o k približne 30 %zvýšeniu priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 % až 64 % zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofanu k dextrofanu v moči po perorálnom podaní dextrometorfanu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo
k priemerne 25 % zvýšeniu AUC a 31 % zvýšeniu Cmax, paklitaxelu.
Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu, GSK1268992 a GSK1268997, prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu voči BCRP. Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte. Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná opatrnosť.
V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov (OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1 (napr. rosuvastatínu).
Účinok jedla na pazopanib
Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému
zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pazopanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby pazopanibom používali účinnú antikoncepciu a aby sa vyhli otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť používania pazopanibu počas laktácie nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib
vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu do mlieka u zvierat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou
pazopanibom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku pazopanibu nie je možné predvídať škodlivý účinok na takéto činnosti.
Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich udalostí pazopanibu. Pacienti nesmú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, ak pociťujú závraty, únavu alebo slabosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnné údaje z kľúčovej štúdie RCC (VEG105192, n = 290), z predĺženej štúdie (VEG107769,
n = 71) a z podpornej štúdie fázy II (VEG102616, n = 225) boli hodnotené pri celkovom posúdení bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celkový n = 586) u jedincov s RCC (pozri časť 5.1).
Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli tranzitórny ischemický atak, ischemická cievna mozgová príhoda, ischémia myokardu, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula, predĺženie QT intervalu a pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov.
Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie, pľúcne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú príhodu.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa závažnosti zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypertenziu, nauzeu, únavu, anorexiu, vracanie, dysgeúziu, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.
Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, všetkých stupňov závažnosti, ktoré boli hlásené u pacientov s RCC sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA, frekvencie a stupňa závažnosti. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Neznáme (z dostupných údajov)
Kategórie boli priradené na základe absolútnych frekvencií podľa údajov z klinických štúdií. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie s rovnakou frekvenciou uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené v štúdiách RCC (n = 586)
Trieda orgánových systémov
|
Frekvencia (všetky stupne závažnosti)
|
Nežiaduce reakcie
|
Všetkých stupňov závažnosti n (%)
|
3. stupňa závažnosti n (%)
|
4. stupňa závažnosti n (%)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté
|
Trombocytopénia
|
25 (4 %)
|
3 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
Časté
|
Neutropénia
|
17 (3 %)
|
4 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
Časté
|
Leukopénia
|
14 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy endokrinného systému
|
Časté
|
Hypotyreóza
|
23 (4 %)
|
0
|
0
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté
|
Znížená chuť do jedlae
|
122 (21 %)
|
6 (1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Hypofosfatémia
|
4 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Hypomagneziémia
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté
|
Dysgeúziac
|
92 (16 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Bolesť hlavy
|
41 (7 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Závraty
|
19 (3 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Letargia
|
12 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Parestézia
|
12 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Periférna senzorická neuropatia
|
5 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hypoestézia
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Tranzitórny ischemický atak
|
3 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Cievna mozgová príhoda
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Ischemická cievna mozgová príhoda
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy oka
|
Menej časté
|
Zmena farby mihalníc
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté
|
Bradykardia
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Srdcová dysfunkcia
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Infarkt myokardu
|
2 (< 1 %)
|
0
|
2 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Ischémia myokardu
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy ciev
|
Veľmi časté
|
Hypertenzia
|
225 (38 %)
|
34 (6%)
|
0
|
Časté
|
Návaly tepla
|
11 (2 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Sčervenanie tváre
|
5 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hypertenzná kríza
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté
|
Epistaxa
|
16 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Dysfónia
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pľúcna embólia
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hemoptýza
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pľúcne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy gastrointestinálne ho traktu
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
286 (49 %)
|
19 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
Nauzea
|
161 (27 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Veľmi časté
|
Vracanie
|
89 (15 %)
|
7 (1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
a
Bolesť brucha
|
60 (10 %)
|
8 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Dyspepsia
|
24 (4 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Stomatitída
|
24 (4 %)
|
0
|
0
|
|
Časté
|
Flatulencia
|
20 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Abdominálna distenzia
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vriedky v ústnej dutine
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Častá stolica
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Gastrointestinálne krvácanie
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Rektálne krvácanie
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Perforácia hrubého
čreva
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v ústnej dutine
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Enterokutánna fistula
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hemateméza
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hematochézia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hemoroidálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Perforácia ilea
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Meléna
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Ezofageálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Pankreatitída
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Peritonitída
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Retroperitoneálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
Porucha funkcie pečene
|
20 (3 %)
|
6 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Hyperbilirubinémia
|
18 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hepatotoxicita
|
5 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Žltačka
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zlyhanie pečene
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hepatitída
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté
|
Zmena farby vlasov
|
231 (39 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Vyrážka
|
52 (9 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Alopécia
|
50 (9 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Syndróm
palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
|
43 (7 %)
|
7 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Hypopigmentácia kože
|
25 (4 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Erytém
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Pruritus
|
13 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Depigmentácia kože
|
13 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Suchosť kože
|
12 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Hyperhidróza
|
9 (2 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Reakcia z fotosenzitivity
