VUMERITY 231 MG TVRDÉ GASTROREZISTENTNÉ KAPSULY cps end 360 (3x120)x231 mg (fľ.HDPE)

DNA vírusu JCV v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) sa musia vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia. Príznaky PML sa môžu podobať relapsu roztrúsenej sklerózy (SM). Typické príznaky spájané s PML sú rôzne, vyvíjajú sa niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú postupnú slabosť jednej polovice tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti
a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti. Lekári majú byť zvlášť obozretní pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby
o svojej liečbe informovali svojho partnera alebo opatrovateľov, pretože si môžu všimnúť príznaky,
ktoré si pacient neuvedomuje.

PML sa môže vyskytovať iba v prípade infekcie JCV. Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania sérových protilátok proti vírusu JCV sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo liekom Vumerity neskúmal. Je potrebné tiež poznamenať, že negatívny test na protilátky proti vírusu JCV (za prítomnosti počtu lymfocytov v referenčnom intervale) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.

Ak sa u pacienta vyvinie PML, liečba liekom Vumerity sa musí natrvalo ukončiť.

Predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba

Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť diroximélium-fumarátu pri prechode
pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie. Podiel predchádzajúcej imunosupresívnej terapie na rozvoji PML je možný.

Prípady PML sa vyskytujú u pacientov s rizikom PML predtým liečených natalizumabom. Lekári si majú byť vedomí, že v prípadoch PML, ktoré sa vyskytli po nedávnom ukončení liečby natalizumabom, nemusí byť prítomná lymfopénia.

Okrem toho sa väčšina potvrdených prípadov PML pri liečbe dimetyl-fumarátom vyskytla u pacientov s predchádzajúcou imunomodulačnou liečbou.

Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na liek Vumerity sa musí brať do úvahy polčas a mechanizmus účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM. Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred začatím liečby a pravidelne v priebehu liečby (pozri Krvné/laboratórne vyšetrenia vyššie).

Ťažká porucha funkcie obličiek

Dlhodobá bezpečnosť diroximélium-fumarátu nebola skúšaná u pacientov so stredne ťažkou alebo
ťažkou poruchou funkcie obličiek. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby
(pozri časti 4.2 a 5.2).

Ťažká poruchafunkciepečene

Diroximélium-fumarát nebol skúšaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Preto je u týchto
pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby (pozri časti 4.2 a 5.2).

Ťažké aktívne gastrointestinálne ochorenie

Diroximélium-fumarát nebol skúšaný u pacientov s ťažkým aktívnym gastrointestinálnym ochorením.
Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby.

Sčervenanie

Traja pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených dimetyl-fumarátom v hlavných klinických
skúšaniach s dimetyl-fumarátom mali závažné príznaky sčervenania, ktoré boli pravdepodobne hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto nežiaduce reakcie neboli život ohrozujúce, ale spôsobili hospitalizáciu. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto

možnosti v prípade ťažkých reakcií sčervenania spojených s liekom Vumerity (pozri časti 4.2, 4.5
a 4.8).

Údaje zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. U pacientov, ktorí majú neznesiteľné sčervenania môže byť prospešný krátky liečebný cyklus kyselinou acetylsalicylovou bez gastrorezistentného obalu v dávke 75 mg (pozri časť 4.5). V dvoch štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa výskyt a závažnosť sčervenania počas dávkovacieho obdobia znížili.

Anafylaktické reakcie

Po podaní dimetyl-fumarátu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady anafylaxie/anafylaktoidnej
reakcie. Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, hypoxiu, hypotenziu, angioedém, vyrážku alebo urtikáriu.
Mechanizmus anafylaxie indukovanej dimetyl-fumarátom nie je známy. Tieto reakcie sa väčšinou vyskytujú po prvej dávke, ale môžu sa tiež vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby a môžu byť závažné a život ohrozujúce. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov anafylaxie prestali Vumerity užívať a okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba sa nemá znovu začať (pozri časť 4.8).

Infekcie

V placebom kontrolovaných skúšaniach 3. fázy s dimetyl-fumarátom bol výskyt infekcií (60 % oproti
58 %) a závažných infekcií (2 % oproti 2 %) podobný u pacientov liečených dimetyl-fumarátom ako
u pacientov na placebe, v danom poradí.

Diroximélium-fumarát má imunomodulačné vlastnosti (pozri časť 5.1).

Pacientov liečených liekom Vumerity je potrebné poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby a pred obnovením liečby sa majú prehodnotiť jej prínosy a riziká. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba nemá začať, kým nie je infekcia vyliečená.

Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov liečených dimetyl-fumarátom
s počtom lymfocytov < 0,8 × 109/l alebo < 0,5 × 109/l. Ak liečba liekom Vumerity pokračuje aj pri stredne ťažkej až ťažkej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií vrátane PML nemôže byť vylúčené (pozri časť o PML).

Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster

V súvislosti s diroximélium-fumarátom a dimetyl-fumarátom sa vyskytli prípady herpes zoster.
Väčšina prípadov s dimetyl-fumarátom nebola závažná, boli však hlásené aj závažné prípady zahŕňajúce diseminovaný herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, infekciu nervového systému spôsobenú vírusom herpes zoster, herpes zoster meningoencephalitis a herpes zoster meningomyelitis. Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky infekcie herpes zoster, najmä v prípadoch, keď je hlásený súčasný výskyt lymfocytopénie. V prípade výskytu infekcie herpes zoster je potrebné podať primeranú liečbu proti infekcii herpes zoster. U pacientov so závažnými infekciami sa má zvážiť ukončenie
liečby do vymiznutia infekcie (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby

Liečba sa má začať postupne za účelom zníženia výskytu sčervenania a gastrointestinálnych
nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

F a nconiho syndróm

V súvislosti s liekom obsahujúcim dimetyl-fumarát v kombinácii s inými estermi kyseliny fumarovej
boli hlásené prípady výskytu Fanconiho syndrómu. Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu
a ukončenie liečby liekom Vumerity sú dôležité na prevenciu vzniku poškodenia funkcie obličiek
a osteomalácie, pretože syndróm je zvyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú: proteinúria,
glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (možnosť súbežného výskytu s hypofosfatémiou). Progresia môže zahŕňať príznaky ako je polyúria, polydipsia a slabosť proximálnych svalov. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická
osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v sére a únavové
zlomeniny kostí. Dôležité je, že Fanconiho syndróm sa môže vyskytnúť bez zvýšených hladín kreatinínu alebo zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov je potrebné zvážiť, či nejde o Fanconiho syndróm a majú sa vykonať príslušné vyšetrenia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Počas liečby sa nemajú súbežne podávať iné estery kyseliny fumarovej (topicky alebo systémovo). Liek Vumerity sa nemá podávať súčasne s dimetyl-fumarátom.
V in vitro a/alebo in vivo štúdiách inhibície transportérov, in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP ani v štúdiách proteínovej väzby diroximélium-fumarátu a jeho hlavných metabolitov, aktívneho metabolitu metyl-hydrogen-fumarátu (MMF, monomethyl fumarate) a neaktívneho metabolitu N-(2- hydroxyetyl)sukcínimidu (HES) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.

Hoci sa indukcia CYP neskúšala s diroximélium-fumarátom, in vitro štúdie nepreukázali interakciu medzi dimetyl-fumarátom a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie dimetyl- fumarátu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu pri expozícii perorálnej antikoncepcii. Interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné progestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv diroximélium-fumarátu na ich expozíciu.

Diroximélium-fumarát nebol skúšaný v kombinácii s cytostatickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických štúdiách so SM, liečba relapsov krátkodobo súbežne podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi nebola spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.

Je možné zvážiť súbežné podanie neživých očkovacích látok podľa národných očkovacích schém počas liečby liekom Vumerity. V klinickej štúdii zahŕňajúcej celkom 71 pacientov s relaps- remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRSM) dosiahli pacienti, ktorí dostávali dimetyl-fumarát 240 mg dvakrát denne počas najmenej 6 mesiacov (n = 38) alebo nepegylovaný interferón počas najmenej
3 mesiacov (n = 33) porovnateľnú imunitnú odpoveď (definovanú ako ≥ 2-násobný vzostup titra protilátok po očkovaní oproti hodnote pred očkovaním) na podanie tetanového toxoidu (tzv. recall antigénu) a konjugovanej polysacharidovej vakcíny proti meningokoku C (neoantigén), zatiaľ čo imunitná odpoveď na rôzne sérotypy nekongujovanej 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (antigén nezávislý na T lymfocytoch) sa v oboch liečebných skupinách odlišovala. Pozitívna imunitná odpoveď, definovaná ako ≥ 4-násobný vzostup titra protilátok na tieto tri očkovacie látky, sa dosiahla u menšieho počtu pacientov v oboch liečebných skupinách. Boli zaznamenané malé číselné rozdiely v odpovedi na tetanový toxoid a polysacharid pneumokoka sérotypu 3 v prospech nepegylovaného interferónu.

O účinnosti a bezpečnosti podania živých atenuovaných vakcín u pacientov liečených liekom Vumerity nie sú dostupné žiadne klinické údaje. U živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom nemajú byť podávané, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.

Dôkazy zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. V dvoch štúdiách s dimetyl-fumarátom so zdravými dobrovoľníkmi podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného obalu 30 minút pred podaním dimetyl-fumarátu počas 4 dní
a počas 4 týždňov, v uvedenom poradí, neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu.
U pacientov s relaps-remitujúcou SM sa musia pred súbežným podaním lieku Vumerity s kyselinou
acetylsalicylovou zvážiť potenciálne riziká, spájané s touto liečbou. Dlhodobé (> 4 týždne) nepretržité podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa neskúmalo (pozri časti 4.4 a 4.8).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, nesteroidové antiflogistiká alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria, pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich liek Vumerity (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len na dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití diroximélium-fumarátu
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liek
Vumerity sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.5). Liek Vumerity sa má užívať počas gravidity iba v prípade, ak je jednoznačne potrebný a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa diroximélium-fumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom Vumerity sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom Vumerity pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Vumerity na ľudskú fertilitu. Údaje o diroximélium-
fumaráte zo štúdií na zvieratách nepreukázali žiadne zhoršenie samčej ani samičej fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Vumerity nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú na metyl-
hydrogen-fumarát pretým, ako sa dostanú do systémového obehu, a nežiaduce reakcie budú po
metabolizácii podobné.

