VORICONAZOLE HIKMA 200 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY ROZTOK plv ifo 5x200 mg (liek.inj.skl.)

H y persenzitivita
Opatrnosť treba zvýšiť pri predpisovaní Voriconazolu Hospira pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).

Dĺžkaliečby
Intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).

Kardiovaskulárnysystém
Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súčasne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes.

Vorikonazol sa musí opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:
• vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu,
• kardiomyopatia, zvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie,
• sínusová bradykardia,
• prítomné symptomatické arytmie,
• súčasne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú
monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých skúšaných subjektov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).

Infúzioupodmienenéreakcie
Infúziou podmienené reakcie, zahrňujúce prevažne začervenanie kože (flushing) a nauzeu, sa pozorovali
počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Podľa závažnosti symptómov treba zvážiť prerušenie liečby
(pozri časť 4.8).

Hepatotoxicita
V klinických štúdiách sa počas liečby vorikonazolom vyskytli vzácne prípady závažnejších hepatálnych
reakcií (vrátane hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov s ťažkým základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a ikteru, sa vyskytliu pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha pečene bola po prerušení liečbyzvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).

Monitorovaniehepatálnychfunkcií
U pacientov liečených vorikonazolom treba dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby vorikonazolom minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Dĺžka liečby má byť čo najkratšia: ak však pokračuje na základe posúdenia pomeru medzi prínosom a rizikom (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám v
hepatálnych funkčných testoch.
Ak sa hepatálne funkčné testy nápadne zvýšia, liečba Voriconazolom Hospira sa má prerušiť, pokiaľ lekárskeposúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby.

Monitorovanie hepatálnych funkcií sa má vykonávať ako u detí, tak aj u dospelých. Zrakovénežiaducereakcie

Boli hlásené nežiaduce reakcie týkajúce sa prolongovaného videnia, vrátane zahmleného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).

Renálnenežiaducereakcie
U ťažko chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne renálne zlyhanie. Pacienti
liečení vorikonazolom pravdepodobne súčasne užívali aj nefrotoxické lieky a zároveň trpeli ochoreniami
potenciálne vedúcimi ku zníženiu renálnych funkcií (pozri časť 4.8).

Monitorovanierenálnychfunkcií
Pacientov treba monitorovať s cieľom odhaliť vývoj poruchy funkcie obličiek. Monitorovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.

Monitorovaniefunkciípankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných buniek (hematopoietic stem cell transplantation [HSCT] majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.

Kožnénežiaducereakcie
Počas liečby vorikonazolom sa u pacientov vzácne vyvinuli exfoliatívne kožné reakcie ako Stevensov- Johnsonov syndróm. V prípade objavenia sa vyrážky musí byť pacient dôsledne monitorovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom prerušiť.

Užívanie vorikonazolu je spojené aj s fototoxicitou a pseudoporfýriou. Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby Voriconazolom Hospira vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (SPF- sunprotection factor).

Dlhodobáliečba
Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé
zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 5.1). V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom sa hlásili nasledujúce závažné nežiaduce udalosti:

Skvamóznybunkovýkarcinómkože(SCC-squamouscellcarcinomaoftheskin) bol počas liečby hlásený u niektorých pacientov s hlásenými fototoxickými reakciami. Ak sa objaví fototoxická
reakcia, má sauskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi a pacienta treba poslať k dermatológovi. Má sa zvážiť
ukončenie liečby Voriconazolom Hospira a použitie alternatívnych antimykotík. Dermatologické vyhodnotenie sa musí vykonávať systematicky a pravidelne, vždy keď sa pokračuje v užívaní Voriconazolu Hospira aj napriek výskytu lézií súvisiacich s fototoxicitou, aby sa umožnila včasná detekcia a manažment premalígnych lézií. Voriconazole Hospira treba vysadiť, ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamózny bunkový karcinóm kože.

