VOSEVI 400 MG/100 MG/100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x400 mg/100 mg/100 mg (fľ.HDPE)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
Inhibítory protónovej pumpy
omeprazol (20 mg jedenkrát denne) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednorazová dávka)c omeprazol podávaný 2 hodiny pred liekom Vosevi lanzoprazold rabeprazold pantoprazold ezomeprazold (zvýšenie žalúdočného pH znižuje rozpustnosť velpatasviru)	P ozorované: sofosbuvir	↓ 0,77 (0,65; 0,91)	↓ 0,73 (0,67; 0,79)		Inhibítory protónovej pumpy možno podávať spolu s liekom Vosevi v dávke, ktorá neprekročí dávky porovnateľné s omeprazolom 20 mg.
	velpatasvir	↓ 0,43 (0,38; 0,49)	↓ 0,46 (0,41; 0,52)
	voxilaprevir	↓ 0,76 (0,69; 0,85)	↔
omeprazol (20 mg jedenkrát denne) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednorazová dávka)c omeprazol podávaný 4 hodiny po lieku Vosevi (zvýšenie žalúdočného pH znižuje rozpustnosť velpatasviru)	P ozorované: sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↓ 0,49 (0,43; 0,55)	↓ 0,49 (0,43; 0,55)
	voxilaprevir	↔	↔
ANTIARYTMIKÁ
amiodarón	Neznámy účinok na koncentrácie amiodarónu, voxilapreviru, velpatasviru a sofosbuviru.				Súbežné podávanie amiodarónu s režimom obsahujúcim sofosbuvir môže viesť k závažnej symptomatickej bradykardii. Používajte len v prípade, ak nie je k dispozícii iná alternatíva. Ak sa tento liek podáva spolu s liekom Vosevi, odporúča sa dôkladné sledovanie (pozri časti 4.4 a 4.8).
digoxín	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ voxilaprevir				Súbežné podávanie lieku Vosevi s digoxínom môže zvýšiť koncentráciu digoxínu. Treba postupovať opatrne a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie digoxínu.
Digoxín (0,25 mg jednorazová dávka)e + velpatasvir (100 mg jednorazová dávka) (inhibícia P-gp)	Účinky na expozíciu velpatasviru sa neskúmali Očakáva sa: ↔ velpatasvir
	P ozorované: digoxín	↑ 1,88 (1,71; 2,08)	↑ 1,34 (1,13; 1,60)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b						O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x		AUC		C mi n
ANTIKOAGULANCIÁ
Dabigatranetexilát (75 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jednorazová dávka) + voxilaprevir (100 mg jednorazová dávka)f (inhibícia P-gp)	Účinok na koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir						Podávanie lieku Vosevi s dabigatranetexilátom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
	P ozorované: dabigatran	↑ 2,87 (2,61; 3,15)		↑ 2,61 (2,41; 2,82)
Edoxaban (inhibícia OATP1B1)	Interakcia sa nesledovala. Očakáva sa: ↑ edoxaban (aktívny metabolit) ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir						Súbežné podávanie lieku Vosevi s edoxabanom sa neodporúča. Ak sa bude považovať za potrebné použitie priameho inhibítora Xa, môže sa zvážiť apixaban alebo rivaroxaban.
Antagonisty vitamínu K (zmeny funkcie pečene počas liečby liekom Vosevi)	Interakcia sa neskúmala						Ak sa liek Vosevi súbežne podáva so všetkými antagonistami vitamínu K, odporúča sa pozorné sledovanie INR.
ANTIKONVULZÍVA
fenytoín fenobarbital (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir						Liek Vosevi je kontraindikovaný s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).
karbamazepín (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir						Podávanie lieku Vosevi s karbamazepínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
	P ozorované: sofosbuvir		↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
ANTIMYKOTIKÁ
ketokonazol (inhibícia P-pg a CYP3A)	Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↑ voxilaprevir						Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani ketokonazolu.
ketokonazol (200 mg dvakrát denne) + velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)f itrakonazold posakonazold isavukonazold (inhibícia P-gp a CYP3A)	Účinky na expozíciu ketokonazolu sa neskúmali. Očakáva sa: ↔ ketokonazol
	P ozorované: velpatasvir	↑ 1,29 (1,02; 1,64)		↑ 1,71 (1,35; 2,18)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie
vorikonazol

(inhibícia CYP3A)

vorikonazol (200 mg dvakrát denne) + voxilaprevir (100 mg jednorazová dávka)f

Účinky na koncentrácie lieku.
Pomer priemerných hodnôt (90 % interval
spoľahlivosti)a,b
Aktívne Cmax AUC Cmin Interakcia sa skúmala len s voxilaprevirom. Očakáva sa:
↔ sofosbuvir
↑ velpatasvir
Pozorované:
voxilaprevir ↔ ↑
1,84 (1,66;
2,03)



Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s liekom Vosevi
Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani vorikonazolu.

ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY

rifampicín (jednorazová dávka) (inhibícia OATP1B)
rifampicín (600 mg

Interakcia sa skúmala len s velpatasvirom a voxilaprevirom.

Očakáva sa:
↔ rifampicín
↔ sofosbuvir
Pozorované:

Liek Vosevi je kontraindikovaný s rifampicínom (pozri časť 4.3).

jednorazová dávka) + velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)f

rifampicín (600 mg jednorazová dávka) + voxilaprevir (100 mg jednorazová dávka)f

velpatasvir ↑
1,28 (1,05;
1,56)
voxilaprevir ↑
11,10 (8,23;
14,98)

↑
1,46 (1,17;
1,83)
↑
7,91 (6,20;
10,09)

rifampicín (viacnásobná dávka)

Účinok na expozíciu rifampicínu sa neskúmal.

(indukcia P-gp a CYP)

rifampicín (600 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)f

rifampicín (600 mg jedenkrát denne) + velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)f

Očakáva sa:
↔ rifampicín Pozorované: sofosbuvir ↓
0,23
(0,19;
0,29)
velpatasvir ↓
0,29 (0,23;
0,37)




↓
0,28 (0,24;
0,32)
↓
0,18 (0,15;
0,22)

rifampicín (600 mg jedenkrát denne) + voxilaprevir (100 mg jednorazová dávka)f

rifabutín

voxilaprevir ↔ ↓
0,27 (0,23;
0,31) Interakcia sa neskúmala.
Očakáva sa:
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir
Pozorované:






Podávanie lieku Vosevi s rifabutínom je kontraindikované (pozri časť
4.3).

(indukcia P-gp a CYP)




rifapentín

(indukcia P-gp a CYP)

sofosbuvir ↓
0,64 (0,53;
0,77) Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa:
↓ sofosbuvir
↓ velpatasvir
↓ voxilaprevir

↓
0,76 (0,63;
0,91)