Najčastejšie nežiaduce reakcie v prípade dimetyl-fumarátu boli sčervenanie (35 %)
a gastrointestinálne nežiaduce udalosti (t. j. hnačka 14 %, žalúdočná nevoľnosť 12 %, bolesť brucha
10 % a bolesť v hornej časti brucha 10 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu

liečby u pacientov liečených dimetyl-fumarátom boli sčervenanie (3 %) a gastrointestinálne nežiaduce
udalosti (4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli častejšie hlásené u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní
s pacientmi, ktorí dostávali placebo z dvoch hlavných placebom kontrolovaných klinických štúdií
3. fázy a zo skúseností po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1.

Nežiaduce reakcie sú uvádzané v podobe MedDRA preferovaných termínov podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvenciu nie je možné
odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduca reakcia	Kategória frekvencie výskytu
Infekcie a nákazy	Gastroenteritída	Časté
	Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)1	Neznáme
	Herpes zoster1,2	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	Lymfopénia1,3	Časté
	Leukopénia	Časté
	Trombocytopénia	Menej časté
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita	Menej časté
	Anafylaxia2	Neznáme
	Dyspnoe2	Neznáme
	Hypoxia2	Neznáme
	Hypotenzia2	Neznáme
	Angioedém2	Neznáme
Poruchy nervového systému	Pocit pálenia	Časté
Poruchy ciev	Sčervenanie1	Veľmi časté
	Návaly tepla	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Rinorea2	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu2	Hnačka	Veľmi časté
	Nevoľnosť	Veľmi časté
	Bolesť v hornej časti brucha	Veľmi časté
	Bolesť brucha	Veľmi časté
	Vracanie	Časté
	Dyspepsia	Časté
	Gastritída	Časté
	Porucha gastrointestinálneho traktu	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšená hladina aspartátaminotransferáz1	Časté
	Zvýšená hladina alanínaminotransferáz1	Časté
	Poškodenie pečene indukované liekom2	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	Časté
	Vyrážka	Časté
	Erytém	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúria	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pocit horúčavy	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia2	Ketóny zistené v moči	Veľmi časté
	Albumín prítomný v moči	Časté
	Znížený počet bielych krviniek	Časté

1  Ďalšie informácie si pozrite v časti ,,Popis vybraných nežiaducich reakcií“
2  Nežiaduce reakcie sledované len po uvedení lieku na trh

3  Lymfopénia bola v otvorenej, nekontrolovanej štúdii 3. fázy s diroximélium-fumarátom hlásená s frekvenciou „veľmi časté“

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Sčervenanie

V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom bol u pacientov liečených liekom dimetyl- fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne oproti pacientom na placebe pozorovaný vyšší výskyt sčervenania (34 % oproti 5 %) a návalov tepla (7 % oproti 2 %), v uvedenom poradí. Sčervenanie je obvykle popisované ako sčervenanie alebo nával tepla, ale môže zahŕňať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, sčervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Sčervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania môže k týmto prípadom dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. U väčšiny pacientov s výskytom sčervenania išlo
o prípady ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Celkovo 3 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončilo liečbu pre reakcie sčervenania. Výskyt závažných prípadov sčervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

V dvojito zaslepenom skúšaní s diroximélium-fumarátom v 3. fáze (pozri časť 5.1) boli hlásené sčervenanie a návaly tepla u 32,8 % a 1,6 % pacientov liečených diroximélium-fumarátom a u 40,6 % a 0,8 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Nevyskytli sa žiadne závažné prípady sčervenania ani prerušenie liečby z dôvodu sčervenania.

Gastrointestinálne

Výskyt gastrointestinálnych nežiaducich udalostí (napr. hnačka [14 % oproti 10 %], nevoľnosť [12 %
oproti 9 %], bolesť v hornej časti brucha [10 % oproti 6 %], bolesť brucha [9 % oproti 4 %], vracanie
[8 % oproti 5 %] a dyspepsia [5 % oproti 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v uvedenom poradí. Gastrointestinálne nežiaduce
udalosti boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom gastrointestinálnych nežiaducich udalostí môže k týmto prípadom dôjsť kedykoľvek
v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne nežiaduce udalosti
ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončili liečbu pre gastrointestinálne nežiaduce udalosti. Výskyt závažných gastrointestinálnych udalostí, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom (pozri časť 4.4).

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii s diroximélium-fumarátom a dimetyl- fumarátom sú uvedené v časti 5.1.

Funkcia pečene

Na základe údajov z placebom kontrolovaných štúdií s dimetyl-fumarátom mala väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz koncentrácie < 3-násobok hornej hranice referenčného intervalu. Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3- násobku hornej hranice referenčného intervalu bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov na placebe
a u 6 % a 2 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia
hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo na placebe. Počas placebom kontrolovaných štúdií nebolo pozorované zvýšenie transamináz ≥ 3 x ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2 x ULN svedčiace o poškodení pečene spôsobenom liekom, ale boli hlásené po uvedení lieku na trh po podávaní dimetyl-fumarátu. To však ustúpilo po prerušení liečby.

L y m f opénia

V otvorenom, nekontrolovanom skúšaní 3. fázy s diroximélium-fumarátom došlo u pacientov
s potvrdeným počtom lymfocytov < 0,5 x 109/l, ktorý pretrvával ≥ 4 týždne, k ukončeniu liečby.

V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby referenčné hodnoty lymfocytov. Počas liečby dimetyl-fumarátom priemerné počty lymfocytov klesli v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovým hodnotám. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v referenčnom intervale. Počty lymfocytov < 0,5 × 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet lymfocytov < 0,2 × 109/l bol pozorovaný u 1 pacienta liečeného dimetyl-fumarátom a u žiadneho pacienta na placebe.