|
7 (1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Odlupovanie kože
|
7 (1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vezikulárna vyrážka
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Generalizovaný pruritus
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
|
Menej časté
|
Papulózna vyrážka
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Plantárny erytém
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Erytematózna vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Generalizovaná vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Makulárna vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pruritická vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté
|
Myalgia
|
15 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Svalové kŕče
|
12 (2 %)
|
0
|
0
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté
|
Proteinúria
|
40 (7 %)
|
5 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v močových cestách
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté
|
Menorágia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Metrorágia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vaginálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
139 (24 %)
|
16 (3 %)
|
0
|
Časté
|
Asténia
|
41 (7 %)
|
8 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Zápal slizníc
|
27 (5 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Edémb
|
19 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Bolesť na hrudníku
|
14 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Porucha slizníc
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Veľmi časté
|
Zvýšená hladina alanínamino- transferázy
|
83 (14%)
|
28 (5 %)
|
4 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
Zvýšená hladina aspartátamino- transferázy
|
72 (12%)
|
17 (3 %)
|
3 (< 1 %)
|
Časté
|
Zníženie telesnej hmotnosti
|
38 (6 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
|
13 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
|
11 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Znížený počet bielych krviniekd
|
10 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina lipázy
|
9 (2 %)
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Zvýšený krvný tlak
|
6 (1 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi
|
6 (1 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina gamaglutamyl- transferázy
|
6 (1 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
|
6 (1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Aspartátamino- transferáza
|
5 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina močoviny v krvi
|
5 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
|
Menej časté
|
Predĺženie
QT intervalu na elektrokardiograme
|
5(< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina amylázy v krvi
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Znížená hladina glukózy v krvi
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Alanínamino- transferáza
|
3 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina transamináz
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšený diastolický krvný tlak
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení štítnej žľazy
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšený systolický krvný tlak
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení pečene
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Boli skombinované nasledujúce termíny
a Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha
b Edém, periférny edém, edém oka, lokalizovaný edém a edém tváre
c Dysgeúzia, ageúzia a hypogeúzia
d Znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov a znížený počet leukocytov
e Znížená chuť do jedla a anorexia
|
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bol pazopanib hodnotený v dávkach až 2 000 mg bez toho, že by sa zistila toxicita obmedzujúca veľkosť dávky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní pazopanibom a liečba predávkovania má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01XE11
Mechanizmus účinkuPazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI)
receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), receptorov α a β
trombocytového rastového faktora (PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nM v tomto poradí. V predklinických experimentoch pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu receptora 2 pre VEGFR, receptora c-Kit a receptora β PDGFR. V podmienkach
in vivo pazopanib inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGFR v myších pľúcach, angiogenézu pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší.
Klinické štúdie
Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne, alebo liečba placebom. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny
s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (
progression-free survival, PFS)
a hlavným sekundárnym cieľom bolo celkové prežívanie (
overall survival, OS). Ďalšie ciele boli vyhodnotiť celkový výskyt odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.
Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby
a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2
alebo INFα. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď priaznivé (39 %), alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (
Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %).
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby
a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 % v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %) podstúpila liečbu založenú na interferóne.
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom).
Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi).
Tabuľka 2: Výsledky celkovej účinnosti podľa nezávislého hodnotenia
Ciele/Sledovaná populácia
|
Pazopanib
|
Placebo
|
HR (95 % IS)
| P-hodnota (jednostranný test)
|
PFS
Celková* ITT populácia
Medián (mesiace)
|
N = 290
9,2
|
N = 145
4,2
|
0,46 (0,34; 0,62)
|
<0,0000001
|
Odpoveď na liečbu
% (95 % Interval spoľahlivosti, IS)
| N = 290
30 (25,1;35,6)
| N = 145
3 (0,5; 6,4)
|
–
|
<0,001
|
HR = Hazard ratio; ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia. * - Pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi.
analýzy celej sledovanej populácie (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi)
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 290) Medián
9,2 mesiaca; Placebo (N = 145) Medián 4,2 mesiaca; Hazard Ratio = 0,46, 95 % IS (0,34; 0,62), P < 0,0000001
Graf 2 Kaplan-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov bez predchádzajúcej liečby
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 155) Medián
11,1 mesiaca; Placebo (N = 78) Medián 2,8 mesiaca; Hazard Ratio = 0,40, 95 % IS (0,27; 0,60), P < 0,0000001
analýzy pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 135) Medián
7,4 mesiaca; Placebo (N = 67) Medián 4,2 mesiaca; Hazard Ratio = 0,54, 95 % IS (0,35; 0,84), P < 0,001
U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa.
V čase analýzy primárneho cieľa neboli ešte finálne údaje o celkovom prežívaní.
Medzi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatistické rozdiely pri hodnotení celkovej kvality života s použitím dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D.
V štúdii fázy II s 225 pacientmi s lokálne recidivujúcim alebo metastatickým svetlobunkovým karcinómom obličky sa podľa nezávislej analýzy vyskytla objektívna odpoveď na liečbu u 35 % pacientov a medián trvania odpovede na liečbu bol 6-8 týždňov. Medián PFS bol 11,9 mesiaca.
Detská populáciaEurópska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votrientom
vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s karcinómom z obličkových buniek (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
Tento liek bol registrovaný podľa postupu takzvaného „Schválenia s podmienkou“.
To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku. Európska lieková agentúra bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností bude podľa potreby aktualizovaný.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia: Po perorálnom podaní jednorazovej 800 mg dávky pazopanibu pacientom so solídnymi nádormi sa maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) v hodnote približne 19 ± 13 µg/ml dosiahla v priemere po 3,5 hodine (rozmedzie 1,0 - 11,9 hodiny) a dosiahla sa hodnota AUC∞ približne
650 ± 500 µg.h/ml. Každodenné podávanie viedlo k 1,23- až 4-násobnému zvýšeniu AUCT.
Pri podávaní pazopanibu v dávkach nad 800 mg nedošlo ku konzistentnému zvýšeniu hodnoty AUC
alebo Cmax.
Systémová expozícia pazopanibom je zvýšená, keď sa podáva s jedlom. Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň dve hodiny po jedle alebo aspoň jednu hodinu pred jedlom (pozri časť 4.2).