Neinfekčnáperiostitídasozvýšenýmihladinamifluoriduaalkalickejfosfatázy boli hlásené u pacientov
s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné
s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby Voriconazolom Hospira po konzultácii s viacerými lekármi.

Pediatrickápopulácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný pre pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. Hepatálne funkcie sa musia
monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Frekvencia výskytu reakcií fototoxicity je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom
k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča
vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po vysadení liečby.

Fenytoín(substrátCYP2C9asilnýinduktorCYP450)
Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom. Súčasnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Efavirenz(induktorCYP450;substrátainhibítorCYP3A4)
Pri súčasnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a
4.5).

Rifabutín(silnýinduktorCYP450)
Pri súčasnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného
krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súčasnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Ritonavir(silnýinduktorCYP450;inhibítorasubstrátCYP3A4)
Súčasnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti
4.3 a 4.5).

Everolimus(substrátCYP3A4,substrátP-gp)
Súčasné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimusu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali
odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).

Metadón(substrátCYP3A4)
Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa
odporúča pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súčasnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).

Krátkodoboúčinkujúceopiáty(substrátCYP3A4)
Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súčasnom podávaní alfentanilu
s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súčasné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC0-∞ fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia

monitorovania respiračných funkcií).

Dlhodoboúčinkujúceopiáty(substrátCYP3A4)
Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).

Flukonazol(inhibítorCYP2C9,CYP2C19aCYP3A4)
Súčasné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu
Cmax a AUCτ vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu
a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozričasť 4.5).

Obsahsodíka
Každá injekčná liekovka Voriconazolu Hospira obsahuje 217,6 mg sodíka. Toto sa má vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú predpísanú diétu so zníženým obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4
a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450.

Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu.
Tieto výsledky sú dôležité pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.

Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súčasne liečeným liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid), je ich súčasné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).

Tabuľkainterakcií
Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako
„QD“,
dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 % - 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu. AUCτ, AUCt and AUC0-∞ predstavuje plochu pod krivkou
v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna.

Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú významnú
farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.

L i ek
[ Mechanizmus interakcie]

Interakcia
Z m eny geometrických priemerov
( %)

O dporúčania týkajúce sa
s úbežného podania

Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidín a terfenadín [substráty CYP3A4]	Zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcia neskúmala.	K ontraindikované (pozri časť 4.3)
Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (napr. fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450]	Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu, hoci sa táto interakcia neskúmala.	K ontraindikované (pozri časť 4.3)
Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) [induktor CYP450; CYP3A4 inhibítor a substrát] Efavirenz 400 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID*	Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 % V porovnaní s efavirenzom 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %	Použitie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa môže súbežne podávať s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BID a dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, úvodná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Námeľové alkaloidy (napr. ergotamín a dihydroergotamín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vedie k ergotizmu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	K ontraindikované (pozri časť 4.3)

Rifabutín [silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 350 mg BID)* 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol C ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 % Rifabutín Cmax ↑ 195 % Rifabutín AUCτ ↑ 331 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87% Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2). Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií rifabutínu (napr. uveitída). Rifampicín (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96 % K ontraindikované (pozri časť 4.3) Ritonavir (inhibítor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID) Nízka dávka (100 mg BID)* Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 % Súbežné podávanie vorikonazolu a vysokých dávok ritonaviru (400 mg a vyššie BID) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávky ritonaviru (100 mg BID) sa treba vyhýbať, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta odôvodní použitie vorikonazolu. Ľubovník bodkovaný [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka) V nezávislej publikovanej štúdii, Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59 % K ontraindikované (pozri časť 4.3)