V klinických štúdiách (kontrolovaných aj nekontrolovaných) malo 41 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom lymfopéniu (definovanú v týchto štúdiách ako < 0,91 × 109/l). Mierna lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) bola pozorovaná u 28 % pacientov; stredne ťažká
lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola
pozorovaná u 11 % pacientov; ťažká lymfopénia (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l) pretrvávajúca
najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 2 % pacientov. V skupine s ťažkou lymfopéniou pri pokračujúcej liečbe zostal počet lymfocytov väčšinou na úrovni < 0,5 × 109/l.

Okrem toho sa v nekontrolovanej, prospektívnej štúdii po uvedení lieku na trh v 48. týždni liečby dimetyl-fumarátom (n = 185) počty CD4+ T-lymfocytov mierne (počet ≥ 0,2 x 109/l až < 0,4 x 109/l) znížili až u 37 % alebo výrazne (< 0,2 x 109/l) znížili u 6 % pacientov, pričom počet CD8+
T-lymfocytov sa častejšie znížil až u 59 % pacientov s počtom < 0,2 × 109/l a 25 % pacientov s počtom < 0,1 × 109/l.

Infekcie vrátane PML a oportúnnych infekcií

Pri liečbe dimetyl-fumarátom boli hlásené prípady infekcií JC vírusom (JCV) spôsobujúcich PML (pozri časť 4.4). PML môže byť smrteľná alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie. V jednej z klinických štúdií sa u jedného pacienta, ktorý užíval dimetyl-fumarát, vyvinula PML pri dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénii (počet lymfocytov prevažne < 0,5 × 109/l po dobu 3,5 roka), prípad bol smrteľný. Po uvedení lieku na trh sa PML tiež vyskytla pri stredne ťažkej a miernej lymfopénii
(> 0,5 × 109/l až < LLN, ako je definovaný referenčný interval v miestnom laboratóriu).

V niekoľkých prípadoch PML so stanovením podskupín T-lymfocytov sa v čase diagnózy PML zistilo, že počet CD8+ T-lymfocytov klesol na < 0,1 × 109/l, kým zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov bolo rôzne (od < 0,05 po 0,5 × 109/l) a viac korelovalo s celkovou závažnosťou lymfopénie
(< 0,5 x 109/l až < LLN). Následkom toho sa u týchto pacientov zvýšil pomer CD4+/CD8+.

Zdá sa, že dlhotrvajúca stredne ťažká až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl- fumarátom a podobne aj diroximélium-fumarátom, PML sa však vyskytla aj u pacientov s miernou lymfopéniou liečených dimetyl-fumarátom. Okrem toho sa po uvedení lieku na trh väčšina prípadov PML vyskytla u pacientov vo veku > 50 rokov.

V súvislosti s používaním dimetyl-fumarátu boli hlásené infekcie vyvolané vírusom herpes zoster. V dlhodobej predĺženej štúdii, v ktorej sa liečilo dimetyl-fumarátom 1 736 pacientov s SM, sa približne u 5 % vyskytla jedna udalosť alebo viac udalostí herpes zoster, pričom u väčšiny z nich bola
miernej až strednej závažnosti. Väčšina pacientov vrátane tých, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia
vyvolaná vírusom herpes zoster, mala počet lymfocytov nad dolnou hranicou referenčného intervalu. U väčšiny pacientov so súčasným počtom lymfocytov pod LLN bola lymfopénia hodnotená ako stredne ťažká alebo ťažká. Po uvedení lieku na trh nebola väčšina prípadov výskytu infekcie vyvolanej vírusom herpes zoster závažná a infekcia po liečbe ustúpila. K dispozícii sú len obmedzené údaje
o absolútnom počte lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientov s infekciou vyvolanou
vírusom herpes zoster po uvedení lieku na trh. Z hlásení však vyplýva, že sa u väčšiny pacientov

vyskytla stredne ťažká (< 0,8 × 109/l až 0,5 × 109/l) alebo ťažká (< 0,5 × 109/l až 0,2 × 109/l)
lymfopénia (pozri časť 4.4).

Laboratórne abnormality

V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom boli koncentrácie ketónov v moči (1+
alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.

Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených dimetyl-fumarátom
v porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 25 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH) sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %,
v uvedenom poradí). Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v referenčnom intervale hodnôt.

Prechodné zvýšenie priemerných počtov eozinofilov bolo pozorované počas prvých dvoch mesiacov
liečby dimetyl-fumarátom.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť lieku Vumerity u pediatrických pacientov nebola doteraz stanovená.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky popisované v hlásených prípadoch predávkovania boli konzistentné so známym profilom nežiaducich reakcií lieku. Nie sú známe žiadne terapeutické intervencie, ktoré by mohli zlepšiť elimináciu diroximélium-fumarátu, a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča na základe klinickej indikácie iniciovať symptomatickú podpornú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva. ATC kód: L04AX09

Mechanizmus účinku

Mechanizmus terapeutických účinkov diroximélium-fumarátu pri SM nie je ešte úplne známy.
Diroximélium-fumarát pôsobí prostredníctvom hlavného aktívneho metabolitu, metyl-hydrogen-
fumarátu. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie metyl-hydrogen-fumarátu sprostredkúva aspoň čiastočne aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov.

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitný systém

V klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetyl-fumarátu.