Podanie 400 mg rozdrvenej tablety pazopanibu zvýšilo hodnotu AUC(0-72) o 46 % a hodnotu Cmax približne 2-násobne a predĺžilo tmax o približne 2 hodiny v porovnaní s podaním celej tablety. Tieto výsledky naznačujú, že biologická dostupnosť a rýchlosť perorálnej absorpcie pazopanibu sú zvýšené po podaní rozdrvenej tablety v porovnaní s podaním celej tablety (pozri časť 4.2).
Distribúcia:Väzba pazopanibu na ľudské plazmatické bielkoviny in vivo bola viac než 99 % bez závislosti od koncentrácie v rozmedzí 10 - 100 μg/ml. In vitro štúdie svedčia o tom, že pazopanib je substrát P-gp a BCRP.
Biotransformácia:Výsledky z in vitro štúdií preukázali, že metabolizmus pazopanibu je sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Štyri hlavné metabolity pazopanibu predstavujú iba 6 % expozície v plazme. Jeden z týchto metabolitov inhibuje proliferáciu VEGF-stimulovaných ľudských endotelových buniek z umbilikálnej žily s podobnou účinnosťou ako pazopanib, ďalšie metabolity sú 10- až 20-násobne menej účinné. Účinnosť pazopanibu preto závisí hlavne od expozície pôvodnou molekulou pazopanibu.
Eliminácia:Pazopanib sa vylučuje pomaly s priemerným polčasom 30,9 hodiny po podaní odporúčanej 800 mg dávky. Vylučuje sa hlavne stolicou, pričom vylučovanie obličkami predstavuje
< 4 % podanej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek:Výsledky naznačujú, že močom sa vo forme pazopanibu a jeho metabolitov vylučujú menej než 4 % perorálne podanej dávky pazopanibu. Výsledky z populačného farmakokinetického modelovania (údaje od jedincov s predliečebnými hodnotami klírensu kreatinínu (CLCR) v rozmedzí od 30,8 ml/min do 150 ml/min) preukázali, že porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku pazopanibu. U pacientov
s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s klírensom
kreatinínu pod 30 ml/min sa odporúča opatrnosť, keďže v tejto skupine pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene:U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa priemerné hodnoty
Cmax a AUC(0-6 hr) normalizované na 800 mg dávku podávanú jedenkrát denne zvýšili 2-násobne
v porovnaní s hodnotami zistenými u jedincov s normálnou funkciou pečene. U jedincov so stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene sa na základe údajov o bezpečnosti, znášanlivosti a farmakokinetike má dávka pazopanibu znížiť na 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii údaje
od jedincov s miernou poruchou funkcie pečene. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil pazopanibu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach. V štúdiách opakovaného podávania vykonaných na hlodavcoch, účinky na rôzne tkanivá (kosti, zuby, nechtové lôžka, reprodukčné orgány, hematologické tkanivá, obličky a pankreas) zrejme súviseli
s farmakologickým účinkom inhibície VEGFR a/alebo narušenia od VEGF-závislých signálnych dráh, pričom väčšina účinkov sa vyskytovala pri hladinách expozície v plazme nižších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi. Ďalšie zaznamenané účinky zahŕňajú úbytok telesnej hmotnosti, hnačku a/alebo morbiditu, ktoré boli buď dôsledkom lokálnych gastrointestinálnych účinkov zapríčinených vysokou lokálnou expozíciou liekom na slizniciach (pri opiciach), alebo farmakologických účinkov (pri hlodavcoch). Proliferatívne hepatálne lézie (eozinofilné ložiská a adenóm) sa pozorovali u myších samíc pri expozíciách 2,5-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC.
Účinky na reprodukčný systém, fertilitu a teratogénne účinky
Pazopanib bol preukázateľne embryotoxický a teratogénny, keď sa podával potkanom a králikom
pri expozíciách viac než 300-násobne nižších ako je expozícia u ľudí (na základe AUC). Účinky zahŕňali zníženú samičiu fertilitu, zvýšené predimplantačné a postimplantačné straty, skorú resorpciu embrya/plodu, smrť embrya, zníženú telesnú hmotnosť plodu a kardiovaskulárnu malformáciu.
U hlodavcov sa tiež zaznamenalo zníženie počtu žltých teliesok, zvýšenie počtu cýst a atrofia vaječníkov. V štúdii fertility potkaních samcov sa nezistil žiaden účinok na párenie alebo fertilitu, ale pri expozíciách 0,3-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC sa zaznamenala znížená hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov spolu so zníženou tvorbou spermií, zníženou motilitou spermií a zníženou koncentráciou spermií v nadsemeníkoch a v semenníkoch.
Genotoxicia
Pazopanib nespôsobil genetické poškodenie, keď sa testoval v testoch genotoxicity (Amesov test, test
chromozómových aberácií v ľudských periférnych lymfocytoch a in vivo mikronukleárny test na potkanoch). Syntetický medziprodukt vznikajúci pri výrobe pazopanibu, ktorý je v malom množstve obsiahnutý aj v konečnom liečive, nebol mutagénny v Amesovom teste, ale bol genotoxický v teste na bunkách myšieho lymfómu a v in vivo mikronukleárnom teste na myšiach.
Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s pazopanibom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety Magnéziumstearát Mikrokryštalická celulóza Povidón (K30)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Obal tablety
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E172) Makrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúce 30 alebo 90 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGlaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Spojené kráľovstvo.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Votrient 400 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg pazopanibu (vo forme hydrochloridu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Podlhovastá, biela, filmom obalená tableta s označením GS UHL na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Votrient je indikovaný ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu z obličkových buniek (renal cell carcinoma, RCC) a pre pacientov s pokročilým ochorením po predchádzajúcej liečbe cytokínmi.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Votrientom má začať len lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Dospelí
Odporúčaná dávka pazopanibu je 800 mg jedenkrát denne.