Súbežné podávanie lieku Vosevi s rifapentínom sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
tenofovir-dizoproxilfumarát (inhibícia P-gp)	Potvrdilo sa, že liek Vosevi zvyšuje expozíciu tenofoviru (inhibícia P-gp). Došlo k zvýšeniu expozície tenofoviru (AUC a Cmax) o 40 % počas súbežnej liečby liekom Vosevi a darunaviru + ritonaviru + tenofovir- dizoproxilfumarátu/emtricitabínu. U pacientov súbežne užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a liek Vosevi sa majú sledovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania obličiek v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát (pozri časť 4.4).
efavirenz/emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (600/200/300 mg jedenkrát denne)g + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)f,h (indukcia CYP)	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom/velpatasvirom Očakáva sa: ↓ voxilaprevir				Súbežné podávanie lieku Vosevi s efavirenzom/emtricitabínom/ tenofovir- dizoproxilfumarátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
	P ozorované: efavirenz	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↑ 1,38 (1,14; 1,67)	↔
	velpatasvir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)
emtricitabín/rilpivirín/ tenofovir alafenamid (200/25/25 mg jedenkrát denne)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg jedenkrát denne) + voxilaprevir (100 mg jedenkrát denne)f	P ozorované: rilpivirín	↔	↔	↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani emtricitabínu/rilpivirínu/ tenofoviru-alafenamidu.
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
	voxilaprevir	↔	↔	↔
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY
atazanavir zosilnený ritonavirom (300 +100 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg jednorazová dávka)f (inhibícia OATP1B, P-gp a CYP3A)	Účinok na expozíciu atazanaviru a ritonaviru sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ atazanavir ↔ ritonavir				Očakáva sa, že súbežné podávanie lieku Vosevi s atazanavirom zvýši koncentráciu voxilapreviru. Súbežné podávanie lieku Vosevi s režimami obsahujúcimi atazanavir sa neodporúča.
	P ozorované: sofosbuvir	↑ 1,29 (1,09; 1,52)	↑ 1,40 (1,25; 1,57)
	velpatasvir	↑ 1,29 (1,07; 1,56)	↑ 1,93 (1,58; 2,36)
	voxilaprevir	↑ 4,42 (3,65; 5,35)	↑ 4,31 (3,76; 4,93)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
d arunavir zosilnený ritonavirom (800 mg + 100 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)j + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg jedenkrát denne) + voxilaprevir (100 mg jedenkrát denne)f (inhibícia OATP1B, P-gp a CYP3A)	P ozorované: darunavir	↔	↔	↓ 0,66 (0,58; 0,74)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi, darunaviru (zosilneného ritonavirom) ani emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	ritonavir	↑ 1,60 (1,47; 1,75)	↑ 1,45 (1,35; 1,57)	↔
	sofosbuvir	↓ 0,70 (0,62; 0,78)	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔
	voxilaprevir	↑ 1,72 (1,51; 1,97)	↑ 2,43 (2,15; 2,75)	↑ 4,00 (3,44; 4,65)
lopinavir (inhibícia OATP1B)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ lopinavir ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↑ voxilaprevir				Súbežné podávanie lieku Vosevi s režimami obsahujúcimi lopinavir sa neodporúča.
H I V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY
r altegravir (400 mg dvakrát denne)k + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200/300 mg jedenkrát denne)j + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)f, h	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom/velpatasvirom Očakáva sa: ↔ voxilaprevir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi, raltegraviru ani emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu.
	P ozorované: raltegravir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,48)
	sofosbuvir	↔	↔
	velpatasvir	↔	↔	↔

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b						O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne		C ma x	AUC	C mi n
el v i tegravir/kobicistát/emtricit abín/tenofovir- alafenamidfumarát (150/150/200 mg/ 10 mg jedenkrát denne)l + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg jedenkrát denne) + voxilaprevir (100 mg jedenkrát denne)f (inhibícia OATP1B, P-gp/BCRP a CYP3A)	P ozorované: elvitegravir		↔	↔	↑ 1,32 (1,17; 1,49)		Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir- alafenamidu.
	kobicistát		↔	↑ 1,50 (1,44; 1,58)	↑ 3,50 (3,01; 4,07)
	tenofovir		↓ 0,79 (0,68; 0,92)	↔
	sofosbuvir		↑ 1,27 (1,09; 1,48)	↔
	velpatasvir		↔	↔	↑ 1,46 (1,30; 1,64)
	voxilaprevir		↑ 1,92 (1,63; 2,26)	↑ 2,71 (2,30; 3,19)	↑ 4,50 (3,68; 5,50)
dolutegravir (50 mg jedenkrát denne) + sofosbuvir)/ velpatasvir (400/100 mg jedenkrát denne)h	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom/velpatasvirom Očakáva sa: ↔ voxilaprevir						Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani dolutegraviru.
	P ozorované: dolutegravir		↔	↔	↔
	sofosbuvir		↔	↔
	velpatasvir		↔	↔	↔
RASTLINNÉ LIEKY
ľubovník bodkovaný (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir						Liek Vosevi je kontraindikovaný s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
IN H I BÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY
atorvastatín	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom/velpatasvirom. Očakáva sa: ↔ voxilaprevir						Atorvastatín možno podávať s liekom Vosevi v dávke, ktorá neprekračuje 20 mg.
atorvastatín (40 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg raz denne)f	P ozorované: atorvastatín	↑ 1,7 (1,5; 1,9)		↑ 1,5 (1,5; 1,6)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
rosuvastatín	Účinok na sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir				Podávanie lieku Vosevi s rosuvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
rosuvastatín (10 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg raz denne) + voxilaprevir (100 mg raz denne)f (inhibícia OATP1B a BCRP)	P ozorované: rosuvastatín	↑ 18,9 (16,2; 22,0)	↑ 7,4 (6,7; 8,2)
pravastatín	Účinok na sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir				Pravastatín možno podávať s liekom Vosevi v dávke, ktorá neprekračuje 40 mg pravastatínu.
pravastatín (40 mg jednorazová dávka) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg raz denne) + voxilaprevir (100 mg raz denne)f (inhibícia OATP1B)	P ozorované: pravastatín	↑ 1,89 (1,53; 2,34)	↑ 2,16 (1,79; 2,60)
iné statíny (inhibícia OATP1B)	Účinok na fluvastatín, lovastatín, pitavastatín a simvastatín sa neskúmal.				Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi reduktázy HMG-CoA. Súbežné podávanie s liekom Vosevi sa neodporúča.
N ARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón	Interakcia sa skúmala len so sofosbuvirom Očakáva sa: ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir				Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani metadónu.
metadón (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg denne]) + sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)f	P ozorované: R-metadón	↔	↔	↔
	S-metadón	↔	↔	↔
	sofosbuvir	↔	↑ 1,30 (1,00; 1,69)

Liek podľa terapeutickej oblasti/možný mechanizmus interakcie	Ú či nk y na koncentrácie lieku. P omer priemerných hodnôt (90 % interval sp oľahlivosti) a , b				O dp orúčania týkajúce sa súbežného podávania s liekom Vosevi
	Ak tívne	C ma x	AUC	C mi n
IMUNOSU P RESÍVA
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)f + sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)e (inhibícia OATP1B, P-gp alebo BCRP)	P ozorované: cyklosporín	↔	↔		Súbežné podávanie lieku Vosevi s cyklosporínom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
	sofosbuvir	↑ 2,54 (1,87; 3,45)	↑ 4,53 (3,26; 6,30)
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)e + velpatasvir (100 mg jednorazová dávka)f	cyklosporín	↔	↓ 0,88 (0,78; 1,0)
	velpatasvir	↑ 1,56 (1,22; 2,01)	↑ 2,03 (1,51; 2,71)
cyklosporín (600 mg jednorazová dávka)e + voxilaprevir (100 mg jednorazová dávka)f	cyklosporín	↔	↔
	voxilaprevir	↑ 19,0 (14,1; 25,6)	↑ 9,4 (7,4; 12,0)
takrolimus	Účinok na expozíciu velpatasviru alebo voxilapreviru sa neskúmal. Očakáva sa: ↔ velpatasvir ↔ voxilaprevir				Na začiatku súbežného podávania nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi ani takrolimu. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky takrolimu.
takrolimus (5 mg jednorazová dávka)e + sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)f	P ozorované: takrolimus	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,09 (0,84; 1,40)
	sofosbuvir	↓ 0,97 (0,65; 1,43)	↑ 1,13 (0,81; 1,57)
P ERORÁLNE KONTRACEPTÍVA
norgestimát/etinylestradiol (norgestimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg jedenkrát denne) + voxilaprevir (100 mg jedenkrát denne)f	P ozorované: norelgestromín	↔	↔	↔	Používanie lieku Vosevi s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol je kontraindikované (pozri časť 4.3). Majú sa zvážiť alternatívne metódy antikoncepcie (napr. samotný progestín alebo nehormonálne metódy).
	norgestrel	↔	↔	↔
	etinylestradiol	↔	↔	↔
S T IMU L ANTY
modafinil (indukcia P-gp a CYP)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ modafinil ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir				Súbežné podávanie lieku Vosevi s modafinilom sa neodporúča (pozri časť 4.4).