Dimetyl-fumarát a metyl-hydrogen-fumarát (aktívny metabolit diroximélium-fumarátu a dimetyl- fumarátu) významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek
a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov a navyše ovplyvňovali lymfocytárne fenotypy
prostredníctvom down-regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobili na protizápalovú produkciu (TH2). V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM
a ENDORSE) sa po začatí liečby dimetyl-fumarátom znížili počas prvého roka priemerné počty
lymfocytov v priemere približne o 30 % oproti východiskovým hodnotám a potom sa ustálili.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú esterázami
predtým, ako sa dostanú do systémového obehu, na ten istý aktívny metabolit, metyl-hydrogen- fumarát. Analýzou expozície metyl-hydrogen-fumarátu sa preukázala porovnateľnosť farmakokinetky (FK) diroximélium-fumarátu s dimetyl-fumarátom (pozri časť 5.2), preto sa očakáva, že profily účinnosti budú podobné.

Klinické štúdie s dimetyl-fumarátom

Boli vykonané dve dvojročné, randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) s RRSM. Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí.

Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u pacientov so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (EDSS, Expanded Disability Status Scale) v rozsahu od 0 do 5 vrátane,
u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM mala zaslepeného hodnotiteľa
(t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený) a ako referenčnú
porovnávaciu látku glatirameracetát.

V štúdii DEFINE mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM.
V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet
Gd+ lézií 1,4).

V štúdii CONFIRM mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM.
V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet
Gd+ lézií 2,4).

V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie týchto ukazovateľov: primárneho ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch, a primárneho ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (ARR, annualised relaps rate) po 2 rokoch.

ARR na glatirameracetáte bol 0,286 a na placebe 0,401 v štúdii CONFIRM, čo zodpovedá 29 %
zníženiu (p = 0,013).

	DEFINE		CONFIRM
	Placebo	dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Placebo	dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Glatiramer- acetát
Klinické ukazovatelea
Počet pacientov	408	410	363	359	350
Ročný výskyt relapsov	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*

	D EFINE		C O N F IRM
	Pl a ce b o	d i metyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Pl a ce b o	d i metyl- fumarát 240 mg dvakrát denne	Gl atiramer- acetát
Pomer výskytov (95 % IS, interval spoľahlivosti)		0,47 (0,37; 0,61)		0,56 (0,42; 0,74)	0,71 (0,55; 0,93)
Podiel relapsujúcich	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Pomer rizika (95 % IS)		0,51 (0,40; 0,66)		0,66 (0,51; 0,86)	0,71 (0,55; 0,92)
Podiel s 12-týždennou potvrdenou progresiou invalidity	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Pomer rizika (95 % IS)		0,62 (0,44; 0,87)		0,79 (0,52; 1,19)	0,93 (0,63; 1,37)
Podiel s 24-týždennou potvrdenou progresiou invalidity	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Pomer rizika (95 % IS)		0,77 (0,52; 1,14)		0,62 (0,37; 1,03)	0,87 (0,55; 1,38)
M R I ukazovateleb
Počet pacientov	165	152	144	147	161
Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v priebehu 2 rokov	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Priemerný pomer počtu lézií' (95 % IS)		0,15 (0,10; 0,23)		0,29 (0,21; 0,41)	0,46 (0,33; 0,63)
Priemerný (medián) počet Gd zvýraznených lézií po 2 rokoch	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Miera pravdepodobnosti (95 % IS)		0,10 (0,05; 0,22)		0,26 (0,15; 0,46)	0,39 (0,24; 0,65)
Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenzných lézií v priebehu 2 rokov	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Priemerný pomer počtu lézií (95 % IS)		0,28 (0,20; 0,39)		0,43 (0,30; 0,61)	0,59 (0,42; 0,82)

aVšetky analýzy klinických ukazovateľov prebehli v rámci liečby; bMRI analýza vychádzala z MRI skupiny pacientov
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné.

Do otvorenej nekontrolovanej 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 pacientov spĺňajúcich podmienky s RRSM z hlavných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRSM. Z 1 736 pacientov sa približne polovica (909, 52 %) liečila 6 rokov alebo dlhšie. V rámci všetkých 3 štúdií bolo 501 pacientov nepretržite liečených dimetyl-fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne
a 249 pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom v štúdiách DEFINE a CONFIRM a v štúdii ENDORSE dostávali liečbu 240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až do12 rokov.

Počas štúdie ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom v dávke
240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne v rámci všetkých 3 štúdií bola upravená hodnota ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v štúdiách DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v štúdiách DEFINE
a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v štúdii ENDORSE.

V štúdii ENDORSE väčšina pacientov (> 75 %) nemala potvrdenú progresiu invalidity (meraná ako 6-
mesačná pretrvávajúca progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti

liečení dimetyl-fumarátom mali konzistentnú a nízku mieru potvrdenej progresie invalidity s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci štúdie ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku), zahŕňajúce 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do skupiny s MRI vyšetrením v štúdiách DEFINE a CONFIRM, ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-zvýraznené lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novo zväčšujúcich sa T2 lézií a nových T1 lézií nízky.

Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V štúdiách DEFINE a CONFIRM bol v podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia
pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do
3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby štruktúry týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:
- pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd-
zvýraznenými léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo
- pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba)
interferónom beta, majúci najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9
T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu,
prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri
porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM).