max

Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gP] Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimusu, hoci táto interakcia sa neskúmala. Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, keďže sa predpokladá, že vorikonazol významne zvyšuje koncentrácie everolimu (pozri časť 4.4). Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4] Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax  ND Flukonazol AUCτ  ND Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránili tento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole, odporúča sa sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s vorikonazolom. Fenytoín [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* Vorikonazol C ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 % Fenytoín Cmax ↑ 67 % Fenytoín AUCτ ↑ 81 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUCτ ↑ 39 % Súčasnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos neprevýši riziko. Odporúča sa starostlivé sledovanie fenytoínu. Fenytoín sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg IV BID alebo z 200 mg na 400 mg perorálne BID, (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2). Antikoagulanciá Warfarín (30 mg jednorazová dávka, súbežne podávaný s vorikonazolom 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Iné perorálne kumaríny (napr. fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4] Maximálne zvýšenie protrombínového času bolo približne 2-násobné Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie kumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času, hoci táto interakcia sa neskúmala táto interakcia sa neskúmala. Odporúča sa starostlivé sledovanie protrombínového času alebo iných vhodných antikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť.

max

plazmatických hladín

Benzodiazepíny (napr. midazolam, triazolam, alprazolam)
[substráty CYP3A4]

Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4
a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.

Je potrebné zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov.

Imunosupresíva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg jednorazová dávka)



Cyklosporín
(U stabilizovaných príjemcov transplantovanej obličky užívajúcich chronickú cyklosporínovú liečbu)













Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka)




V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus Cmax ↑ 6,6-krát Sirolimus AUC0--∞ ↑ 11-krát



Cyklosporín Cmax ↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70%


















Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %




Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimusu je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávka cyklosporínu znížila na polovicu a hladina cyklosporínu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny cyklosporínu boli spojené
s nefrotoxicitou. Privysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.

Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimusom sa odporúča, aby sa dávka takrolimusu znížila na tretinu pôvodnej dávky a hladina takrolimusu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny takrolimusu boli spojené
s nefrotoxicitou. Privysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny takrolimusu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.

Dlhodobo pôsobiace opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodón (10 mg jednorazová dávka)




V nezávislej publikovanej štúdii, Oxykodón Cmax ↑ 1,7-krát Oxykodón AUC0-∞ ↑ 3,6-krát

Je potrebné zvážiť zníženie
dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4 (napr. hydrokodón). Môže byť nevyhnutné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi.

Metadón (32 – 100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-metadón (aktívny) Cmax ↑ 31 % R-metadón (aktívny) AUCτ ↑ 47 S-metadón Cmax ↑ 65 % S-metadón AUCτ ↑ 103 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojených s metadónom, vrátane predĺženia QT. Môže byť potrebné zníženie dávky metadónu.
Nesteroidné antiflogistiká (NSA) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (400 mg jednorazová dávka) Diklofenak (50 mg jednorazová dávka)	S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojenej s NSA. Môže byť potrebné zníženie dávky NSA.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 % Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov.	Neodporúča sa úprava dávky vorikonazolu. Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov užívajúcich dávky omeprazolu 40 mg alebo vyššie sa odporúča znížiť dávku omeprazolu na polovicu.
Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19] Noretisterón/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol Cmax ↑ 36% Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón Cmax ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %	Okrem nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča sledovanie aj nežiaducich reakcií spojených s perorálnymi kontraceptívami.
Krátkodobo pôsobiace opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg jednorazová dávka, so súbežným naloxonom) Fentanyl (5 µg/kg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Alfentanil AUC0-∞  ↑ 6-krát V nezávislej publikovanej štúdii, Fentanyl AUC0-∞  ↑ 1,34-krát	Je potrebné zvážiť zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrou ako alfentanil a metabolizovaných CYP3A4 (napr. sufentanil). Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a iných nežiaducich reakcií súvisiacich s opiátmi.
Statíny (napr. lovastatín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a mohol by viesť k rabdomyolýze, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky statínov.

Sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie sulfonylmočovín a spôsobuje hypoglykémiu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Odporúča sa starostlivé sledovanie glukózy v krvi. Je potrebné zvážiť zníženie dávky sulfonylmočovín.
Vinka alkaloidy (napr. vinkristín a vinblastín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie vinka alkaloidov a vedie k neurotoxicite, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky vinka alkaloidov.
Iné inhibítory HIV proteázy (napr. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibítory CYP3A4]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázy a metabolizmus vorikonazolu môže byť tiež inhibovaný inhibítormi HIV proteázy.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Iné nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) (napr. delavirdín, nevirapín)* [substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že metabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný NNRTI a vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Vplyv efavirenzu na vorikonazol naznačuje, že metabolizmus vorikonazolu môže byť indukovaný NNRTI.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Cimetidín (400 mg BID) [nešpecifický inhibítor CYP450 a zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %	Žiadna úprava dávky
Digoxín (0,25 mg QD) [substrát P-gp]	Digoxín Cmax ↔ Digoxín AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Indinavir (800 mg TID) [inhibítor a substrát CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Makrolidové antibiotiká Erytromycín (1 g BID) [inhibítor CYP3A4] Azitromycín (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Vplyv vorikonazolu na erytromycín alebo azitromycín nie je známy.	Žiadna úprava dávky
Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka) [substrát UDP-glukuronyl transferázy]	Mykofenolová kyselina Cmax ↔ Mykofenolová kyselina AUCt ↔	Žiadna úprava dávky

Prednizolón (60 mg jednorazová dávka) [substrát CYP3A4]	Prednizolón Cmax ↑ 11 % Prednizolón AUC0-∞ ↑ 34 %	Žiadna úprava dávky
Ranitidín (150 mg BID) [zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Adekvátne informácie o užívaní Voriconazolu Hoospira v gravidite nie sú k dispozícii.

Štúdie na zvieratách dokázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.

Voriconazole Hospira sa nesmie užívať počas gravidity, ak prínos pre matku jasne neprevažuje nad rizikom pre plod.

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.

Laktácia
Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby Voriconazolom
Hospira sa musí prerušiť dojčenie.

Fertilita
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť
5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Voriconazole Hospira má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnostný profil vorikonazolu je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše
2 000 jedincami (vrátane 1 655 pacientov v klinických skúšaniach).
Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov. Sedemstopäť (705) pacientov sa liečilo vorikonazolom viac ako 12 týždňov a 164 pacientov viac ako
6 mesiacov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea,
hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, respiračná tieseň
a abdominálna bolesť.

Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne ťažkého stupňa. Nezistili sa žiadne významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.

Zoznamnežiaducichreakciíuvedenýchvtabuľke
Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú všetky nežiaduce reakcie bez ohľadu na kauzalitu zoradené podľa orgánového systému a frekvencie.

Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Nežiaduce liekové reakcie Infekcie a nákazy Časté Gastroenteritída, sínusitída, gingivitída Zriedkavé pseudomembranózna kolitída, lymfangitída, peritonitída Benígne a malígne nádory, nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov) Neznáme skvamózny bunkový karcinóm kože* Poruchy krvi a lymfatického systému Časté agranulocytóza, pancytopénia, trombocytopénia, anémia, Menej časté diseminovaná intravaskulárna koagulácia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, lymfadenopatia, eozinofília Poruchy imunitného systému Časté precitlivenosť Menej časté anafylaktoidná reakcia Poruchy endokrinného systému Menej časté adrenálna insuficiencia, hypotyreóza Zriedkavé hypertyreóza Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté periférny edém, Časté hypoglykémia, hypokaliémia, hyponatriémia Psychické poruchy Časté depresia, halucinácie, úzkosť, insomnia, agitovanosť, stav zmätenosti Poruchy nervového systému Veľmi časté bolesť hlavy Časté konvulzia, tremor, parestézia, hypertónia, somnolencia, synkopa, závrat