a.  Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických parametrov v štúdii súbežne podávaných liečiv samostatne alebo v kombinácii. Žiadny účinok = 1,00.
b.  Všetky interakčné štúdie vykonané so zdravými dobrovoľníkmi. c.  Spodná hranica bez farmakokinetickej interakcie na úrovni 70 %.
d.  Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie.
e.  Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80 – 125 %.

f.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70 – 143 %.
g.  Podávaný ako kombinácia fixnej dávky efavirenzu, emtricitabínu a tenofoviru DF. h.  Podávaný ako kombinácia fixnej dávky sofosbuviru, velpatasviru.
i.  Podávaný ako kombinácia fixnej dávky emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu. j.  Podávaný ako kombinácia fixnej dávky emtricitabínu, tenofovir-dizoproxilfumarátu.
k.  Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 50 – 200 %.
l.  Podávaný ako kombinácia fixnej dávky elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru alebo lieku Vosevi u gravidných žien.

Sofosbuvir
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Nebolo možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnutých pre sofosbuvir u potkanov v porovnaní s expozíciou u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Velpatasvir
Štúdie na zvieratách preukázali možné spojenie s reprodukčnou toxicitou (pozri časť 5.3).

Voxilaprevir
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie sa neodporúča užívanie lieku Vosevi počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir, metabolity sofosbuviru, velpatasviru alebo voxilapreviru vylučujú do
materského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie velpatasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka. Pri podávaní laktujúcim potkanom sa zistil voxilaprevir v plazme dojčených mláďat.
Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Preto sa liek Vosevi nemá užívať počas dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lieku Vosevi na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru ani voxilapreviru na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Vosevi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických skúšaniach 2. a 3. fázy bol podiel pacientov, ktorí natrvalo ukončili liečbu z dôvodu
nežiaducich reakcií, 0,1 % u pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas

8 týždňov. Liečbu natrvalo neukončili z dôvodu nežiaducich reakcií žiadni pacienti, ktorí dostali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 12 týždňov v pivotných klinických štúdiách 2. a 3. fázy.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií pre Vosevi je založené na bezpečnostných údajoch z klinických
štúdií a skúsenostiach po uvedení na trh. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 3.
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie na liek zistené pri lieku Vosevi

Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté	hnačka, nevoľnosť
Časté	bolesť brucha, znížená chuť do jedla, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	vyrážka
Menej časté	angiodéma
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté	myalgia
Menej časté	svalový spazmus
Laboratórne vyšetrenia:
Časté	zvýšená hladina celkového bilirubínu

a.  Nežiaduca reakcia identifikovaná prostredníctvom dohľadu nad liekmi obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir po uvedení
na trh

Pediatrická populácia

Posúdenie bezpečnosti lieku Vosevi u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších je založené
na údajoch od 21 pacientov doteraz neliečených DAA infikovaných HCV s genotypmi 1, 2, 3 alebo 4 (bez cirhózy), ktorí boli liečení liekom Vosevi počas 8 týždňov v otvorenom klinickom skúšaní 2. fázy (štúdia 1175). Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s liekom Vosevi u dospelých.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie
Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir používali v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Laboratórne abnormality

Celkový bilirubín
V skúšaniach 3. fázy sa pozorovali zvýšenia celkového bilirubínu o menej ako alebo rovné
1,5 x horného limitu normálu u 4 % pacientov bez cirhózy a u 10 % s kompenzovanou cirhózou
z dôvodu inhibície OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirom. Hladiny celkového bilirubínu sa znížili po
ukončení liečby s liekom Vosevi.

P ac i e nti s poruchoufunkcieobličiek

Bezpečnosť sofosbuviru v kombinácii s ledipasvirom alebo velpatasvirom s fixnou dávkou sa skúmala
u 154 pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4062 a štúdia 4063). Za týchto podmienok sa expozícia metabolitu sofosbuviru GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických skúšaniach pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov
o klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru boli jednorazové dávky 1 200 mg, 500 mg a 900 mg, v uvedenom poradí. V štúdiách so sofosbuvirom a velpatasvirom vykonávaných so zdravými dospelými dobrovoľníkmi sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto hladinách dávok a nežiaduce udalosti sa hlásili s podobnou frekvenciou a závažnosťou, ako boli hlásené v skupinách s placebom. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich voxilaprevir
900 mg boli hnačka (34 %), nevoľnosť (17 %) a bolesť hlavy (9 %).

Pri predávkovaní liekom Vosevi nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak dôjde
k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania liekom Vosevi zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčným pomerom 53 %. Nie je pravdepodobné, že hemodialýza bude mať za
následok významné odstránenie velpatasviru alebo voxilapreviru, pretože velpatasvir a voxilaprevir sa
silne viažu na plazmatické bielkoviny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; priamo účinkujúce antivirotiká, ATC kód: J05AP56

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je u všetkých genotypov vírusu HCV inhibítor NS5B RNA-dependentnej
RNA polymerázy, ktorá je potrebná na replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidový prodrug
(prekurzor), ktorý podstupuje vnútrobunkový metabolizmus za vzniku farmakologicky aktívneho trifosfáturidínového analógu (GS-461203), ktorý sa môže inkorporovať do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. V biochemických testoch
GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantného NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 nie je inhibítorom ľudskej DNA a RNA polymerázy ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Velpatasvir je u všetkých genotypov HCV inhibítor bielkoviny HCV NS5A, ktorá je potrebná na replikáciu vírusu.

Voxilaprevir je inhibítor proteázy NS3/4A HCV u všetkých genotypov. Voxilaprevir pôsobí ako nekovalentný reverzibilný inhibítor proteázy NS3/4A.

A ntivírusová aktivita

Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie proteázy NS5B, NS5A a NS3
z laboratórnych kmeňov sú uvedené v tabuľke 4. Hodnoty EC50 sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči klinickým izolátom sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom

Genotyp replikónu	EC50 sofosbuviru, nMa	EC50 velpatasviru, nMa	EC50 voxilapreviru, nMa
1a	40	0,014	3,9e
1b	110	0,016	3,3e
2a	50	0,005 – 0,016c	3,7 – 4,5e
2b	15b	0,002 – 0,006c	1,8 – 6,6f
3a	50	0,004	6,1f
4a	40	0,009	2,9e
4d	33	0,004	3,2e
5a	15b	0,021 – 0,054d	1,9f
6a	14 – 25b	0,006 – 0,009	3,0 – 4,0e
6e	NA	0,130d	0,33f
6n	NA	NA	2,9f

NA: Nie je k dispozícii.
a.  Priemerná hodnota z viacpočetných experimentov s rovnakým laboratórnym replikónom.
b.  Na testovanie sa použili stabilné chimérické replikóny 1b prenášajúce gény NS5B z genotypu 2b, 5a alebo 6a.
c.  Údaje z rôznych kmeňov NS5A replikónov s úplnou dĺžkou alebo chimerických NS5A replikónov prenášajúcich gény s úplnou dĺžkou NS5A, ktoré obsahujú polymorfizmy L31 alebo M31.
d.  Údaje z chimerického NS5A replikónu prenášajúceho NS5A aminokyseliny 9-184. e.  Stabilné bunkové línie exprimujúce replikóny kódujúce Renilla luciferázy.
f.  Údaje získané z prechodne transfektovaných replikónov buniek.