Klinické štúdie s liekom Vumerity

Znášanlivosť diroximélium-fumarátu v gastrointestinálnom trakte sa hodnotila v randomizovanej
multicentrickej štúdii 3. fázy (EVOLVE-MS-2) u 504 dospelých pacientov s RRSM. Štúdia zahŕňala
5-týždňové, dvojito zaslepené obdobie liečby s dvoma liečebnými skupinami. Pacienti mali 1- týždňové titračné obdobie a boli randomizovaní (1 : 1) na užívanie diroximélium-fumarátu v dávke
462 mg dvakrát denne (n = 253) alebo dimetyl-fumarátu v dávke 240 mg dvakrát denne (n = 251).
Pacienti mali nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 44 rokov, dĺžka ochorenia
6,0 rokov a EDSS skóre 2,5. V tejto štúdii sa gastrointestinálna znášanlivosť skúmala použitím stupnice individuálnych gastrointestinálnych symptómov a vplyvu (Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS), pomocou ktorej sa hodnotili výskyt, intenzita, nástup, trvanie a vplyv na funkciu u piatich individuálnych gastrointestinálnych symptómov: nevoľnosť, vracanie, bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha a hnačka.

Celkové gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa pozorovali u 34,8 % pacientov liečených diroximélium-fumarátom a u 49,0 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet prípadov prerušenia liečby bol celkovo 1,6 % pre diroximélium-fumarát a 6,0 % pre dimetyl-fumarát. Prerušenie liečby z dôvodu neznášanlivosti v gastrointestinálnom trakte bolo 0,8 % pre diroximélium- fumarát a 4,8 % pre dimetyl-fumarát. Nežiaduce reakcie v gastrointestinálnom trakte vyskytujúce sa počas liečby s ≥ 5 % výskytom v prípade diroximélium-fumarátu a dimetyl-fumarátu boli hnačka
(15,4 % a 22,3 %), nevoľnosť (14,6 % a 20,7 %), bolesť v hornej časti brucha (6,7 % a 15,5 %), bolesť brucha (6,3 % a 9,6 %), bolesť v dolnej časti brucha (5,9 % a 6,8 %) a vracanie (3,6 % a 8,8 %).

Pediatrická populácia

Účinnosť lieku Vumerity u pediatrických pacientov nebola stanovená.

Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vumerity
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu SM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri perorálnom podávaní diroximélium-fumarátu dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze účinkom esteráz a k primárnej premene na aktívny metabolit, metyl-hydrogen-fumarát a hlavný neaktívny metabolit HES. Po perorálnom podaní diroximélium-fumarát v plazme nemožno kvantifikovať. Všetky farmakokinetické analýzy pre diroximélium-fumarát sa preto robia na základe

koncentrácií metyl-hydrogen-fumarátu v plazme. Farmakokinetické údaje sa získali z 10 klinických štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, 2 štúdií s pacientmi s SM a populačných FK analýz. Farmakokinetické hodnotenie preukázalo, že expozícia metyl-hydrogen-fumarátu po perorálnom podaní 462 mg diroximélium-fumarátu a 240 mg dimetyl-fumarátu u dospelých je biologicky rovnocenná, preto sa očakáva, že diroximélium-fumarát poskytne podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti ako dimetyl-fumarát.

Absorpcia

Medián Tmax metyl-hydrogen-fumarátu je 2,5 až 3 hodiny. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax)
a celková expozícia (AUC) sa v skúmanom rozsahu dávok (49 mg až 980 mg) zvyšovali úmerne s dávkou. Po podaní diroximélium-fumarátu v dávke 462 mg dvakrát denne pacientom s SM v štúdii EVOLVE-MS-1 bola priemerná hodnota Cmax metyl-hydrogen-fumarátu 2,11 mg/l. Priemerná AUClast po rannej dávke bola 4,15 mg.h/l. Priemerná denná AUC v ustálenom stave (AUCss) metyl-hydrogen- fumarátu sa u pacientov s SM odhadla na 8,32 mg.h/l.

Súbežné podávanie diroximélium-fumarátu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku nemalo vplyv na AUC metyl-hydrogen-fumarátu, ale viedlo k približne 44 % zníženiu Cmax
v porovnaní so stavom nalačno. Cmax metyl-hydrogen-fumarátu pri jedle s nízkym obsahom tuku sa znížila približne o 12 % a pri jedle so stredným obsahom tuku o 25 %.

Jedlo nemá na expozíciu metyl-hydrogen-fumarátu klinicky významný účinok. Liek Vumerity sa preto môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem (Vd) metyl-hydrogen-fumarátu sa u zdravých osôb po podaní
diroximélium-fumarátu pohybuje medzi 72 l a 83 l. Väzba metyl-hydrogen-fumarátu na ľudské plazmatické bielkoviny bola menšia ako 25 % a nebola závislá od koncentrácie.

Biotransformácia

U ľudí je diroximélium-fumarát, skôr ako sa dostane do systémovej cirkulácie, vo veľkej miere
metabolizovaný esterázami, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte, v krvi a tkanivách. Esterázový metabolizmus diroximélium-fumarátu produkuje prevažne metyl-hydrogen-fumarát, aktívny metabolit, a HES, neaktívny metabolit.

Ďalej sa metyl-hydrogen-fumarát metabolizuje prostredníctvom esteráz a následne citrátovým cyklom (tricarboxylic acid cycle, TCA) bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). Výslednými metabolitmi metyl-hydrogen-fumarátu v plazme sú kyselina fumarová a citrónová, a glukóza.

