QT interval sa hodnotil u všetkých pacientov, ktorí dostávali
krizotinib v dávke 250 mg dvakrát denne. Po podaní jednotlivej dávky a v rovnovážnom stave bolo trikrát opakované EKG vyšetrenie s cieľom vyhodnotiť vplyv krizotinibu na QT intervaly. U štyroch z 382 pacientov (1,0 %) sa zistil QTcF (korigovaný QT metódou podľa Fridericia) ≥ 500 ms
a u 15 z 364 pacientov (4,1%) bol predĺžený QTcF oproti vstupnej hodnote o ≥ 60 ms pri automatizovanom hodnotení EKG počítačom. Analýza centrálnej tendencie údajov QTcF preukázala, že najvyššia horná hranica obojstranného 90 % CI pre QTcF bola < 15 ms v časových intervaloch vopred špecifikovaných protokolom. Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vzťah medzi plazmatickou koncentráciou krizotinibu a QTc (pozri časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní počas 3 mesiacov u potkanov a psov ukázali, že účinky na primárne cieľové orgány súviseli so systémami gastrointestinálnym (vracanie, zmeny stolice, zápcha), hematopoetickým (hypocelularita kostnej drene), kardiovaskulárnym (blokátor zmiešaný iónových kanálov, znížená frekvencia srdca a znížený krvný tlak, zvýšený LVEDP - end-diastolický tlak v ľavej komore, predĺžené QRS a PR intervaly a znížená kontraktilita myokardu) alebo reprodukčným (testikulárna pachyténna degenerácia spermatocytov, jednobunková nekróza ovariálnych folikulov). Hladiny bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL, No Observed Adverse Effect Levels) pre tieto nálezy boli buď subterapeutické alebo až na úrovni 5-násobku klinickej expozície u ľudí podľa AUC krivky. Medzi ďalšie nálezy patrili vplyv na pečeňové funkcie (elevácia pečeňových transamináz) a funkciu sietnice a možnosť vzniku fosfolipidózy vo viacerých orgánoch bez
korelujúcej toxicity.
Krizotinib nebol mutagénny in vitro pri bakteriálnej reverznej mutačnej analýze (Ames). Krizotinib bol aneugénny pri in vitro mikronuleárnej analýze ovariálnych buniek čínskych škrečkov a pri in vitro analýze chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov. Pri cytotoxických koncentráciách sa pozorovalo malé zvýšenie štrukturálnych chromozomálnych aberácií v ľudských lymfocytoch.
Hladina NOAEL pre aneugenicitu bola približne na úrovni 4-násobku klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC.
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie skúmajúce karcinogenitu krizotinibu.
Nerealizovali sa žiadne špecifické klinické štúdie u zvierat na hodnotenie vplyvu krizotinibu na fertilitu; krizotinib sa však považuje za potenciálne poškodzujúci reprodukčnú funkciu a fertilitu
u ľudí na základe nálezov štúdií toxicity pri opakovanom podávaní potkanom. Nálezy pozorované v samčom reprodukčnom systéme zahŕňali testikulárnu pachyténnu degeneráciu spermatocytov
u potkanov pri podávaní ≥ 50 mg/kg/deň počas 28 dní (približne 2-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC). Nálezy pozorované v samičom reprodukčnom systéme zahŕňali jednobunkovú nekrózu ovariálnych folikulov u potkanov pri podávaní 500 mg/kg/deň počas 3 dní.
Krizotinib nepreukázal teratogénny efekt u gravidných potkanov alebo králikov. Postimplantačný potrat bol častejší pri dávkach ≥ 50 mg/kg/deň (približne 0,8-násobok AUC pri odporúčanej dávke
u ľudí) u potkanov a znížené telesné hmotnosti plodov boli považované za nežiaduce účinky
u potkanov a králikov pri dávke 200 a 60 mg/kg/deň (približne 2-násobok klinickej expozície u ľudí podľa krivky AUC).
Znížená kostná tvorba u rastúcich dlhých kostí bola pozorovaná u nezrelých potkanov pri dávke
150 mg/kg/deň podávanej jedenkrát denne počas 28 dní (približne 7-násobok klinickej expozície
u ľudí podľa krivky AUC). Ďalšie toxické prejavy s možným podielom u detských pacientov neboli u juvenilných zvierat hodnotené.
Výsledky in vitro štúdie fototoxicity preukázali, že krizotinib môže mať fototoxický potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kapsula
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Mikrokryštalická celulóza
Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Škrobový glykolát sodný (typ A) Magnéziumstearát
Puzdro kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Potlačový atrament Šelak Propylénglykol Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľašky s polypropylénovým uzáverom obsahujúce 60 tvrdých kapsúl. PVC blistre s fóliou obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.
Každá škatuľa/kartón obsahuje 60 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpadový materiál z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.