;tia (upper limit of normal, ULN), môžu pokračovať v liečbe pazopanibom,
pričom funkciu pečene treba kontrolovať raz týždenne, pokým sa hodnoty transamináz
nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty.
• Pacienti s hodnotami transamináz > 8-násobok ULN majú liečbu pazopanibom prerušiť,
pokým sa ich hodnoty nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty. Ak možný
prínos opätovného začatia liečby pazopanibom prevyšuje riziko hepatotoxicity, pazopanib sa
má znovu začať podávať v zníženej dávke a hodnoty sérových transamináz sa majú
kontrolovať raz týždenne počas 8 týždňov (pozri časť 4.2). Ak po opätovnom začatí liečby
pazopanibom znovu dôjde k zvýšeniu transamináz na > 3-násobok ULN, liečba pazopanibom
sa má ukončiť.
• Ak k zvýšeniu hodnôt transamináz na > 3-násobok ULN dôjde súčasne so zvýšením hodnôt
bilirubínu na > 2-násobok ULN, má sa vykonať vyšetrenie frakcií bilirubínu. Ak priamy
(konjugovaný) bilirubín predstavuje > 35 % celkového bilirubínu, liečba pazopanibom sa má
ukončiť.
Hypertenzia
Pred začatím liečby pazopanibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný. Pacientov treba
sledovať kvôli prípadnej hypertenzii a v prípade potreby liečiť štandardným antihypertenzívom (pozri
časť 4.8). Hypertenzia sa vyskytuje v počiatočnej fáze liečby (88 % udalostí sa vyskytuje v prvých
18 týždňoch). Ak hypertenzia pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe, dávka pazopanibu sa môže
znížiť (pozri časť 4.2). Dočasné pozastavenie liečby sa odporúča u pacientov, u ktorých je hypertenzia
závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženej dávke pazopanibu. Liečba
pazopanibom sa môže znovu začať, keď bude hypertenzia náležite kontrolovaná.
Predĺženie QT intervalu a Torsade de Pointes
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady predĺženia QT intervalu a Torsade de
Pointes (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze
predĺženie QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré môžu predlžovať
QT interval a u pacientov so závažným, už jestvujúcim srdcovým ochorením. Pri používaní
pazopanibu sa odporúča pred liečbou a potom v pravidelných intervaloch kontrolovať
elektrokardiogram a udržiavať hodnoty elektrolytov (napr. vápnika, horčíka, draslíka) v referenčnom
rozpätí.
Arteriálne trombotické príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom sa pozorovali prípady infarktu myokardu, ischemickej cievnej
mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať
opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku ktorejkoľvek z týchto príhod. Rozhodnutie o liečbe
má vychádzať z hodnotenia prínosu/rizika liečby pre jednotlivého pacienta.
Krvácavé príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Pazopanib sa
neodporúča pre pacientov, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch prekonali hemoptýzu, cerebrálne
alebo klinicky významné gastrointestinálne (GI) krvácanie. Pazopanib sa má používať opatrne
u pacientov s významným rizikom krvácania.
Gastrointestinálne perforácie a fistula
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady GI perforácie alebo fistuly (pozri časť 4.8).
Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku GI perforácie alebo fistuly.
Hojenie rán
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku pazopanibu na hojenie rán. Keďže inhibítory
cievneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) môžu narušiť
hojenie rán, liečba pazopanibom sa má prerušiť aspoň 7 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom.
Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby pazopanibom po chirurgickom zákroku má vychádzať
z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Liečba pazopanibom sa má ukončiť u pacientov
s dehiscenciou rany.
Srdcové zlyhanie
U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým srdcovým zlyhaním nebola bezpečnosť a farmakokinetika
pazopanibu sledovaná.
Hypotyreóza
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypotyreózy (pozri časť 4.8). Odporúča sa
predliečebné laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou sa pred začatím
liečby pazopanibom majú liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou. Všetci pacienti majú
byť počas liečby pazopanibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej
žľazy. Laboratórne sledovanie štítnej žľazy sa má vykonávať v pravidelných intervaloch a štítna žľaza
sa má liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou.
Proteinúria
V klinických štúdiách s pazopanibom bola hlásená proteinúria. Odporúča sa vykonať vyšetrenie moču
pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby a pacientov treba sledovať kvôli zhoršujúcej sa
proteinúrii. Liečba pazopanibom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne proteinúria 4. stupňa.