Eliminácia

Metyl-hydrogen-fumarát sa vylučuje najmä vo forme oxidu uhličitého vo vydychovanom vzduchu
a len stopové množstvá sa zachytávajú v moči. Terminálny polčas eliminácie (t1/2) metyl-hydrogen- fumarátu je približne 1 hodina a pri viacnásobných dávkach diroximélium-fumarátu nedošlo ku kumulácii v plazmatickej expozícii metyl-hydrogen-fumarátu. V štúdii s dimetyl-fumarátom sa zistilo, že primárnou cestou eliminácie je exhalácia CO2, ktorá predstavuje približne 60 % dávky. Eliminácia renálnou a fekálnou cestou sú sekundárne spôsoby eliminácie, ktorými sa vylúči 15,5 % a 0,9 % dávky, v uvedenom poradí.

HES sa z plazmy vylučuje s t1/2 od 10,7 hodiny do 14,8 hodiny. HES sa eliminuje hlavne močom.

Linearita

Expozícia metyl-hydrogen-fumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou ako pri jednorazovej
dávke, tak i pri viacnásobných dávkach v skúmanom rozsahu 49 mg až 980 mg.

Farmakokinetika v  osobitných skupinách pacientov

Telesná hmotnosť je hlavnou kovariátou, pričom expozícia metyl-hydrogen-fumarátu sa zvyšuje
v Cmax a AUC u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou po podaní diroximélium-fumarátu.
V klinických štúdiách sa nezistil žiadny vplyv na bezpečnosť a účinnosť. Preto nie je potrebná žiadna
úprava dávky v závislosti od telesnej hmotnosti.

Pohlavie a vek nemali štatisticky významný vplyv na Cmax a AUC diroximélium-fumarátu.
Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a viac.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil metyl-hydrogen-fumarátu po podaní diroximélium-fumarátu nebol skúmaný.
Farmakokinetické parametre metyl-hydrogen-fumarátu po podaní diroximélium-fumarátu korelujú s telesnou hmotnosťou. Preto sa predpokladá, že rovnaká dávka vedie k vyššej expozícii
u pediatrických pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu 240 mg dvakrát denne sa hodnotil v malej, nezaslepenej, nekontrolovanej štúdii u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRSM) vo veku 13 až 17 rokov
(n = 21). Farmakokinetika dimetyl-fumarátu u týchto dospievajúcich pacientov bola podobná profilu predtým pozorovanému u dospelých pacientov.

Rasa a etnikum

Rasa a etnický pôvod nemajú vplyv na farmakokinetický profil metyl-hydrogen-fumarátu alebo HES
po podaní diroximélium-fumarátu.

Porucha funkcie obličiek

V štúdii skúmajúcej vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetický profil diroximélium- fumarátu nemali pacienti s miernou (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 cm3), stredne ťažkou (eGFR 30 –
59 ml/min/1,73 cm3) alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 cm3) žiadne
klinicky významné zmeny v expozícii MMF. Expozícia HES sa však zvýšila 1,3-, 1,8- a 2,7-násobne pri miernej, stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.8). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o dlhodobom používaní diroximélium-fumarátu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Keďže sú diroximélium-fumarát a metyl-hydrogen-fumarát metabolizované esterázami bez účasti systému CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

Obličková toxicita u potkanov a opíc zahŕňala tubulárnu degeneráciu/nekrózu s regeneráciou,
tubulárnu hypertrofiu a/alebo intersticiálnu fibrózu, zvýšenú hmotnosť obličiek a zmeny klinických
patologických parametrov (objem moču, špecifická hmotnosť a biomarkery poškodenia obličiek). V štúdiách chronickej toxicity sa nežiaduce renálne nálezy vyskytli pri expozícii metyl-hydrogen- fumarátu, ktorá sa rovnala AUC pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) diroximélium-fumarátu.

Gastrointestinálna toxicita u myší a potkanov pozostávala z hyperplázie sliznice a hyperkeratózy
v bezžľazovej časti žalúdka (predžalúdok) a dvanástniku. U opíc bola nedostatočná gastrointestinálna znášanlivosť charakterizovaná dávením/vracaním závislým od dávky, podráždením žalúdka, krvácaním a zápalom, ako aj hnačkou. Tieto nálezy sa vyskytli pri expozícii metyl-hydrogen-fumarátu najmenej 2x vyššej ako AUC pri MRHD diroximélium-fumarátu.

Zápal a nekróza srdca sa pozorovali u troch samcov potkanov v 91-dňovej štúdii toxicity pri expozícii metyl-hydrogen-fumarátu, ktorá bola 4x vyššia ako AUC pri MRHD diroximélium-fumarátu. Tieto nálezy na srdci sa zistili aj v ďalších štúdiách toxicity na potkanoch vrátane neliečených kontrolných zvierat, ale nie u opíc. Tieto zápaly srdca teda pravdepodobne predstavujú exacerbáciu bežných latentných lézií u potkanov bez významu pre ľudí.

Čiastočne reverzibilná fyzárna dysplázia proximálneho a distálneho femuru (stehnovej kosti) a proximálnej holennej kosti bola u opíc pozorovaná v 91-dňovej štúdii toxicity pri expozícii metyl- hydrogen-fumarátom, ktorá bola 15-násobne vyššia ako AUC pri MRHD diroximélium-fumarátu. Toxicita na kosti môže súvisieť s predpubertálnym vekom opíc, pretože vývoj kostí bol narušený aj u mladých potkanov (pozri nižšie), ale nebol ovplyvnený pri nižších dávkach v dlhodobej štúdii na opiciach alebo u zrelých dospelých potkanov. Nálezy na kostiach majú pri terapeutickej dávke u dospelých pacientov obmedzený význam.