Tabuľka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči nestálym replikónom obsahujúcim proteázu NS5A, NS5B alebo NS3 z klinických izolátov

Genotyp replikónu	Replikóny obsahujúce NS5B z klinických izolátov		Replikóny obsahujúce NS5A z klinických izolátov		Replikóny obsahujúce proteázu NS3 z klinických izolátov
	Počet klinických izolátov	Medián EC50 sofosbuviru, nM (rozsah)	Počet klinických izolátov	Medián EC50 velpatasviru, nM (rozsah)	Počet klinických izolátov	Medián EC50 voxilapreviru, nM (rozsah)
1a	67	62 (29 – 128)	23	0,019 (0,011 – 0,078)	58	0,59 (0,14 – 19,16)
1b	29	102 (45 – 170)	34	0,012 (0,005 – 0,500)	29	0,50 (0,19 – 2,87)
2a	1	28	8	0,011 (0,006 – 0,364)	18	2,8 (1,78 – 6,72)
2b	14	30 (14 – 81)	16	0,002 (0,0003 – 0,007)	43	2,1 (0,92 – 8,3)
3a	106	81 (24 – 181)	38	0,005 (0,002 – 1,871)	32	6,3 (1,3 – 21,48)
4a	NA	NA	5	0,002 (0,001 – 0,004)	58	0,52 (0,12 – 1,7)
4d	NA	NA	10	0,007 (0,004 – 0,011)	11	0,85 (0,41 – 1,1)
4r	NA	NA	7	0,003 (0,002 – 0,006)	1	1,15 NA
5a	NA	NA	42	0,005 (0,001 – 0,019)	16	1,8 (0,87 – 5,63)
6a	NA	NA	26	0,007 (0,0005 – 0,113)	15	2,7 (0,23 – 7,35)
6e	NA	NA	15	0,024 (0,005 – 0,433)	12	0,2 (0,12 – 0,43)

NA: Nie je k dispozícii

Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, ale
13-násobne a 6,8-násobne znížila aktivitu velpatasviru a voxilapreviru proti HCV voči replikónom
HCV genotypu 1a.

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Pre sofosbuvir bola substitúcia S282T v NS5B vybratá v replikónoch genotypov 1 – 6 a bola spojená s 2- až 18-násobne nižšou citlivosťou na sofosbuvir.

Pre velpatasvir v replikónoch genotypov 1 – 6 boli substitúcie spojené s rezistenciou vybraté pre 2 alebo viac genotypov L31I/V a Y93H. Cielená mutagenéza variantov spojených s rezistenciou (RAV) NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na
velpatasvir sú M28G, A92K a Y93H/N/R/W v genotype 1a, A92K v genotype 1b, C92T a Y93H/N v genotype 2b, Y93H v genotype 3 a L31V a P32A/L/Q/R v genotype 6. Žiadne individuálne RAV testované na genotypoch 2a, 4a alebo 5a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir.

Pre voxilaprevir v replikónoch genotypov 1 – 6 boli substitúcie spojené s rezistenciou vybraté pre 2 alebo viac genotypov Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cielená mutagenéza známych RAV NS3 preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na voxilaprevir sú A156V, A156T alebo A156L v genotype 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žiadne individuálne RAV testované na genotypoch 2b, 5a alebo 6a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na voxilaprevir.

V prípade velpatasviru aj voxilapreviru kombinácie RAV často preukázali vyššie zníženia citlivosti ako individuálne samotné RAV.

Skrížená rezistencia v bunkovej kultúre
Voxilaprevir je aktívny in vitro voči väčšine RAV NS3, ktoré vyvolávajú rezistenciu na inhibítory
proteázy NS3/4A prvej generácie. Okrem toho je velpatasvir aktívny in vitro voči väčšine RAV NS5A, ktoré vyvolávajú rezistenciu na ledipasvir a daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir boli úplne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy DAA s odlišnými mechanizmami účinku, napr. voxilaprevir bol úplne aktívny voči RAV NI NS5A a NS5B.

V klinických štúdiách
Štúdie s dospelými pacientmi liečenými DAA
Z 263 pacientov, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A a boli liečení sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 12 týždňov v štúdii POLARIS-1 (pozri tabuľku 10), 7 z 263 (3 %) pacientov (2 s genotypom 1, 4 s genotypom 3 a 1 s genotypom 004) nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (SVR12) a splnili podmienky na zaradenie do analýzy
rezistencie; u 6 došlo k relapsu a u 1 došlo k virologickému zlyhaniu s farmakokinetickými údajmi zodpovedajúcimi s nedodržiavaním predpísanej liečby. U pacienta s genotypom 1a a virologickým zlyhaním sa vyvinuli RAV NS5A L31M a Y93H. U jedného pacienta s genotypom 4d, u ktorého došlo k relapsu, sa vyvinul RAV NS5A Y93H. U ďalších 5 pacientov s relapsom sa nevyvinuli žiadne RAV nukleozidových inhibítorov (NI) NS3, NS5A ani NS5B.

Zo 182 pacientov, ktorí sa liečili DAA a ktorí boli liečení sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 12 týždňov v skúšaní POLARIS-4 (pozri tabuľku 11), sa u zo 182 pacientov (1 %) vyskytol relaps a splnil podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie. U tohto pacienta infikovaného HCV genotypom 1a sa nevyskytli žiadne RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA
V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-2
(pozri tabuľku 12) splnilo podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu celkovo 21
z 501 (4 %) pacientov (16 s genotypom 1, 2 s genotypom 2, 2 s genotypom 4 a 1 s genotypom 5).

Z týchto 21 pacientov mal 1 pacient vírus so vznikom RAV NS5A Q30R a L31M v čase zlyhania. U žiadneho z týchto 21 pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 a NS5B. V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu celkovo 3 zo 440 (1 %) pacientov (2 s genotypom 1, 1 s genotypom 4). Z týchto
3 pacientov mal 1 pacient (33 %) vírus so vznikom RAV NS5A Y93N v čase zlyhania. U žiadneho z týchto 3 pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 a NS5B.

V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-3
(pozri tabuľku 14) splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu 2 zo 110 (2 %) pacientov (genotyp 3). U žiadneho z týchto pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania 2 zo 109 (2 %) pacientov. Obaja títo pacienti mali vírus so vznikom RAV NS5A Y93H v čase zlyhania. U žiadneho z týchto pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 ani NS5B.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa už liečili DAA
Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS3 a NS5A a výsledkom liečby u pacientov, ktorí sa predtým liečili režimami DAA a dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 12 týždňov v štúdiách POLARIS-1 a POLARIS-4. Sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: SVR12 u pacientov, ktorí sa už liečili DAA s východiskovými RAV NS3 alebo NS5A
podľa štúdie

	sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 12 týždňov
	POLARIS-1 (n = 260)	POLARIS-4 (n = 179)
Žiadne RAV NS3 alebo NS5A	98 % (42/43)	99 % (85/86)
Akákoľvek RAV NS3 alebo NS5A	97 % (199/205)	100 % (83/83)
Len NS3	100 % (9/9)	100 % (39/39)
Len NS5A	97 % (120/124)	100 % (40/40)
NS3 a NS5A	97 % (70/72)	100 % (4/4)
RAV nie sú stanovené pre NS3 a NS5Aa	100 % (12/12)	100 % (10/10)

a.  Pacienti so zlyhaním sekvenovania génu NS3 a/alebo NS5A.

SVR12 sa dosiahla u 18 z 19 (95 %) pacientov, ktorí mali východiskové RAV NI NS5B v štúdii POLARIS-1 vrátane 2 pacientov, ktorí mali okrem RAV NS5A aj vírus s RAV NI NS5B S282T vo východiskovej fáze. V štúdii POLARIS-4 malo celkovo 14 pacientov vírus s RAV NI NS5B vo východiskovej fáze a všetci dosiahli SVR12.