Úprava dávky
Dávka sa má upravovať postupným zvyšovaním o 200 mg prírastky, a to na základe individuálnej
znášanlivosti liečby, aby bolo možné zvládnuť nežiaduce reakcie. Dávka pazopanibu nemá prekročiť
800 mg.
Pediatrická populácia
Pazopanib sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Starší pacienti
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití pazopanibu u pacientov vo veku 65 rokov a
starších.V štúdiách RCC s pazopanibom sa medzi jedincami vo veku aspoň 65 rokov a mladšími jedincami nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti pazopanibu. V klinickej praxi sa medzi staršími a mladšími pacientami nezistili rozdiely v odpovedi na liečbu, ale u niektorých starších jedincov sa nedá vylúčiť vyššia citlivosť na liek.
Porucha funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku
pazopanibu, keďže obličkami sa vylučuje malé množstvo pazopanibu a jeho metabolitov (pozri časť
5.2). U pacientov s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min sa odporúča opatrnosť, keďže v tejto skupine pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola bezpečnosť a farmakokinetika pazopanibu úplne
stanovená (pozri časť 4.4). Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má pazopanib podávať opatrne a za dôkladného sledovania, vzhľadom na potenciálne zvýšenú expozíciu liekom. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje od pacientov s miernou poruchou funkcie pečene umožňujúce uviesť odporúčania k dávkovaniu, avšak pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Spôsob podania
Pazopanib sa užíva bez jedla, a to aspoň hodinu pred alebo dve hodiny po jedle (pozri časť 5.2).
Filmom obalené tablety Votrientu sa užívajú celé spolu s vodou a nesmú sa lámať ani drviť (pozri časť
5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažká porucha funkcie pečene.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinky na pečeň
Pri podávaní pazopanibu boli hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane smrteľných prípadov).
U pacientov s už jestvujúcou poruchou funkcie pečene nebola bezpečnosť a farmakokinetika pazopanibu úplne stanovená. Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má pazopanib podávať opatrne a za dôkladného sledovania. Pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje od pacientov s miernou poruchou funkcie pečene umožňujúce uviesť odporúčania k dávkovaniu. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
V klinických štúdiách s pazopanibom bolo pozorované zvýšenie hodnôt sérových transamináz (ALT, AST) a bilirubínu (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov bolo hlásené iba zvýšenie hodnôt ALT a AST, bez sprievodného zvýšenia hodnôt alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu.
Hodnoty sérových transamináz treba skontrolovať pred začatím liečby pazopanibom a aspoň raz za
4 týždne počas prvých 4 mesiacov liečby a keď je to klinicky indikované. V pravidelnom kontrolovaní sa má pokračovať aj po uplynutí tejto časovej doby.
• Pacienti, u ktorých dôjde iba k zvýšeniu hodnôt transamináz na ≤ 8-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN), môžu pokračovať v liečbe pazopanibom, pričom funkciu pečene treba kontrolovať raz týždenne, pokým sa hodnoty transamináz nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty.
• Pacienti s hodnotami transamináz > 8-násobok ULN majú liečbu pazopanibom prerušiť, pokým sa ich hodnoty nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty. Ak možný prínos opätovného začatia liečby pazopanibom prevyšuje riziko hepatotoxicity, pazopanib sa má znovu začať podávať v zníženej dávke a hodnoty sérových transamináz sa majú kontrolovať raz týždenne počas 8 týždňov (pozri časť 4.2). Ak po opätovnom začatí liečby pazopanibom znovu dôjde k zvýšeniu transamináz na > 3-násobok ULN, liečba pazopanibom sa má ukončiť.
• Ak k zvýšeniu hodnôt transamináz na > 3-násobok ULN dôjde súčasne so zvýšením hodnôt bilirubínu na > 2-násobok ULN, má sa vykonať vyšetrenie frakcií bilirubínu. Ak priamy (konjugovaný) bilirubín predstavuje > 35 % celkového bilirubínu, liečba pazopanibom sa má ukončiť.
Hypertenzia
Pred začatím liečby pazopanibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný. Pacientov treba
sledovať kvôli prípadnej hypertenzii a v prípade potreby liečiť štandardným antihypertenzívom (pozri
časť 4.8). Hypertenzia sa vyskytuje v počiatočnej fáze liečby (88 % udalostí sa vyskytuje v prvých
18 týždňoch). Ak hypertenzia pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe, dávka pazopanibu sa môže znížiť (pozri časť 4.2). Dočasné pozastavenie liečby sa odporúča u pacientov, u ktorých je hypertenzia závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženej dávke pazopanibu. Liečba pazopanibom sa môže znovu začať, keď bude hypertenzia náležite kontrolovaná.
Predĺženie QT intervalu a Torsade de Pointes
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady predĺženia QT intervalu a Torsade de
Pointes (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze predĺženie QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré môžu predlžovať QT interval a u pacientov so závažným, už jestvujúcim srdcovým ochorením. Pri používaní pazopanibu sa odporúča pred liečbou a potom v pravidelných intervaloch kontrolovať elektrokardiogram a udržiavať hodnoty elektrolytov (napr. vápnika, horčíka, draslíka) v referenčnom rozpätí.
Arteriálne trombotické príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom sa pozorovali prípady infarktu myokardu, ischemickej cievnej
mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku ktorejkoľvek z týchto príhod. Rozhodnutie o liečbe má vychádzať z hodnotenia prínosu/rizika liečby pre jednotlivého pacienta.
Krvácavé príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Pazopanib sa
neodporúča pre pacientov, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch prekonali hemoptýzu, cerebrálne alebo klinicky významné gastrointestinálne (GI) krvácanie. Pazopanib sa má používať opatrne
u pacientov s významným rizikom krvácania.