Gravidita
Predklinické štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ak sa pazopanib
používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba
oboznámiť s možným rizikom pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas
liečby pazopanibom vyhli otehotneniu (pozri časť 4.6).
Interakcie
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4, P-glykoproteínu (P-gp) alebo
proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)
vzhľadom na riziko zvýšenej expozície pazopanibom (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť výber
alternatívnych, súbežne podávaných liekov s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície
CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe induktormi CYP3A4 vzhľadom na riziko zníženej expozície
pazopanibom (pozri časť 4.5).
Pri súbežnom podávaní pazopanibu so substrátmi uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy 1A1
(UGT1A1) (napr. s irinotekánom) je potrebná opatrnosť, keďže pazopanib je inhibítor UGT1A1.
Počas liečby pazopanibom sa nemá piť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na pazopanib
In vitro štúdie naznačili, že oxidačný metabolizmus pazopanibu v mikrozómoch ľudskej pečene je
sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8.
Inhibítory a induktory CYP3A4 preto môžu pozmeniť metabolizmus pazopanibu.
Inhibítory CYP3A4, P-gp, BCRP: Pazopanib je substrát CYP3A4, P-gp a BCRP.
Súbežné podávanie pazopanibu so silnými inhibítormi enzýmov z rodiny CYP3A4
(napr. s ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromycínom, atazanavirom, indinavirom, nefazodónom,
nelfinavirom, ritonavirom, sachinavirom, telitromycínom, vorikonazolom) môže zvýšiť koncentrácie
pazopanibu. Grapefruitová šťava obsahuje inhibítor CYP3A4 a taktiež môže zvyšovať plazmatické
koncentrácie pazopanibu.
Podanie 1 500 mg lapatinibu (substrátu a slabého inhibítora CYP3A4 a P-gp a silného inhibítora
BCRP) s 800 mg pazopanibu viedlo k približne 50 % až 60 % zvýšeniu priemerných hodnôt AUC(0-24)
a Cmax pazopanibu v porovnaní so samostatným podaním 800 mg pazopanibu. Inhibícia P-gp a/alebo
BCRP lapatinibom pravdepodobne prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom.
Súbežné podanie jednorazovej dávky pazopanibu vo forme očnej instilácie (v nízkej dávke 400 µg
(80 µl z 5 mg/ml)) so silným inhibítorom CYP3A4 a inhibítorom P-gp, ketokonazolom, viedlo u
zdravých dobrovoľníkov k 2,2-násobnému zvýšeniu priemernej hodnoty AUC(0-t) a k 1,5-násobnému
zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax. Inhibícia P-gp a/alebo BCRP ketokonazolom pravdepodobne
prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom. V súčasnosti nie je možné uviesť žiadne odporúčania
k dávkovaniu silných, špecifických inhibítorov CYP3A4 alebo ketokonazolu.
Súbežné podanie pazopanibu s inhibítorom CYP3A4, P-gp a BCRP, akým je lapatinib, vedie
k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pazopanibu. Súbežné podanie silných inhibítorov P-gp alebo
BCRP môže pozmeniť aj expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do centrálneho
nervového systému (CNS).
Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, P-gp alebo BCRP, alebo sa
odporúča výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom
inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP: Induktory CYP3A4, ako napríklad rifampín, môžu znižovať
plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu so silnými induktormi P-gp alebo
BCRP môže pozmeniť expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do CNS.
Odporúča sa výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym
potenciálom indukcie enzýmov alebo transportných proteínov.
Účinky pazopanibu na iné lieky
In vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že pazopanib inhibuje enzýmy CYP 1A2,
3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Potenciálna indukcia ľudského CYP3A4 sa preukázala v in vitro
teste ľudského PXR. Štúdie klinickej farmakológie, s použitím pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát
denne, preukázali, že pazopanib nemá u onkologických pacientov klinicky významný vplyv na
farmakokinetiku kofeínu (skúšobný substrát CYP1A2), warfarínu (skúšobný substrát CYP2C9) alebo
omeprazolu (skúšobný substrát CYP2C19). Podanie pazopanibu viedlo k približne 30 %zvýšeniu
priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 % až 64 %
zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofanu k dextrofanu v moči po perorálnom podaní
dextrometorfanu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg
jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo
k priemerne 25 % zvýšeniu AUC a 31 % zvýšeniu Cmax, paklitaxelu.
Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu,
GSK1268992 a GSK1268997, prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu voči BCRP.
Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte.
Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná
opatrnosť.
V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov
(OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1
(napr. rosuvastatínu).
Účinok jedla na pazopanib
Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému
zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny
po jedle.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pazopanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu
pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby
pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby pazopanibom používali účinnú
antikoncepciu a aby sa vyhli otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť používania pazopanibu počas laktácie nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib
vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu do mlieka u zvierat.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou
pazopanibom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe
farmakologického účinku pazopanibu nie je možné predvídať škodlivý účinok na takéto činnosti.
Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo
kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich udalostí
pazopanibu. Pacienti nesmú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, ak pociťujú závraty, únavu alebo
slabosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnné údaje z kľúčovej štúdie RCC (VEG105192, n = 290), z predĺženej štúdie (VEG107769,
n = 71) a z podpornej štúdie fázy II (VEG102616, n = 225) boli hodnotené pri celkovom posúdení
bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celkový n = 586) u jedincov s RCC (pozri časť 5.1).
Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli tranzitórny ischemický atak, ischemická cievna
mozgová príhoda, ischémia myokardu, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula,
predĺženie QT intervalu a pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto
nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov.
Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie,
pľúcne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú
príhodu.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa
závažnosti zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypertenziu, nauzeu, únavu, anorexiu, vracanie,
dysgeúziu, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.
Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, všetkých stupňov závažnosti, ktoré boli hlásené u pacientov
s RCC sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA, frekvencie a stupňa
závažnosti. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:
Veľmi časté: Znížená chuť do jedla,Dysgeúziac,Hypertenzia,Nauzea,Vracanie, Bolesť brucha,Dyspepsia,
Zmena farby vlasov.
Časté: Trombocytopénia,Neutropénia,Leukopénia,Hypotyreóza,Bolesť hlavy Závraty,Letargia,Parestézia,
Periférna senzorická,neuropatia,Hypoestézia,Návaly tepla,Epistaxa,Dysfónia,Stomatitída,Flatulencia
Abdominálna distenzia,Porucha funkcie pečene,Hyperbilirubinémia,Hepatotoxicita,Žltačka,
Vyrážka,Alopécia,Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie,Hypopigmentácia kože,
Erytém,Pruritus,Depigmentácia kože,Suchosť kože,Hyperhidróza,asténioa,zápal slizníc, bolesť na hrudniku,
Zníženie telesnej hmotnosti,Zvýšená hladina kreatinínu v krvi,Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
Znížený počet bielych krviniek d,Zvýšená hladina lipázy,Zvýšený krvný tlak,Zvýšená hladina hormónu
stimulujúceho štítnu žľazu v krvi,Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy,Zvýšená hladina pečeňových enzýmov,
Myalgia,Svalové kŕče,Proteinúria, krvácanie v močových cestách,Menorágia,Metrorágia,Vaginálne krvácanie.
Menej časté: Hypofosfatémia,Hypomagneziémia,Tranzitórny,Cievna mozgová príhoda,Ischemická cievna
mozgová príhoda,Zmena farby mihalníc,Bradykardia,Srdcová dysfunkcia,Infarkt myokardu,Ischémia myokardu,
Sčervenanie tváre,Krvácanie,Hypertenzná kríza,Pľúcna embólia,Hemoptýza, Pľúcne krvácanie,Hnačka,Častá stolica,
Vriedky v ústnejdutine,Častá stolica,Gastrointestinálne krvácanie,Rektálne krvácanie,Perforácia hrubého
čreva,Krvácanie v ústnejdutine,Enterokutánna fistula,Hemateméza,Hematochézia,Hemoroidálne krvácanie,
Perforácia ilea,Meléna,Ezofageálne krvácanie,Pankreatitída,Peritonitída,Retroperitoneálne,krvácanie,
Krvácanie v hornejčasti gastrointestinálneho traktu,Zlyhanie pečene,Hepatitída,Reakcia z fotosenzitivity,
Odlupovanie kože,Vezikulárna vyrážka,Generalizovaný pruritus, Papulózna vyrážka,Plantárny erytém,Erytematózna,vyrážka.