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA
Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS3 a NS5A a výsledkom liečby u pacientov, ktorí sa predtým neliečili režimami DAA a dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 8 týždňov v štúdiách POLARIS-2 a POLARIS-3. Sú uvedené v tabuľke 7.

T abuľka 7: SVR12 u pacientov, ktorí sa ešte neliečili DAA s východiskovými RAV NS3 alebo
N S 5A podľa štúdie

	s ofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 8 týždňov
	PO LARIS-2 (n = 498)	PO LARIS-3 (n = 108)
Žiadne RAV NS3 alebo NS5A	98 % (224/229)	98 % (80/82)
Akákoľvek RAV NS3 alebo NS5A	94 % (234/250)	100 % (23/23)
Len NS3	91 % (100/110)	100 % (2/2)
Len NS5A	95 % (114/120)	100 % (20/20)
NS3 a NS5A	100 % (20/20)	100 % (1/1)
RAV nie sú stanovené pre NS3 a NS5Aa	100 % (19/19)	100 % (3/3)

a.  Pacienti so zlyhaním sekvenovania génu NS3 a/alebo NS5A.

SVR12 sa dosiahla u všetkých 39 pacientov, ktorí mali východiskové RAV NI NS5B v štúdii POLARIS-2 a u 2 z 3 pacientov (67 %) v štúdii POLARIS-3. RAV NI NS5B S282T sa nezistilo u žiadneho pacienta v štúdiách POLARIS-2 a POLARIS-3. U pacientov s genotypom 1a v štúdii
POLARIS-2 bola SVR12 87 % (53/61) u tých, ktorí mali RAV Q80K/L/R a 94 % (99/105) u tých, ktorí nemali RAV Q80K/L/R.

Štúdia u pediatrických pacientov
Východiskové sekvencie NS3, NS5A a NS5B sa získali od 21 pediatrických pacientov vo veku od
12 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí predtým neboli liečení režimami DAA v 2. fáze štúdie. Z 21 pacientov boli východiskové NS3, NS5A a/alebo NS5B NI RAV zistené u 1, 10 a 3 pacientov, v uvedenom poradí. Po liečbe liekom Vosevi počas 8 týždňov sa SVR12 dosiahla u všetkých 21 pactientov vrátane všetkých pacientov, ktorí mali na začiatku NS3, NS5A a/alebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnosť

Účinnosť lieku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) sa hodnotila
v štyroch štúdiách 3. fázy, v dvoch štúdiách s dospelými pacientmi, ktorí sa už liečili DAA a v dvoch
štúdiách s pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV s genotypom 1 až 6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou podľa zhrnutia v tabuľke 8. Demografické a východiskové charakteristiky sú pre všetky štúdie uvedené v tabuľke 9.

T abuľka 8: Štúdie vykonané s liekom Vosevi

Š túdia	P opulácia	Skup i n y a trvanie štúdie (počet liečených pacientov)	Ď alšie údaje o štúdii
POLARIS-1 (randomizova ná dvojito zaslepená)	Pacienti, ktorí sa liečili inhibítorom NS5A, GT 1 – 6, s cirhózou alebo bez nej	•  SOF/VEL/VOX 12 týždňov (N = 263) •  Placebo 12 týždňov (N = 152)	Placebom kontrolovaná štúdia , v ktorej boli pacienti s infekciou GT 1 randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX alebo placebo počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 2 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 12 týždňov.
POLARIS-4 (otvorená)	Pacienti liečení DAA (ktorí nedostali inhibítor NS5A), GT 1 – 6, s cirhózou alebo bez nej	•  SOF/VEL/VOX 12 týždňov (N = 182) •  SOF/VEL 12 týždňov (N = 151)	Pacienti s infekciou GT 1 – 3 boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX alebo SOF/VEL počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 4 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 12 týždňov.
POLARIS-2 (otvorená)	Pacienti, ktorí sa neliečili DAA, GT 1, 2, 4, 5 alebo 6, s cirhózou alebo bez nej. GT 3 bez cirhózy	•  SOF/VEL/VOX 8 týždňov (N = 501) •  SOF/VEL 12 týždňov (N = 440)	Pacienti s infekciou GT 1 – 4 boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov alebo SOF/VEL počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 5 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov.
POLARIS-3 (otvorená)	Pacienti neliečení DAA s infekciou GT 3 a cirhózou	•  SOF/VEL/VOX 8 týždňov (N = 110) •  SOF/VEL 12 týždňov (N = 109)	Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov alebo SOF/VEL počas 12 týždňov.

DAA: antivírusový liek s priamym účinkom; GT: genotyp, SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabuľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky pacientov zaradených do štúdií
POLARIS-1, -2, -3 a -4

	Štúdie s pacientmi liečenými DAA		Štúdie s pacientmi neliečenými DAA
Dispozícia pacienta	POLARIS-1 (n = 415)	POLARIS-4 (n = 333)	POLARIS-2 (n = 941)	POLARIS-3 (n = 219)
Vek (roky) medián (rozsah)	59 (27 – 84)	58 (24 – 85)	55 (18 – 82)	56 (25 – 75)
Mužské pohlavie	77 % (321)	77 % (257)	52 % (492)	72 % (157)
Rasa
čierna/afroamerická	14 % (60)	9 % (29)	10 % (95)	< 1 % (1)
biela	81 % (335)	87 % (291)	80 % (756)	90 % (197)
hispánska/latinskoamerická	6 % (25)	8 % (27)	9 % (84)	8 % (17)
Genotyp
Genotyp 1a	53 % (218)	29 % (98)	36 % (341)	0
Genotyp 1b	18 % (76)	14 % (46)	13 % (122)	0
Genotyp 2	1 % (5)	19 % (64)	12 % (116)	0
Genotyp 3	19 % (78)	32 % (106)	19 % (181)	100 % (219)
Genotyp 4	5 % (22)	5,7 % (19)	13 % (120)	0
Genotyp 5	< 1 % (1)	0	2 % (18)	0
Genotyp 6'	2 % (8)	0	4 % (39)	0
IL28B CC	18 % (74)	19 % (62)	32 % (302)	42 % (93)
HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml	74 % (306)	75 % (249)	69 % (648)	69 % (151)
Kompenzovaná cirhóza	41 % (172)	46 % (153)	18 % (174)	100 % (219)
Pracovisko
USA	57 % (236)	56 % (188)	59 % (552)	44 % (96)
Mimo USA	43 % (179)	44 % (145)	41 % (389)	56 % (123)

Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS
AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) so spodným limitom kvantifikácie (LLOQ, Lower

Limit of Quantification) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby, bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV.

Klinické štúdie s pacientmi, ktorí sa už liečili DAA
Dospelí, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A (POLARIS-1)
Tabuľka 10 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV pre klinické skúšanie POLARIS-1. Medián času medzi predchádzajúcim zlyhaním DAA a prvou dávkou lieku Vosevi u pacientov zaradených do skúšania POLARIS-1 bol 39 týždňov (rozsah: 11 až 299 týždňov). Žiadni pacienti v skupine s placebom nedosiahli SVR4.