Gastrointestinálne perforácie a fistula
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady GI perforácie alebo fistuly (pozri časť 4.8).
Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku GI perforácie alebo fistuly.
Hojenie rán
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku pazopanibu na hojenie rán. Keďže inhibítory
cievneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) môžu narušiť hojenie rán, liečba pazopanibom sa má prerušiť aspoň 7 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom. Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby pazopanibom po chirurgickom zákroku má vychádzať
z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Liečba pazopanibom sa má ukončiť u pacientov s dehiscenciou rany.
Srdcové zlyhanie
U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým srdcovým zlyhaním nebola bezpečnosť a farmakokinetika
pazopanibu sledovaná.
Hypotyreóza
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypotyreózy (pozri časť 4.8). Odporúča sa
predliečebné laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou sa pred začatím liečby pazopanibom majú liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou. Všetci pacienti majú byť počas liečby pazopanibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej
žľazy. Laboratórne sledovanie štítnej žľazy sa má vykonávať v pravidelných intervaloch a štítna žľaza sa má liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou.
Proteinúria
V klinických štúdiách s pazopanibom bola hlásená proteinúria. Odporúča sa vykonať vyšetrenie moču
pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby a pacientov treba sledovať kvôli zhoršujúcej sa proteinúrii. Liečba pazopanibom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne proteinúria 4. stupňa.
Gravidita
Predklinické štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ak sa pazopanib
používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas liečby pazopanibom vyhli otehotneniu (pozri časť 4.6).
Interakcie
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4, P-glykoproteínu (P-gp) alebo
proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) vzhľadom na riziko zvýšenej expozície pazopanibom (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť výber alternatívnych, súbežne podávaných liekov s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe induktormi CYP3A4 vzhľadom na riziko zníženej expozície pazopanibom (pozri časť 4.5).
Pri súbežnom podávaní pazopanibu so substrátmi uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (napr. s irinotekánom) je potrebná opatrnosť, keďže pazopanib je inhibítor UGT1A1.
Počas liečby pazopanibom sa nemá piť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na pazopanib
In vitro štúdie naznačili, že oxidačný metabolizmus pazopanibu v mikrozómoch ľudskej pečene je
sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Inhibítory a induktory CYP3A4 preto môžu pozmeniť metabolizmus pazopanibu.
Inhibítory CYP3A4, P-gp, BCRP: Pazopanib je substrát CYP3A4, P-gp a BCRP. Súbežné podávanie pazopanibu so silnými inhibítormi enzýmov z rodiny CYP3A4
(napr. s ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromycínom, atazanavirom, indinavirom, nefazodónom,
nelfinavirom, ritonavirom, sachinavirom, telitromycínom, vorikonazolom) môže zvýšiť koncentrácie pazopanibu. Grapefruitová šťava obsahuje inhibítor CYP3A4 a taktiež môže zvyšovať plazmatické koncentrácie pazopanibu.
Podanie 1 500 mg lapatinibu (substrátu a slabého inhibítora CYP3A4 a P-gp a silného inhibítora BCRP) s 800 mg pazopanibu viedlo k približne 50 % až 60 % zvýšeniu priemerných hodnôt AUC(0-24) a Cmax pazopanibu v porovnaní so samostatným podaním 800 mg pazopanibu. Inhibícia P-gp a/alebo BCRP lapatinibom pravdepodobne prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom.
Súbežné podanie jednorazovej dávky pazopanibu vo forme očnej instilácie (v nízkej dávke 400 µg (80 µl z 5 mg/ml)) so silným inhibítorom CYP3A4 a inhibítorom P-gp, ketokonazolom, viedlo u zdravých dobrovoľníkov k 2,2-násobnému zvýšeniu priemernej hodnoty AUC(0-t) a k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax. Inhibícia P-gp a/alebo BCRP ketokonazolom pravdepodobne prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom. V súčasnosti nie je možné uviesť žiadne odporúčania
k dávkovaniu silných, špecifických inhibítorov CYP3A4 alebo ketokonazolu.
Súbežné podanie pazopanibu s inhibítorom CYP3A4, P-gp a BCRP, akým je lapatinib, vedie
k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pazopanibu. Súbežné podanie silných inhibítorov P-gp alebo BCRP môže pozmeniť aj expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do centrálneho nervového systému (CNS).
Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, P-gp alebo BCRP, alebo sa odporúča výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP: Induktory CYP3A4, ako napríklad rifampín, môžu znižovať plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu so silnými induktormi P-gp alebo BCRP môže pozmeniť expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do CNS. Odporúča sa výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom indukcie enzýmov alebo transportných proteínov.
Účinky pazopanibu na iné lieky
In vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že pazopanib inhibuje enzýmy CYP 1A2,
3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Potenciálna indukcia ľudského CYP3A4 sa preukázala v in vitro teste ľudského PXR. Štúdie klinickej farmakológie, s použitím pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne, preukázali, že pazopanib nemá u onkologických pacientov klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kofeínu (skúšobný substrát CYP1A2), warfarínu (skúšobný substrát CYP2C9) alebo omeprazolu (skúšobný substrát CYP2C19). Podanie pazopanibu viedlo k približne 30 %zvýšeniu priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 % až 64 % zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofanu k dextrofanu v moči po perorálnom podaní dextrometorfanu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo
k priemerne 25 % zvýšeniu AUC a 31 % zvýšeniu Cmax, paklitaxelu.
Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu, GSK1268992 a GSK1268997, prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu voči BCRP. Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte. Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná opatrnosť.
V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov (OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1 (napr. rosuvastatínu).