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bol pazopanib hodnotený v dávkach až 2 000 mg bez toho, že by sa zistila
toxicita obmedzujúca veľkosť dávky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní pazopanibom a liečba predávkovania má
pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01XE11
Mechanizmus účinku
Pazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI)
receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), receptorov . a ß
trombocytového rastového faktora (PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nM v tomto poradí. V predklinických experimentoch
pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu
receptora 2 pre VEGFR, receptora c-Kit a receptora ß PDGFR. V podmienkach in vivo pazopanib
inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGFR v myších pľúcach, angiogenézu
pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší.
Klinické štúdie
Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo
metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne,
alebo liečba placebom. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny
s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS)
a hlavným sekundárnym cieľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Ďalšie ciele boli
vyhodnotiť celkový výskyt odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.
Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby
a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2
alebo INF.. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom
podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď
priaznivé (39 %), alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (Memorial Sloan
Kettering Cancer Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený
svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých
pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím
liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %).
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby
a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 %
v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %)
podstúpila liečbu založenú na interferóne.
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období
podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo
rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom).
Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom
nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby
a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Povidón (K30)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Obal tablety
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúce 30 alebo 90 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Limited
Berkeley Avenue
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Spojené kráľovstvo.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Votrient 400 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg pazopanibu (vo forme hydrochloridu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Podlhovastá, biela, filmom obalená tableta s označením GS UHL na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Votrient je indikovaný ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu z obličkových buniek (renal cell
carcinoma, RCC) a pre pacientov s pokročilým ochorením po predchádzajúcej liečbe cytokínmi.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Votrientom má začať len lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Dospelí
Odporúčaná dávka pazopanibu je 800 mg jedenkrát denne.
Úprava dávky
Dávka sa má upravovať postupným zvyšovaním o 200 mg prírastky, a to na základe individuálnej
znášanlivosti liečby, aby bolo možné zvládnuť nežiaduce reakcie. Dávka pazopanibu nemá prekročiť
800 mg.
Pediatrická populácia
Pazopanib sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Starší pacienti
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití pazopanibu u pacientov vo veku 65 rokov a
starších.V štúdiách RCC s pazopanibom sa medzi jedincami vo veku aspoň 65 rokov a mladšími
jedincami nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti pazopanibu. V klinickej
praxi sa medzi staršími a mladšími pacientami nezistili rozdiely v odpovedi na liečbu, ale u niektorých
starších jedincov sa nedá vylúčiť vyššia citlivosť na liek.
Porucha funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku
pazopanibu, keďže obličkami sa vylučuje malé množstvo pazopanibu a jeho metabolitov (pozri časť
5.2). U pacientov s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min preto nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min sa odporúča opatrnosť, keďže v tejto skupine
pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nebola bezpečnosť a farmakokinetika pazopanibu úplne
stanovená (pozri časť 4.4). Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má
pazopanib podávať opatrne a za dôkladného sledovania, vzhľadom na potenciálne zvýšenú expozíciu
liekom. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje od pacientov s miernou poruchou funkcie pečene
umožňujúce uviesť odporúčania k dávkovaniu, avšak pre pacientov so stredne ťažkou poruchou
funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Spôsob podania
Pazopanib sa užíva bez jedla, a to aspoň hodinu pred alebo dve hodiny po jedle (pozri časť 5.2).
Filmom obalené tablety Votrientu sa užívajú celé spolu s vodou a nesmú sa lámať ani drviť (pozri časť
5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažká porucha funkcie pečene.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinky na pečeň
Pri podávaní pazopanibu boli hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane smrteľných prípadov).
U pacientov s už jestvujúcou poruchou funkcie pečene nebola bezpečnosť a farmakokinetika
pazopanibu úplne stanovená. Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa
má pazopanib podávať opatrne a za dôkladného sledovania. Pre pacientov so stredne ťažkou poruchou
funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje od pacientov s miernou poruchou funkcie pečene umožňujúce
uviesť odporúčania k dávkovaniu. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 4.3).
V klinických štúdiách s pazopanibom bolo pozorované zvýšenie hodnôt sérových transamináz (ALT,
AST) a bilirubínu (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov bolo hlásené iba zvýšenie hodnôt ALT a AST,
bez sprievodného zvýšenia hodnôt alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu.