Tabuľka 10: SVR12 u pacientov, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A, podľa genotypu HCV
v štúdii POLARIS-1*

		SOF/VEL/VOX 12 týždňov (n = 263)
	Spolu (všetky GT)a (n = 263)	GT-1			GT-2 (n = 5)	GT-3 (n = 78)	GT-4 (n = 22)	GT-5 (n = 1)	GT-6 (n = 6)
		GT-1a (n = 101)	GT-1b (n = 45)	Spolub (n = 150)
SVR12	96 % (253/263)	96 % (97/101)	100 % (45/45)	97 % (146/150)	100 % (5/5)	95 % (74/78)	91 % (20/22)	100 % (1/1)	100 % (6/6)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečbyc	< 1 % (1/263)	1 % (1/101)	0/45	1 % (1/150)	0/5	0/78	0/22	0/1	0/6
Relapsd	2 % (6/261)	1 % (1/100)	0/45	1 % (1/149)	0/5	5 % (4/78)	5 % (1/21)	0/1	0/6
Inée	1 % (3/263)	2 % (2/101)	0/45	1 % (2/150)	0/5	0/78	5 % (1/22)	0/1	0/6

GT = genotyp
*  Najčastejšie predchádzajúce inhibítory NS5A boli ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) a ombitasvir (11 %). a.  Jeden pacient s neurčeným genotypom dosiahol SVR12.
b.  Štyria pacienti mali podtypy genotypu 1 iné ako genotyp 1a alebo genotyp 1b; všetci 4 pacienti dosiahli SVR12.
c.  Farmakokinetické údaje u 1 pacienta s virologickým zlyhaním počas liečby boli v súlade s nedodržiavaním predpísanej liečby.
d.  Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby. e.  Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí liečení DAA, ktorí nedostali inhibítor NS5A (POLARIS-4)
V tabuľke 11 je uvedená SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku klinického skúšania POLARIS-4. Medián času medzi predchádzajúcim zlyhaním DAA a prvou dávkou lieku Vosevi alebo sofosbuviru/velpatasviru u pacientov zaradených do skúšania POLARIS-4 bol 76 týždňov (rozsah 10 až 549 týždňov).

T abuľka 11: SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku štúdie POLARIS-4

	S OF/ V EL/VOX 12 týždňov (n = 182)	S OF/ V EL 12 týždňov (n = 151)
C el k ové SVR12	98 % (178/182)	90 % (136/151)
Genotyp 1	97 % (76/78)	91 % (60/66)
Genotyp 1a	98 % (53/54)	89 % (39/44)
Genotyp 1b	96 % (23/24)	95 % (21/22)
Genotyp 2	100 % (31/31)	97 % (32/33)
Genotyp 3	96 % (52/54)	85 % (44/52)
Genotyp 4	100 % (19/19)	0/0
Vý s l e dok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie pri liečbea	0/182	1 % (1/151)
Relapsb	1 % (1/182)	9 % (14/150)
Inéc	2 % (3/182)	0/151

a.  U väčšiny (85 %) pacientov bol predtým režim s obsahom sofosbuviru neúspešný.
b.  Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. c.  Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Klinické štúdie s pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA
Dospelí, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 (POLARIS-2) Tabuľka 12 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV a virologickej odpovede v klinickom skúšaní POLARIS-2.

Tabuľka 12: SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku štúdie POLARIS-2*

	SOF/VEL/VOX 8 týždňov (n = 501)	SOF + VEL 12 týždňov (n = 440)
Celková SVR12a	95 % (477/501)	98 % (432/440)
Genotyp 1b	93 % (217/233)	98 % (228/232)
Genotyp 1a	92 % (155/169)	99 % (170/172)
Genotyp 1b	97 % (61/63)	97 % (57/59)
Genotyp 2	97 % (61/63)	100 % (53/53)
Genotyp 3	99 % (91/92)	97 % (86/89)
Genotyp 4	94 % (59/63)	98 % (56/57)
Genotyp 5	94 % (17/18)	0/0
Genotyp 6	100 % (30/30)	100 % (9/9)
Výsledok u pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/501	0/440
Relapsc	4 % (21/498)	1 % (3/439)
Inéd	1 % (3/501)	1 % (5/440)

*  23 % pacientov zaradených do štúdie POLARIS-2 dostalo predtým liečbu režimom na základe interferónu. a.  Dvaja pacienti s nestanoveným genotypom v skupine SOF/VEL/VOX dosiahli SVR12.
b.  Dvaja pacienti mali podtypy genotypu 1 iné ako 1a alebo 1b; obidvaja dosiahli SVR12.
c.  Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
d.  Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Liečba s liekom Vosevi počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-2 nepreukázala štatistickú noninferioritu v porovnaní s liečbou sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov s vopred stanovenou hranicou –
5 %. Rozdiel v SVR12 vznikol v dôsledku nižšej miery odpovede u pacientov s infekciou genotypu 1a a/alebo cirhózou. U pacientov s genotypom 1a bez cirhózy liečených s liekom Vosevi počas 8 týždňov bol výsledok ovplyvnený nasledujúcimi základnými faktormi: BMI ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bol 98 % u pacientov s dvomi alebo menej faktormi a 81 % u pacientov s tromi alebo štyrmi faktormi. Tabuľka 13 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV podľa stavu cirhózy v klinickom skúšaní POLARIS-2.

T abuľka 13: SVR12 podľa genotypu HCV a virologický výsledok u pacientov, ktorí dostávali liek Vosevi počas 8 týždňov a nemali cirhózu alebo mali cirhózu v štúdii POLARIS-2

S OF/ V EL/VOX 8 týždňov
	Bez cirhózy (411/501)	S cirhózou (90/501)
C el k ová SVR12 a	96 % (395/411)	91 % (82/90)
Genotyp 1b	94 % (162/172)	90 % (55/61)
Genotyp 1a	92 % (109/118)c	90 % (46/51)
Genotyp 1b	98 % (52/53)	90 % (9/10)
Genotyp 2	96 % (47/49)	100 % (14/14)
Genotyp 3	99 % (90/91)	100 % (1/1)
Genotyp 4	96 % (51/53)	80 % (8/10)
Genotyp 5	94 % (16/17)	100 % (1/1)
Genotyp 6	100 % (27/27)	100 % (3/3)
Vý s l e dok u pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/411	0/90
Relapsd	3 % (14/409)	8 % (7/89)
Inée	< 1 % (2/411)	1 % (1/90)

a.  Dvaja pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypom v skupine SOF/VEL/VOX dosiahli SVR12.
b.  eden pacient bez cirhózy mal podtyp genotypu 1 iný ako genotyp 1a alebo genotyp 1b; pacient dosiahol SVR12.
c.  SVR12 je 89 % u pacientov s genotypom 1a zaradených na pracoviskách v USA a 97 % u pacientov s genotypom 1a zaradených na  pracoviskách mimo USA
d.  Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby.
e.  Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou
(POLARIS-3)
Tabuľka 14 zobrazuje SVR12 a virologický výsledok pre štúdiu POLARIS-3.

Tabuľka 14: SVR12 a virologický výsledok v štúdii POLARIS-3 (genotyp 3 HCV
s kompenzovanou cirhózou)*

	SOF/VEL/VOX 8 týždňov (n = 110)	SOF/VEL 12 týždňov (n = 109)
SVR12	96 % (106/110)	96 % (105/109)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie pri liečbe	0/110	1 % (1/109)
Relapsa	2 % (2/108)	1 % (1/107)
Inéb	2 % (2/110)	2 % (2/109)

*  29 % pacientov zaradených do štúdie POLARIS-3 predtým dostávalo liečbu režimom na základe interferónu. a.  Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby.
b.  Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí, ktorí boli predtým liečení režimami obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir
Vosevi bol počas 12 týždňov hodnotený u pacientov, ktorí boli predtým liečení režimami obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do opätovnej liečby bol 414 dní (rozsah 198 –
1 271). Z 31 zaradených pacientov bolo 74 % (23/31) mužov, 81 % (25/31) belochov, 71 % (22/31)
malo index telesnej hmotnosti na začiatku < 30 kg/m2, 48 % (15/31) malo kompenzovanú cirhózu,
58 % (18/31) už predtým dostávalo sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir a 42 % (13/31) už predtým dostávalo sofosbuvir a velpatasvir. Väčšina pacientov mala infekciu HCV genotypu 1 (61 % (19/31)
[1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) alebo genotypu 3 [26 % (8/31)]. Celková miera SVR12 bola
100 % (31/31).