Účinok jedla na pazopanib
Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému
zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pazopanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby pazopanibom používali účinnú antikoncepciu a aby sa vyhli otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť používania pazopanibu počas laktácie nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib
vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu do mlieka u zvierat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou
pazopanibom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku pazopanibu nie je možné predvídať škodlivý účinok na takéto činnosti.
Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich udalostí pazopanibu. Pacienti nesmú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, ak pociťujú závraty, únavu alebo slabosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnné údaje z kľúčovej štúdie RCC (VEG105192, n = 290), z predĺženej štúdie (VEG107769,
n = 71) a z podpornej štúdie fázy II (VEG102616, n = 225) boli hodnotené pri celkovom posúdení bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celkový n = 586) u jedincov s RCC (pozri časť 5.1).
Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli tranzitórny ischemický atak, ischemická cievna mozgová príhoda, ischémia myokardu, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula, predĺženie QT intervalu a pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov.
Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie, pľúcne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú príhodu.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa závažnosti zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypertenziu, nauzeu, únavu, anorexiu, vracanie, dysgeúziu, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.
Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, všetkých stupňov závažnosti, ktoré boli hlásené u pacientov s RCC sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA, frekvencie a stupňa závažnosti. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000
Neznáme (z dostupných údajov)
Kategórie boli priradené na základe absolútnych frekvencií podľa údajov z klinických štúdií. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie s rovnakou frekvenciou uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené v štúdiách RCC (n = 586)
Trieda orgánových systémov
|
Frekvencia (všetky stupne závažnosti)
|
Nežiaduce reakcie
|
Všetkých stupňov závažnosti n (%)
|
3. stupňa závažnosti n (%)
|
4. stupňa závažnosti n (%)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté
|
Trombocytopénia
|
25 (4 %)
|
3 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
Časté
|
Neutropénia
|
17 (3 %)
|
4 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
Časté
|
Leukopénia
|
14 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy endokrinného systému
|
Časté
|
Hypotyreóza
|
23 (4 %)
|
0
|
0
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté
|
Znížená chuť do jedlae
|
122 (21 %)
|
6 (1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Hypofosfatémia
|
4 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Hypomagneziémia
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté
|
Dysgeúziac
|
92 (16 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Bolesť hlavy
|
41 (7 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Závraty
|
19 (3 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Letargia
|
12 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Parestézia
|
12 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Periférna senzorická neuropatia
|
5 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hypoestézia
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Tranzitórny ischemický atak
|
3 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Cievna mozgová príhoda
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Ischemická cievna mozgová príhoda
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy oka
|
Menej časté
|
Zmena farby mihalníc
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté
|
Bradykardia
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Srdcová dysfunkcia
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Infarkt myokardu
|
2 (< 1 %)
|
0
|
2 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Ischémia myokardu
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy ciev
|
Veľmi časté
|
Hypertenzia
|
225 (38 %)
|
34 (6%)
|
0
|
Časté
|
Návaly tepla
|
11 (2 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Sčervenanie tváre
|
5 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hypertenzná kríza
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté
|
Epistaxa
|
16 (3 %)'
|
0
|
0
|
Časté
|
Dysfónia
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pľúcna embólia
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hemoptýza
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pľúcne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy gastrointestinálne ho traktu
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
286 (49 %)
|
19 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
Nauzea
|
161 (27 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Veľmi časté
|
Vracanie
|
89 (15 %)
|
7 (1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
a
Bolesť brucha
|
60 (10 %)
|
8 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Dyspepsia
|
24 (4 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Stomatitída
|
24 (4 %)
|
0
|
0
|
|
Časté
|
Flatulencia
|
20 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Abdominálna distenzia
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vriedky v ústnej dutine
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Častá stolica
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Gastrointestinálne krvácanie
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Rektálne krvácanie
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Perforácia hrubého
čreva
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v ústnej dutine
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Enterokutánna fistula
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hemateméza
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hematochézia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Hemoroidálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Perforácia ilea
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Meléna
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Ezofageálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Pankreatitída
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Peritonitída
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Retroperitoneálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
Porucha funkcie pečene
|
20 (3 %)
|
6 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Hyperbilirubinémia
|
18 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hepatotoxicita
|
5 (< 1 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Žltačka
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zlyhanie pečene
|
1 (< 1 %)
|
0
|
1 (< 1 %)
|
Menej časté
|
Hepatitída
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté
|
Zmena farby vlasov
|
231 (39 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Vyrážka
|
52 (9 %)
|
3 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Alopécia
|
50 (9 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Syndróm
palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
|
43 (7 %)
|
7 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Hypopigmentácia kože
|
25 (4 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Erytém
|
15 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Pruritus
|
13 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Depigmentácia kože
|
13 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Suchosť kože
|
12 (2 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Hyperhidróza
|
9 (2 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Reakcia z fotosenzitivity
|
7 (1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Odlupovanie kože
|
7 (1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vezikulárna vyrážka
|
3 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Generalizovaný pruritus
|
2 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
|
Menej časté
|
Papulózna vyrážka
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Plantárny erytém