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov užívajúcich vorikonazol

Menej časté	edém mozgu, encefalopatia, extrapyramidálna porucha, periférna neuropatia, ataxia, hypestézia, dysgeúzia, nystagmus
Zriedkavé	hepatálna encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm
P oruchy oka
Veľmi časté	poruchy zraku (vrátane zahmleného videnia (pozri časť 4.4), chromatopsie a fotofóbie)
Časté	krvácanie do sietnice
Menej časté	okulogyrická kríza, porucha zrakového nervu (vrátane optickej neuritídy, pozri časť 4.4), papiloedém (pozri časť 4.4), skleritída, blefaritída, diplopia
Zriedkavé	atrofia zrakového nervu, zákal rohovky
P oruchy ucha a labyrintu
Menej časté	hypoakúzia, vertigo , tinnitus
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	supraventrikulárna arytmia, tachykardia, bradykardia
Menej časté	ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárna tachykardia
Zriedkavé	torsades de pointes, kompletná atrioventrikulárna blokáda, blokáda ramienka, nodálny rytmus
P oruchy ciev
Časté	hypotenzia, flebitída
Menej časté	tromboflebitída
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	respiračná tieseň
Časté	akútny syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka
Časté	dyspepsia, obstipácia, cheilitída
Menej časté	pankreatitída, duodenitída, glositída, opuchnutý jazyk
P oruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	nezvyčajné výsledky vyšetrení funkcie pečene (vrátane AST, ALT, alkalickej fosfatázy, gamaglutamyltranspeptidázy [GGT], laktátdehydrogenázy [LDH], bilirubínu)
Časté	ikterus, cholestatický ikterus, hepatitída
Menej časté	zlyhanie pečene, hepatomegália, cholecystitída, cholelitiáza

P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	vyrážka
Časté	exfoliatívna dermatitída, edém tváre, fototoxická reakcia, erytém
Menej časté	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, angioedém, psoriáza, urtikária, alergická dermatitída, fototoxicita, makulárna vyrážka, papulárna vyrážka, purpura, ekzém
Zriedkavé	pseudoporfýria, fixované kožné erupcie po použití lieku
Neznáme	kožný lupus erythematosus*
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	bolesť chrbta
Menej časté	artritída
Neznáme	periostitída*
P oruchy obličiek a močových ciest
Časté	akútna renálna insuficiencia, hematúria
Menej časté	nekróza renálnych tubulov, proteinúria, nefritída,
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	pyrexia
Časté	bolesť na hrudníku, edém tváre, asténia, ochorenie podobné chrípke, zimnica
Menej časté	reakcia v mieste podanie injekcie
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Menej časté	predĺžený interval QT na elektrokardiograme, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

*Nežiaduce účinky identifikované počas používania po registrácii lieku

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy zraku
Poruchy zraku súvisiace s liečbou vorikonazolom boli v klinických skúšaniach veľmi časté. V týchto štúdiách, krátkodobých a aj dlhodobých, sa približne u 30 % pacientov vyskytla porušená/zvýšená vizuálna percepcia, zahmlené videnie, zmena farbocitu alebo fotofóbia. Tieto poruchy videnia boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.

Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.

Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).

Kožné reakcie
V klinických štúdiách u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie časté, ale títo pacienti mali ťažké základné ochorenie a súčasne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne ťažkého stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vzácne vyvinula ťažká kožná reakcia vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a multiformného erytému.

Ak sa u pacientov vyvinie vyrážka, treba ju dôkladne monitorovať a Voriconazole Hospira vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitivita sa objavila hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady skvamózneho bunkového karcinómu kože u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri časť 4.4).

Hepatálne funkčné testy
Celková incidencia klinicky signifikantných abnormálnych aminotransferáz vo vorikonazolovom klinickom programe bola 13,5 % (258/1 918) zo všetkých pacientov liečených vorikonazolom. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.

Ojedinele dochádzalo počas liečby vorikonazolom k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali ikterus a vzácne prípady hepatitídy a hepatálneho zlyhania vedúceho k smrti (pozri časť 4.4).


Infúziou podmienené reakcie
U zdravých jedincov sa počas infúzie intravenóznej formy vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie vrátane začervenania kože, horúčky, potenia, tachykardie, opresie na hrudníku, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptómy sa objavili ihneď po začatí infúzie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 285 pacientov vo veku 2 až < 12 rokov, ktorí boli liečení vorikonazolom vo farmakokinetických štúdiách (127 pediatrických pacientov) a v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (158 pediatrických pacientov). Profil nežiaducich reakcií bol u týchto 285 pediatrických pacientov podobný ako u dospelých. Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledujúce nežiaduce
reakcie (u ktorých súvislosť s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli

u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.