Starší pacienti
Do klinických štúdií s liekom Vosevi bolo zaradených 189 pacientov vo veku 65 rokov a starších (17 % z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách 2. a 3. fázy). Miery odpovede pozorované u pacientov vo veku ≥ 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v liečených skupinách
u pacientov vo veku < 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť 8-týždňovej liečby sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom u pediatrických pacientov
infikovaných vírusom HCV vo veku 12 rokov a starších sa hodnotila v 2. fáze otvoreného klinického skúšania (štúdia 1175) u 21 pacientov neliečených DAA.

Z 21 liečených pacientov bol medián veku 14 rokov (rozsah: 12 – 16); 62 % pacientov boli ženy; 76 % boli belosi, 5 % boli černosi a 10 % boli ázijčania; 10 % boli hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerná hmotnosť bola 54 kg (rozsah: 38 – 86 kg); priemerný index telesnej hmotnosti bol
20,5 kg/m2 (rozsah: 17 – 32 kg/m2); a 52 % malo východiskovú hladinu HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml.
Podiely pacientov s genotypom HCV 1, 2, 3 a 4 boli 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žiadny pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (76 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR12 bola 100 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru sa hodnotili
u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s chronickou hepatitídou C.

Sofosbuvir
Po perorálnom podaní lieku Vosevi sa sofosbuvir rýchlo absorboval a medián maximálnej
plazmatickej koncentrácie sa pozoroval 2 hodiny po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC0-24 a Cmax v rovnovážnom stave pre sofosbuvir (n = 1 038) 1 665 ng•h/ml a 678 ng/ml, v uvedenom poradí; priemerné hodnoty AUC0-24 a Cmax v rovnovážnom stave pre GS-331007 (n = 1 593) 12 834 ng•h/ml
a 744 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0 a Cmax pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s infekciou HCV podobné.

Velpatasvir
Medián maximálnych koncentrácií velpatasviru sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe
populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC0-24 a Cmax v rovnovážnom stave pre velpatasvir (n = 1 595) 4 041 ng•h/ml a 311 ng/ml, v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (n = 137) boli u pacientov infikovaných HCV hodnoty AUC0-24 pre velpatasvir nižšie o 41 % a Cmax o 39 %.

Voxilaprevir
Medián maximálnych koncentrácií voxilapreviru sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe
populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC0-24 a Cmax v rovnovážnom stave pre voxilaprevir (n = 1 591) 2 577 ng•h/ml a 192 ng/ml, v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (n = 63) boli u pacientov infikovaných HCV hodnoty AUC0-24 aj Cmax pre voxilaprevir vyššie o 260 %.

Vplyvy jedla
Ak sa liek Vosevi alebo jeho zložky podávali spolu s jedlom, hodnoty AUC0-inf a Cmax pre sofosbuvir boli o 64 % až 144 % a o 9 % až 76 % vyššie, v uvedenom poradí; hodnoty AUC0-inf a Cmax pre velpatasvir boli o 40 % až 166 % a o 37 % až 187 % vyššie, v uvedenom poradí a hodnoty AUC0-inf a
Cmax pre voxilaprevir boli o 112 % až 435 % a o 147 % až 680 % vyššie, v uvedenom poradí. Hodnota
AUC0-inf pre GS-331007 sa nezmenila a hodnota Cmax bola o 19 % až 35 % nižšie, ak sa liek Vosevi alebo jeho zložky podávali spolu s jedlom.

Distribúcia

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61–65 % na ľudské plazmatické bielkoviny a táto väzba nie je závislá
od koncentrácie liečiva v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na bielkoviny bola

v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým jedincom bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi voči plazme približne 0,7.

Velpatasvir sa viaže > 99 % na ľudské plazmatické bielkoviny a väzba nie je závislá od koncentrácie liečiva v rozsahu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po jednorazovej 100 mg dávke [14C]-velpatasviru zdravým účastníkom bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi voči plazme v rozsahu medzi 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir sa približne > 99 % viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Po jednorazovej 100 mg
dávke [14C]-voxilapreviru zdravým jedincom bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi voči plazme v rozsahu medzi 0,5 až 0,8.

Biotransformácia

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát
nukleozidového analógu GS-461203. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidu proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (HINT1, Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1) s následnou fosforyláciou prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže účinne refosforylovať a in vitro nevykazuje aktivitu proti HCV. Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru tvoril GS-331007 približne > 90 % celkovej systémovej expozície.

Velpatasvir je primárnym substrátom CYP2B6, CYP2C8, a CYP3A4 s pomalou premenou. Po jednorazovej dávke 100 mg [14C]-velpatasviru tvorilo väčšinu (> 98 %) rádioaktivity v plazme východiskové liečivo. V ľudskej plazme sa zistili metabolity monohydroxylovaného a demetylovaného velpatasviru. Nezmenený velpatasvir je hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Voxilaprevir je primárnym substrátom CYP3A4 s pomalou premenou. Po jednorazovej dávke 100 mg
[14C]-voxilapreviru tvorilo väčšinu (približne 91 %) rádioaktivity v plazme východiskové liečivo. V
ľudskej plazme sa zistili metabolity hydrolyzovaného a dehydrogenovaného voxilapreviru. Nezmenený voxilaprevir je hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Eliminácia

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie
[14C]-rádioaktivity vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 %
vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčená v moči bola vo forme
GS-331007 (78 %) kým 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú cestu eliminácie GS-331007. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru
a GS-331007 po podaní lieku Vosevi boli 0,5 a 29 hodín, v uvedenom poradí.

Po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [14C]-velpatasviru bolo priemerné celkové vylúčenie
[14C]-rádioaktivity 95 %, z čoho sa približne 94 % vylúčilo v stolici a 0,4 % v moči. Nezmenený
velpatasvir bol hlavnou látkou prítomnou v stolici, čo predstavuje v priemere 77 % z podanej dávky, potom nasledoval monohydroxylovaný velpatasvir (5,9 %) a demetylovaný velpatasvir (3,0 %). Tieto údaje naznačujú, že vylučovanie východiskového liečiva žlčou predstavuje hlavnú cestu vylučovania velpatasviru. Medián terminálneho polčasu velpatasviru po podaní lieku Vosevi bol približne
17 hodín.

Po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [14C]-voxilapreviru bolo priemerné celkové vylúčenie
[14C]-rádioaktivity 94 %, pričom bola celá rádioaktivita nameraná v stolici a žiadna v moči. Nezmenený voxilaprevir bol hlavnou látkou prítomnou v stolici, čo predstavuje v priemere 40 % z
podanej dávky. Medzi metabolitmi voxilapreviru tiež identifikovanými v stolici patrili des-
[metylcyklopropylsulfónamid]-voxilaprevir (22,1 %), ktorý sa tvorí v črevách, dehydrovoxilaprevir
(7,5 %) a dva metabolity des-[metylcyklopropylsulfónamid]-oxyvoxilapreviru (5,4 % a 3,9 %).

Hlavnou cestou eliminácie voxilapreviru bolo vylúčenie východiskového liečiva žlčou. Medián terminálneho polčasu voxilapreviru po podaní lieku Vosevi bol približne 33 hodín.

Linearita/nelinearita

AUC sofosbuviru a GS-331007 sú takmer úmerné s dávkou v rozsahu dávok od 200 mg do 1 200 mg.
AUC velpatasviru sa zvyšuje viac než úmerne od 5 do 50 mg a menej než úmerne od 50 do 450 mg, čo naznačuje, že absorpcia velpatasviru je obmedzená rozpustnosťou. AUC voxilapreviru (skúmaného za podmienok podávania po jedle) sa zvyšuje viac než úmerne s dávkou v rozsahu dávok od 100 do
900 mg.