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Erytematózna vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Generalizovaná vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Makulárna vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Pruritická vyrážka
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté
|
Myalgia
|
15 (3 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Svalové kŕče
|
12 (2 %)
|
0
|
0
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté
|
Proteinúria
|
40 (7 %)
|
5 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Krvácanie v močových cestách
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté
|
Menorágia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Metrorágia
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Vaginálne krvácanie
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
139 (24 %)
|
16 (3 %)
|
0
|
Časté
|
Asténia
|
41 (7 %)
|
8 (1 %)
|
0
|
Časté
|
Zápal slizníc
|
27 (5 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Edémb
|
19 (3 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Bolesť na hrudníku
|
14 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Porucha slizníc
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Veľmi časté
|
Zvýšená hladina alanínamino- transferázy
|
83 (14%)
|
28 (5 %)
|
4 (< 1 %)
|
Veľmi časté
|
Zvýšená hladina aspartátamino- transferázy
|
72 (12%)
|
17 (3 %)
|
3 (< 1 %)
|
Časté
|
Zníženie telesnej hmotnosti
|
38 (6 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
|
13 (2 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
|
11 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Znížený počet bielych krviniekd
|
10 (2 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina lipázy
|
9 (2 %)
|
4 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Zvýšený krvný tlak
|
6 (1 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi
|
6 (1 %)
|
0
|
0
|
Časté
|
Zvýšená hladina gamaglutamyl- transferázy
|
6 (1 %)
|
1 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
Časté
|
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
|
6 (1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Aspartátamino- transferáza
|
5 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina močoviny v krvi
|
5 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
|
Menej časté
|
Predĺženie
QT intervalu na elektrokardiograme
|
5(< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina amylázy v krvi
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Znížená hladina glukózy v krvi
|
4 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Alanínamino- transferáza
|
3 (< 1 %)
|
2 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšená hladina transamináz
|
3 (< 1 %)
|
1 (< 1 %)
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšený diastolický krvný tlak
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení štítnej žľazy
|
2 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Zvýšený systolický krvný tlak
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Menej časté
|
Abnormálne hodnoty funkčných vyšetrení pečene
|
1 (< 1 %)
|
0
|
0
|
Boli skombinované nasledujúce termíny
a Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha
b Edém, periférny edém, edém oka, lokalizovaný edém a edém tváre
c Dysgeúzia, ageúzia a hypogeúzia
d Znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov a znížený počet leukocytov
e Znížená chuť do jedla a anorexia
|
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bol pazopanib hodnotený v dávkach až 2 000 mg bez toho, že by sa zistila toxicita obmedzujúca veľkosť dávky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní pazopanibom a liečba predávkovania má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: : Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01XE11
Mechanizmus účinkuPazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI)
receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), receptorov α a β
trombocytového rastového faktora (PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nM v tomto poradí. V predklinických experimentoch pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu receptora 2 pre VEGFR, receptora c-Kit a receptora β PDGFR. V podmienkach
in vivo pazopanib inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGFR v myších pľúcach, angiogenézu pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší.
Klinické štúdie
Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne, alebo liečba placebom. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny
s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (
progression-free survival, PFS)
a hlavným sekundárnym cieľom bolo celkové prežívanie (
overall survival, OS). Ďalšie ciele boli vyhodnotiť celkový výskyt odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.
Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby
a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2
alebo INFα. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď priaznivé (39 %), alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (
Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %).
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby
a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 % v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %) podstúpila liečbu založenú na interferóne.
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom).
Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi).
Tabuľka 2: Výsledky celkovej účinnosti podľa nezávislého hodnotenia
Ciele/Sledovaná populácia
|
Pazopanib
|
Placebo
|
HR (95 % IS)
| P-hodnota (jednostranný test)
|
PFS
Celková* ITT populácia
Medián (mesiace)
|
N = 290
9,2
|
N = 145
4,2
|
0,46 (0,34; 0,62)
|
<0,0000001
|
Odpoveď na liečbu
% (95 % Interval spoľahlivosti, IS)
| N = 290
30 (25,1;35,6)
| N = 145
3 (0,5; 6,4)
|
–
|
<0,001
|
HR = Hazard ratio; ITT = populácia všetkých randomizovaných pacientov; PFS = Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia. * - Pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi.
analýzy celej sledovanej populácie (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi)
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 290) Medián
9,2 mesiaca; Placebo (N = 145) Medián 4,2 mesiaca; Hazard Ratio = 0,46, 95 % IS (0,34; 0,62), P < 0,0000001
Graf 2 Kaplan-Meierova krivka prežívania bez príznakov progresie ochorenia podľa nezávislej analýzy pacientov bez predchádzajúcej liečby
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 155) Medián
11,1 mesiaca; Placebo (N = 78) Medián 2,8 mesiaca; Hazard Ratio = 0,40, 95 % IS (0,27; 0,60), P < 0,0000001
analýzy pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi
os x; Mesiace, os y; Podiel pacientov bez príznakov progresie ochorenia, Pazopanib (N = 135) Medián
7,4 mesiaca; Placebo (N = 67) Medián 4,2 mesiaca; Hazard Ratio = 0,54, 95 % IS (0,35; 0,84), P < 0,001
U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa.
V čase analýzy primárneho cieľa neboli ešte finálne údaje o celkovom prežívaní.
Medzi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatistické rozdiely pri hodnotení celkovej kvality života s použitím dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D.
V štúdii fázy II s 225 pacientmi s lokálne recidivujúcim alebo metastatickým svetlobunkovým karcinómom obličky sa podľa nezávislej analýzy vyskytla objektívna odpoveď na liečbu u 35 % pacientov a medián trvania odpovede na liečbu bol 6-8 týždňov. Medián PFS bol 11,9 mesiaca.
Detská populáciaEurópska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votrientom
vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s karcinómom z obličkových buniek (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
Tento liek bol registrovaný podľa postupu takzvaného „Schválenia s podmienkou“.
To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku. Európska lieková agentúra bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností bude podľa potreby aktualizovaný.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia: Po perorálnom podaní jednorazovej 800 mg dávky pazopanibu pacientom so solídnymi nádormi sa maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) v hodnote približne 19 ± 13 µg/ml dosiahla v priemere po 3,5 hodine (rozmedzie 1,0 - 11,9 hodiny) a dosiahla sa hodnota AUC∞ približne
650 ± 500 µg.h/ml. Každodenné podávanie viedlo k 1,23- až 4-násobnému zvýšeniu AUCT.