Hodnoty sérových transamináz treba skontrolovať pred začatím liečby pazopanibom a aspoň raz za
4 týždne počas prvých 4 mesiacov liečby a keď je to klinicky indikované. V pravidelnom kontrolovaní
sa má pokračovať aj po uplynutí tejto časovej doby.
• Pacienti, u ktorých dôjde iba k zvýšeniu hodnôt transamináz na . 8-násobok hornej hranice
referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN), môžu pokračovať v liečbe pazopanibom,
pričom funkciu pečene treba kontrolovať raz týždenne, pokým sa hodnoty transamináz
nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty.
• Pacienti s hodnotami transamináz > 8-násobok ULN majú liečbu pazopanibom prerušiť,
pokým sa ich hodnoty nevrátia na 1. stupeň toxicity alebo na predliečebné hodnoty. Ak možný
prínos opätovného začatia liečby pazopanibom prevyšuje riziko hepatotoxicity, pazopanib sa
má znovu začať podávať v zníženej dávke a hodnoty sérových transamináz sa majú
kontrolovať raz týždenne počas 8 týždňov (pozri časť 4.2). Ak po opätovnom začatí liečby
pazopanibom znovu dôjde k zvýšeniu transamináz na > 3-násobok ULN, liečba pazopanibom
sa má ukončiť.
• Ak k zvýšeniu hodnôt transamináz na > 3-násobok ULN dôjde súčasne so zvýšením hodnôt
bilirubínu na > 2-násobok ULN, má sa vykonať vyšetrenie frakcií bilirubínu. Ak priamy
(konjugovaný) bilirubín predstavuje > 35 % celkového bilirubínu, liečba pazopanibom sa má
ukončiť.
Hypertenzia
Pred začatím liečby pazopanibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný. Pacientov treba
sledovať kvôli prípadnej hypertenzii a v prípade potreby liečiť štandardným antihypertenzívom (pozri
časť 4.8). Hypertenzia sa vyskytuje v počiatočnej fáze liečby (88 % udalostí sa vyskytuje v prvých
18 týždňoch). Ak hypertenzia pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe, dávka pazopanibu sa môže
znížiť (pozri časť 4.2). Dočasné pozastavenie liečby sa odporúča u pacientov, u ktorých je hypertenzia
závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženej dávke pazopanibu. Liečba
pazopanibom sa môže znovu začať, keď bude hypertenzia náležite kontrolovaná.
Predĺženie QT intervalu a Torsade de Pointes
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady predĺženia QT intervalu a Torsade de
Pointes (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze
predĺženie QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré môžu predlžovať
QT interval a u pacientov so závažným, už jestvujúcim srdcovým ochorením. Pri používaní
pazopanibu sa odporúča pred liečbou a potom v pravidelných intervaloch kontrolovať
elektrokardiogram a udržiavať hodnoty elektrolytov (napr. vápnika, horčíka, draslíka) v referenčnom
rozpätí.
Arteriálne trombotické príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom sa pozorovali prípady infarktu myokardu, ischemickej cievnej
mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku (pozri časť 4.8). Pazopanib sa má používať
opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku ktorejkoľvek z týchto príhod. Rozhodnutie o liečbe
má vychádzať z hodnotenia prínosu/rizika liečby pre jednotlivého pacienta.
Krvácavé príhody
V klinických štúdiách s pazopanibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Pazopanib sa
neodporúča pre pacientov, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch prekonali hemoptýzu, cerebrálne
alebo klinicky významné gastrointestinálne (GI) krvácanie. Pazopanib sa má používať opatrne
u pacientov s významným rizikom krvácania.
Gastrointestinálne perforácie a fistula
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady GI perforácie alebo fistuly (pozri časť 4.8).
Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku GI perforácie alebo fistuly.
Hojenie rán
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku pazopanibu na hojenie rán. Keďže inhibítory
cievneho endotelového rastového faktora (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) môžu narušiť '
hojenie rán, liečba pazopanibom sa má prerušiť aspoň 7 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom.
Rozhodnutie o opätovnom začatí liečby pazopanibom po chirurgickom zákroku má vychádzať
z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany. Liečba pazopanibom sa má ukončiť u pacientov
s dehiscenciou rany.