Testikulárna toxicita pozostávajúca z minimálnej degenerácie zárodočného epitelu, zvýšeného výskytu obrovských spermatíd, mierneho poklesu spermatíd v tubulárnom epiteli a poklesu hmotnosti semenníkov sa pozorovala u jedincov z vrhu divokého typu myší rasH2. Tieto zistenia sa vyskytli pri expozícii metyl-hydrogen-fumarátu, ktorá bola 15-násobne vyššia ako AUC pri MRHD diroximélium- fumarátu, čo naznačuje obmedzený význam pre ľudí pri terapeutickej dávke.

Genotoxicita

In vitro a in vivo štúdie s diroximélium-fumarátom neposkytli dôkaz o klinicky relevantnom
genotoxickom potenciáli.

Karcinogenéza

Diroximélium-fumarát bol skúšaný biologickou skúškou na transgénnych rasH2 myšiach a 2-ročnou
biologickou skúškou na potkanoch. Diroximélium-fumarát nebol karcinogénny u transgénnych myší
a samíc potkanov, ale zvýšil výskyt adenómov Leydigových buniek semenníkov pri dávke
150 mg/kg/deň u samcov potkanov (expozícia metyl-hydrogen-fumarátu bola približne 2x vyššia ako
AUC pri MRHD). Význam týchto zistení pre riziko u ľudí nie je známy.

Reprodukčná a vývinová toxicita

Diroximélium-fumarát nepoškodil samčiu ani samičiu fertilitu u potkanov pri expozícii metyl-
hydrogen-fumarátu, ktorá bola približne 7-násobne vyššia ako AUC pri MRHD diroximélium- fumarátu.

U potkanov, ktorým sa diroximélium-fumarát podával perorálne počas obdobia organogenézy
v dávkach 40, 100 a 400 mg/kg/deň, sa zistila nižšia telesná hmotnosť plodu a odchýlky v osifikácii kostry plodu pri maternálne toxickej dávke diroximélium-fumarátu 400 mg/kg/deň. Expozícia pri

NOAEL (najvyššia hladina, pri ktorej nebol pozorovaný nežiaduci účinok) bola približne 2-násobne
vyššia ako AUC metyl-hydrogen-fumarátu pri MRHD diroximélium-fumarátu.

U králikov, ktorým sa diroximélium-fumarát podával perorálne počas organogenézy v dávkach 50,
150 a 350 mg/kg/deň, sa pozorovalo zvýšenie malformácií skeletu (anomália stavcových centier, výrazne zle zarovnané segmenty hrudnej kosti a anomália stavcov so súvisiacou anomáliou rebier) pri dávke ≥ 150 mg/kg/deň. Pri dávke 350 mg/kg/deň došlo aj k zvýšeným odchýlkam skeletu, potratom, vyšším stratám po uhniezdení oplodneného vajíčka a zodpovedajúcemu zníženiu životaschopnosti plodu, čo mohlo byť spojené s materskou toxicitou. Expozícia pri NOAEL bola približne 2-násobne vyššia ako AUC metyl-hydrogen-fumarátu pri MRHD diroximélium-fumarátu. Význam malformácií skeletu pre ľudí nie je v súčasnosti známy.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja sa gravidným potkanom podával diroximélium-fumarát v perorálnych dávkach 40, 100 alebo 400 mg/kg/deň počas gravidity až do pôrodu a laktácie, pričom došlo k zníženiu telesnej hmotnosti/prírastkom hmotnosti a konzumácii potravy u matky, čo bolo spojené s pozorovaním zníženej pôrodnej hmotnosti a telesnej hmotnosti/prírastkom hmotnosti
u mláďat. Expozícia pri NOAEL bola približne 3-násobne vyššia ako AUC metyl-hydrogen-fumarátu
pri MRHD diroximélium-fumarátu.

Toxicita u mladých zvierat

V štúdii toxicity na mladých potkanoch sa diroximélium-fumarát podával perorálne od
25. postnatálneho dňa (PND) do 63. PND, čo zodpovedá približne 2 – 3 rokom života, až do puberty
u ľudí. Okrem toxicity cieľových orgánov v obličkách a v bezžľazovej časti žalúdka sa pozorovali nežiaduce účinky na kosti vrátane zníženia veľkosti, hmotnosti a hustoty stehennej kosti a zmien geometrie kostí. Vzťah účinkov na kosti k zníženej telesnej hmotnosti je možný, ale nemožno vylúčiť ani zapojenie priameho účinku. Expozícia pri NOAEL bola približne 1,4-násobne vyššia ako AUC metyl-hydrogen-fumarátu pri MRHD diroximélium-fumarátu u dospelých pacientov. Nálezy na kostiach majú malý význam pre dospelých pacientov. Význam pre pediatrických pacientov nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1 : 1) typu A
krospovidón typu A
mikrokryštalická celulóza
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
trietyl-citrát mastenec
stearát horečnatý

Obal kapsuly

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
chlorid draselný karagénan

Potlač kapsuly (čierny atrament)

šelak
hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z HDPE s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a silikagélovým vysúšadlom. Veľkosť balenia:
Balenia po 120 (1 fľaša) alebo 360 (3 fľaše) gastrorezistentných tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1585/001
EU/1/21/1585/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.