Pri podávaní pazopanibu v dávkach nad 800 mg nedošlo ku konzistentnému zvýšeniu hodnoty AUC
alebo Cmax.
Systémová expozícia pazopanibom je zvýšená, keď sa podáva s jedlom. Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň dve hodiny po jedle alebo aspoň jednu hodinu pred jedlom (pozri časť 4.2).
Podanie 400 mg rozdrvenej tablety pazopanibu zvýšilo hodnotu AUC(0-72) o 46 % a hodnotu Cmax približne 2-násobne a predĺžilo tmax o približne 2 hodiny v porovnaní s podaním celej tablety. Tieto výsledky naznačujú, že biologická dostupnosť a rýchlosť perorálnej absorpcie pazopanibu sú zvýšené po podaní rozdrvenej tablety v porovnaní s podaním celej tablety (pozri časť 4.2).
Distribúcia:Väzba pazopanibu na ľudské plazmatické bielkoviny in vivo bola viac než 99 % bez závislosti od koncentrácie v rozmedzí 10 - 100 μg/ml. In vitro štúdie svedčia o tom, že pazopanib je substrát P-gp a BCRP.
Biotransformácia:Výsledky z in vitro štúdií preukázali, že metabolizmus pazopanibu je sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Štyri hlavné metabolity pazopanibu predstavujú iba 6 % expozície v plazme. Jeden z týchto metabolitov inhibuje proliferáciu VEGF-stimulovaných ľudských endotelových buniek z umbilikálnej žily s podobnou účinnosťou ako pazopanib, ďalšie metabolity sú 10- až 20-násobne menej účinné. Účinnosť pazopanibu preto závisí hlavne od expozície pôvodnou molekulou pazopanibu.
Eliminácia:Pazopanib sa vylučuje pomaly s priemerným polčasom 30,9 hodiny po podaní odporúčanej 800 mg dávky. Vylučuje sa hlavne stolicou, pričom vylučovanie obličkami predstavuje
< 4 % podanej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek:Výsledky naznačujú, že močom sa vo forme pazopanibu a jeho metabolitov vylučujú menej než 4 % perorálne podanej dávky pazopanibu. Výsledky z populačného farmakokinetického modelovania (údaje od jedincov s predliečebnými hodnotami klírensu kreatinínu (CLCR) v rozmedzí od 30,8 ml/min do 150 ml/min) preukázali, že porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku pazopanibu. U pacientov
s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s klírensom
kreatinínu pod 30 ml/min sa odporúča opatrnosť, keďže v tejto skupine pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene:U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa priemerné hodnoty
Cmax a AUC(0-6 hr) normalizované na 800 mg dávku podávanú jedenkrát denne zvýšili 2-násobne
v porovnaní s hodnotami zistenými u jedincov s normálnou funkciou pečene. U jedincov so stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene sa na základe údajov o bezpečnosti, znášanlivosti a farmakokinetike má dávka pazopanibu znížiť na 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii údaje
od jedincov s miernou poruchou funkcie pečene. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil pazopanibu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach. V štúdiách opakovaného podávania vykonaných na hlodavcoch, účinky na rôzne tkanivá (kosti, zuby, nechtové lôžka, reprodukčné orgány, hematologické tkanivá, obličky a pankreas) zrejme súviseli
s farmakologickým účinkom inhibície VEGFR a/alebo narušenia od VEGF-závislých signálnych dráh, pričom väčšina účinkov sa vyskytovala pri hladinách expozície v plazme nižších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi. Ďalšie zaznamenané účinky zahŕňajú úbytok telesnej hmotnosti, hnačku a/alebo morbiditu, ktoré boli buď dôsledkom lokálnych gastrointestinálnych účinkov zapríčinených vysokou lokálnou expozíciou liekom na slizniciach (pri opiciach), alebo farmakologických účinkov (pri hlodavcoch). Proliferatívne hepatálne lézie (eozinofilné ložiská a adenóm) sa pozorovali u myších samíc pri expozíciách 2,5-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC.
Účinky na reprodukčný systém, fertilitu a teratogénne účinky
Pazopanib bol preukázateľne embryotoxický a teratogénny, keď sa podával potkanom a králikom
pri expozíciách viac než 300-násobne nižších ako je expozícia u ľudí (na základe AUC). Účinky zahŕňali zníženú samičiu fertilitu, zvýšené predimplantačné a postimplantačné straty, skorú resorpciu embrya/plodu, smrť embrya, zníženú telesnú hmotnosť plodu a kardiovaskulárnu malformáciu.
U hlodavcov sa tiež zaznamenalo zníženie počtu žltých teliesok, zvýšenie počtu cýst a atrofia vaječníkov. V štúdii fertility potkaních samcov sa nezistil žiaden účinok na párenie alebo fertilitu, ale pri expozíciách 0,3-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí na základe AUC sa zaznamenala znížená hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov spolu so zníženou tvorbou spermií, zníženou motilitou spermií a zníženou koncentráciou spermií v nadsemeníkoch a v semenníkoch.
Genotoxicia
Pazopanib nespôsobil genetické poškodenie, keď sa testoval v testoch genotoxicity (Amesov test, test
chromozómových aberácií v ľudských periférnych lymfocytoch a in vivo mikronukleárny test na potkanoch). Syntetický medziprodukt vznikajúci pri výrobe pazopanibu, ktorý je v malom množstve obsiahnutý aj v konečnom liečive, nebol mutagénny v Amesovom teste, ale bol genotoxický v teste na bunkách myšieho lymfómu a v in vivo mikronukleárnom teste na myšiach.
Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity s pazopanibom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety Magnéziumstearát Mikrokryštalická celulóza Povidón (K30)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Obal tablety Hypromelóza Makrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúce 30 alebo 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGlaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Spojené kráľovstvo.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.