Srdcové zlyhanie
U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým srdcovým zlyhaním nebola bezpečnosť a farmakokinetika
pazopanibu sledovaná.
Hypotyreóza
V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypotyreózy (pozri časť 4.8). Odporúča sa
predliečebné laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou sa pred začatím
liečby pazopanibom majú liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou. Všetci pacienti majú
byť počas liečby pazopanibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej
žľazy. Laboratórne sledovanie štítnej žľazy sa má vykonávať v pravidelných intervaloch a štítna žľaza
sa má liečiť v súlade so štandardnou medicínskou praxou.
Proteinúria
V klinických štúdiách s pazopanibom bola hlásená proteinúria. Odporúča sa vykonať vyšetrenie moču
pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby a pacientov treba sledovať kvôli zhoršujúcej sa
proteinúrii. Liečba pazopanibom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne proteinúria 4. stupňa.
Gravidita
Predklinické štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ak sa pazopanib
používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba
oboznámiť s možným rizikom pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas
liečby pazopanibom vyhli otehotneniu (pozri časť 4.6).
Interakcie
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe silnými inhibítormi CYP3A4, P-glykoproteínu (P-gp) alebo
proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)
vzhľadom na riziko zvýšenej expozície pazopanibom (pozri časť 4.5). Má sa zvážiť výber
alternatívnych, súbežne podávaných liekov s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície
CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Je potrebné výhnúť sa súbežnej liečbe induktormi CYP3A4 vzhľadom na riziko zníženej expozície
pazopanibom (pozri časť 4.5).
Pri súbežnom podávaní pazopanibu so substrátmi uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy 1A1
(UGT1A1) (napr. s irinotekánom) je potrebná opatrnosť, keďže pazopanib je inhibítor UGT1A1.
Počas liečby pazopanibom sa nemá piť grapefruitová šťava (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na pazopanib
In vitro štúdie naznačili, že oxidačný metabolizmus pazopanibu v mikrozómoch ľudskej pečene je
sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8.
Inhibítory a induktory CYP3A4 preto môžu pozmeniť metabolizmus pazopanibu.
Inhibítory CYP3A4, P-gp, BCRP: Pazopanib je substrát CYP3A4, P-gp a BCRP.
Súbežné podávanie pazopanibu so silnými inhibítormi enzýmov z rodiny CYP3A4
(napr. s ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromycínom, atazanavirom, indinavirom, nefazodónom,
nelfinavirom, ritonavirom, sachinavirom, telitromycínom, vorikonazolom) môže zvýšiť koncentrácie
pazopanibu. Grapefruitová šťava obsahuje inhibítor CYP3A4 a taktiež môže zvyšovať plazmatické
koncentrácie pazopanibu.
Podanie 1 500 mg lapatinibu (substrátu a slabého inhibítora CYP3A4 a P-gp a silného inhibítora
BCRP) s 800 mg pazopanibu viedlo k približne 50 % až 60 % zvýšeniu priemerných hodnôt AUC(0-24)
a Cmax pazopanibu v porovnaní so samostatným podaním 800 mg pazopanibu. Inhibícia P-gp a/alebo
BCRP lapatinibom pravdepodobne prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom.
Súbežné podanie jednorazovej dávky pazopanibu vo forme očnej instilácie (v nízkej dávke 400 µg
(80 µl z 5 mg/ml)) so silným inhibítorom CYP3A4 a inhibítorom P-gp, ketokonazolom, viedlo u
zdravých dobrovoľníkov k 2,2-násobnému zvýšeniu priemernej hodnoty AUC(0-t) a k 1,5-násobnému
zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax. Inhibícia P-gp a/alebo BCRP ketokonazolom pravdepodobne
prispela k zvýšenej expozícii pazopanibom. V súčasnosti nie je možné uviesť žiadne odporúčania
k dávkovaniu silných, špecifických inhibítorov CYP3A4 alebo ketokonazolu.
Súbežné podanie pazopanibu s inhibítorom CYP3A4, P-gp a BCRP, akým je lapatinib, vedie
k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pazopanibu. Súbežné podanie silných inhibítorov P-gp alebo
BCRP môže pozmeniť aj expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do centrálneho
nervového systému (CNS).
Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, P-gp alebo BCRP, alebo sa
odporúča výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom
inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP.
Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP: Induktory CYP3A4, ako napríklad rifampín, môžu znižovať
plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu so silnými induktormi P-gp alebo
BCRP môže pozmeniť expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do CNS.
Odporúča sa výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym
potenciálom indukcie enzýmov alebo transportných proteínov.
Účinky pazopanibu na iné lieky
In vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že pazopanib inhibuje enzýmy CYP 1A2,
3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Potenciálna indukcia ľudského CYP3A4 sa preukázala v in vitro
teste ľudského PXR. Štúdie klinickej farmakológie, s použitím pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát
denne, preukázali, že pazopanib nemá u onkologických pacientov klinicky významný vplyv na
farmakokinetiku kofeínu (skúšobný substrát CYP1A2), warfarínu (skúšobný substrát CYP2C9) alebo
omeprazolu (skúšobný substrát CYP2C19). Podanie pazopanibu viedlo k približne 30 %zvýšeniu
priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 % až 64 %
zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofanu k dextrofanu v moči po perorálnom podaní
dextrometorfanu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg
jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo
k priemerne 25 % zvýšeniu AUC a 31 % zvýšeniu Cmax, paklitaxelu.
Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu,
GSK1268992 a GSK1268997, prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu voči BCRP.
Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte.
Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná
opatrnosť.
V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov
(OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1
(napr. rosuvastatínu).
Účinok jedla na pazopanib
Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému
zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa má preto podávať aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny
po jedle.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pazopanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu
pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby
pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby pazopanibom používali účinnú
antikoncepciu a aby sa vyhli otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť používania pazopanibu počas laktácie nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib
vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu do mlieka u zvierat.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou
pazopanibom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe
farmakologického účinku pazopanibu nie je možné predvídať škodlivý účinok na takéto činnosti.
Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo
kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich udalostí
pazopanibu. Pacienti nesmú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, ak pociťujú závraty, únavu alebo
slabosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnné údaje z kľúčovej štúdie RCC (VEG105192, n = 290), z predĺženej štúdie (VEG107769,
n = 71) a z podpornej štúdie fázy II (VEG102616, n = 225) boli hodnotené pri celkovom posúdení
bezpečnosti a znášanlivosti pazopanibu (celkový n = 586) u jedincov s RCC (pozri časť 5.1).
Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli tranzitórny ischemický atak, ischemická cievna
mozgová príhoda, ischémia myokardu, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula,
predĺženie QT intervalu a pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto
nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov.
Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie,
pľúcne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú
príhodu.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov) akéhokoľvek stupňa
závažnosti zahŕňali: hnačku, zmenu farby vlasov, hypertenziu, nauzeu, únavu, anorexiu, vracanie,
dysgeúziu, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy.
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bol pazopanib hodnotený v dávkach až 2 000 mg bez toho, že by sa zistila
toxicita obmedzujúca veľkosť dávky.
Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní pazopanibom a liečba predávkovania má
pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: : Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01XE11
Mechanizmus účinku
Pazopanib je perorálne podávaný, silne účinný, mnohocieľový tyrozínkinázový inhibítor (TKI)
receptorov 1, 2 a 3 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), receptorov . a ß
trombocytového rastového faktora (PDGFR) a receptora faktora kmeňových buniek (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84 a 74 nM v tomto poradí. V predklinických experimentoch
pazopanib v závislosti od dávky inhiboval v bunkách ligandom indukovanú autofosforyláciu
receptora 2 pre VEGFR, receptora c-Kit a receptora ß PDGFR. V podmienkach in vivo pazopanib
inhiboval VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGFR v myších pľúcach, angiogenézu
pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší.
Klinické štúdie
Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo
metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne,
alebo liečba placebom. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny
s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS)
a hlavným sekundárnym cieľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Ďalšie ciele boli
vyhodnotiť celkový výskyt odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu.
Z celkového počtu 435 pacientov v tejto štúdii bolo 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby
a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2
alebo INF.. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom
podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď
priaznivé (39 %), alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (Memorial Sloan
Kettering Cancer Centre)/Motzerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený
svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých
pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím
liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %).
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby
a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 %
v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %)
podstúpila liečbu založenú na interferóne.
V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období
podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo
rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom).
Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom
nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby
a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Povidón (K30)
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Obal tablety
Hypromelóza
Makrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúce 30 alebo 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Limited