In vitro potenciál liekových interakciísofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir sú substrátmi transportérov liečiv P-gp a BCRP, zatiaľ čo
GS-331007 nie je substrátom týchto proteínov. Voxilaprevir a v menšej miere velpatasvir sú tiež substrátmi OATP1B1 a OATP1B3. In vitro, sa pozorovala pomalá metabolická premena velpatasviru primárne prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru primárne prostredníctvom CYP3A4.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi transportérov liečiv P-gp, BCRP, proteínu vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá 2 (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2), exportnej pumpy žlčových solí (BSEP, bile salt export pump), OATP1B1, OATP1B3 a transportéra organických katiónov (OCT, organic cation transporter) 1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2
ani proteínu extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE, multidrug and toxin extrusion protein) 1. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibítorom transportéra liečiv P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho zapojenie do liekových interakcií s týmito transportérmi je primárne obmedzené na proces absorpcie. V klinicky významných koncentráciách nie je velpatasvir inhibítorom pečeňových transportérov BSEP, kotransportného proteínu pre sodík a tauchlorát (NTCP, sodium taurocholate cotransporter protein), OATP1A2 ani OCT1, obličkových transportérov OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ani MATE1, ani enzýmov CYP či UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibítorom transportérov liečiv P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho zapojenie do liekových interakcií s týmito transportérmi je primárne obmedzené na proces absorpcie. Pri
klinicky významných koncentráciách nie je voxilaprevir inhibítorom pečeňových transportérov OCT1,
obličkových transportérov OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1, ani enzýmov CYP či UGT1A1.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Rasa a pohlavie
Pre sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir alebo voxilaprevir sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy alebo pohlavia.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci
analyzovaného vekového rozsahu (18 až 85 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru ani voxilapreviru. U 13 pacientov vo veku od 75 do
84 rokov s dostupnými údajmi o farmakokinetike bola priemerná expozícia voxilapreviru o 93 %
vyššia ako priemerná expozícia pozorovaná u pacientov vo veku 18 až 64 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek (PFO) na expozície zložiek lieku Vosevi
v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 15.

T abuľka 15: Účinky rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek na expozície (AUC) SOF, GS - 331007, velpatasviru a voxilapreviru v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek

	H C V negatívni jedinci					Jedinci infikovaní vírusom HCV
	Ľahká PFO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/ min/ 1,73 m2)	Stredná PFO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/ min/1,73 m2)	Ťažká PFO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Ťažká PFO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu
				Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod. po dialýze
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,8-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥ 10-krát ↑	≥ 20-krát ↑	~7-krát ↑	18-krát ↑
Velpatasvir	–	–	1,5-krát ↑	–	–	–	1,4-krát ↑
Voxilaprevir	–	–	1,7-krát ↑	–	–	–	–

Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala u HCV negatívnych dospelých pacientov s ľahkou
(eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcich
hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 sa účinne odstraňoval hemodialýzou
s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa
4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky.

U dospelých pacientov infikovaných HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených
sofosbuvirom 200 mg s ribavirínom (n = 10) alebo sofosbuvirom 400 mg s ribavirínom (n = 10) počas
24 týždňov alebo ledipasvirom/sofosbuvirom 90/400 mg (n = 18) počas 12 týždňov bola
farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 konzistentná s farmakokinetikou pozorovanou u HCV
negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru
u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min
podľa Cockcrofta-Gaulta). Voxilaprevir sa neeliminuje obličkami.

Farmakokinetika voxilapreviru sa navyše skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min podľa Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetika voxilapreviru sa neskúmala u jedincov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru sa skúmala u pacientov infikovaných HCV
s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených sofosbuvirom/velpatasvirom 400/100 mg raz denne počas
12 týždňov a porovnávala sa s pacientmi bez poruchy funkcie obličiek v skúšaniach 2./3. fázy so sofosbuvirom/velpatasvirom.

Hoci sa priamo nehodnotili expozície kombinácie sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru
a voxilapreviru s fixnou dávkou u dospelých pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu po podaní lieku Vosevi, očakáva sa, že expozície sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru budú podobné ako expozície pozorované po podaní sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg u pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru
u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene bola AUC0-24 sofosbuviru vyššia o 126 % u pacientov so stredne ťažkou a o 143 % s ťažkou poruchou funkcie pečene, zatiaľ čo
AUC0-24 GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (CPT trieda A) nemala žiadny

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). Plazmatická expozícia velpatasviru (AUCinf) u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene a u kontrolných jedincov s normálnou funkciou pečene bola podobná. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (CPT trieda A) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu velpatasviru.

Farmakokinetika voxilapreviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV
negatívnych dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B
a C). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUCinf voxilapreviru vyššia o 299 % u pacientov so stredne ťažkou a o 500 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Neviazaná frakcia voxilapreviru bola približne 2-násobne vyššia pri ťažkej poruche funkcie pečene
v porovnaní so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo normálnou funkciou pečene. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že pacienti s cirhózou (CPT trieda A) mali o 73 % vyššiu expozíciu voxilapreviru než pacienti bez cirhózy (pozri časť 4.2).

Telesná hmotnosť
U dospelých telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru, velpatasviru alebo voxilapreviru.

Pediatrická populácia
Expozície sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientov vo veku
12 rokov a starších, ktorí dostávali perorálne dávky sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
400 mg/100 mg/100 mg raz denne, boli podobné ako u dospelých.

Farmakokinetika lieku Vosevi u pediatrických pacientov vo veku mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg nie je stanovená (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sofosbuvir

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity,
chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší. V štúdiách vývojovej toxicity sofosbuviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch sa u potomstva nepozorovali žiadne účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj.

V štúdiách karcinogenity vykonávaných na 2-ročných myšiach a potkanoch pri expozíciách GS-331007 až 17-násobne a 10-násobne vyšších ako je ľudská expozícia, v uvedenom poradí, sofosbuvir nebol karcinogénny.

Velpatasvir

Velpatasvir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity,
chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier
potkanov.

Velpatasvir nebol karcinogénny v 26-týždňovej transgenickej štúdii s myšami pri expozíciách až do
67-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí ani v 2-ročnej štúdii karcinogenity s potkanmi pri expozíciách až 5-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí.

Velpatasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. V štúdiách vývojovej toxicity velpatasviru na myšiach a potkanoch pri expozíciách AUC približne 23-násobne a 4-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke, v uvedenom poradí, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Bol však indikovaný možný teratogénny účinok u králikov, kde sa u zvierat

vystavených expozíciám AUC až do 0,5-násobku expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke pozorovalo zvýšenie celkových viscerálnych malformácií. Význam tohto nálezu pre ľudí nie je známy. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách AUC približne 3-násobne vyšších, ako je ľudská expozícia pri odporúčanej klinickej dávke nemal velpatasvir žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj potomstva.

Voxilaprevir

Voxilaprevir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity,
chromozómovej aberácie s použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier
potkanov.

Štúdie karcinogenity s voxilaprevirom nie sú vykonané.

Voxilaprevir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie a plodnosť. V štúdiách vývojovej toxicity voxilapreviru na potkanoch a králikoch pri expozíciách AUC približne 141-násobne a 4-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke, v uvedenom poradí, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách AUC približne 238-násobne vyšších, ako je ľudská expozícia pri odporúčanej klinickej dávke, nemal voxilaprevir žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj potomstva.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

koloidný bezvodý oxid kremičitý,
kopovidón,
sodná soľ kroskarmelózy (E468), monohydrát laktózy,
stearan horečnatý,
mikrokryštalická celulóza (E460).

Filmový obal tablety

čierny oxid železitý (E172),
červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), makrogol (E1521), polyvinylalkohol (E1203), mastenec (E553b),
oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 28 filmom obalených tabliet s polyesterovou vatou a silikagélovým vysúšadlom.

Veľkosť balenia: škatuľa obsahujúca 1 fľašu s 28 filmom obalenými tabletami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1223/001
EU/1/17/1223/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júla 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.