Antidotum vorikonazolu nie je známe.

Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Intravenózne vehikulum, SBECD, sa hemodialyzuje s klírensom 55 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a SBECD z organizmu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum na systémové použitie – triazolové deriváty, ATC kód: J02A C03

Spôsobúčinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P-450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P-450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P-450 cicavcov.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie u individuálnych jedincov (berúc do úvahy všetky štúdie) 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4
380 ng/ml), resp. 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou.

Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami hepatálnych testov, ako i poruchami videnia.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol–rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.

Klinická účinnosť (s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou, pozri nižšie Klinické skúsenosti) sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans a rodu Fusarium.

Ďalšie liečené mykotické infekcie (s často parciálnou alebo kompletnou odpoveďou, pozri nižšie Klinické skúsenosti) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon vrátane T. beigelii infekcií.

I n vitro sa pozorovala aktivita u nasledujúcich izolovaných druhov: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 µg/ml.

In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť:
Curvularia sp. a Sporothrix sp.

Hraničnéhodnoty
Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.

Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.

Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade
C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Hraničné hodnoty podľa EUCAST

Druhy Candida	Hraničné hodnoty MIC (mg/l)
	≤ C (citlivé)	> R (rezistentné)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Nedostatočný dôkaz
Candida krusei3	Nedostatočný dôkaz
Ostatné Candida sp.4	Nedostatočný dôkaz
1 Kmene s hodnotami MIC vyššími ako hraničné hodnoty s označením „citlivé (C)” sú zriedkavé alebo ešte nehlásené. Identifikácia a testy na antimikrobiálnu citlivosť každého takéhoto izolátu sa musia opakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa má poslať do referenčného laboratória. 2 V klinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u pacientov s infekciami C. glabrata o 21 % nižšia v porovnaní s C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Táto znížená odpoveď však nekorelovala so zvýšenými MIC.' 3 V klinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u infekcií C. krusei podobná ako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Avšak vzhľadom na to, že pre EUCAST analýzu bolo k dispozícii len 9 prípadov, nie je v súčasnosti dostatočný dôkaz na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre C. krusei. 4 EUCAST nestanovil hraničné hodnoty vorikonazolu pre nešpecifikované druhy Candida.

Klinickéskúsenosti
Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.

InfekciespôsobenéhubamiAspergillus–účinnosťupacientovsaspergilózousozlouprognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 227 imunokomprimovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnával benefit (účinnosť a prežívanie) vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu

liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2-85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2- 232 dní).

Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom.
84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.

Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby
u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).

Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.

Kandidémiaupacientovbezneutropénie
Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v
skupine s vorikonazolom a päť v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických znakov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách v 12. týždni po ukončení liečby (EOT = end of therapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v
12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 %
pacientov v oboch liečebných ramenách.

V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %. Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka.

Časový bod	Vorikonazol (N = 248)	Amfotericín B →flukonazol (N = 122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2. týždeň po EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6. týždeň po EOT	104 (42 %)	55 (45 %)
12. týždeň po EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

ZávažnárefraktérnainfekciaspôsobenáhubamiCandida
Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca fungicídna liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval

úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.

InfekciespôsobenéhubamiScedosporiumaFusarium
Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:

Scedosporium sp.: Liečebný efekt sa pozoroval u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo
7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium sp.

Fusarium sp.: Sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odozvou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; dvaja z nich sa vyliečili.

Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami užívajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.

Dĺžkaliečby
V klinických skúšaniach užívalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.

Pediatrickápopulácia
Vorikonazolom sa liečilo 61 detských pacientov vo veku 9 mesiacov až 15 rokov s istou alebo pravdepodobnou invazívnou mykotickou infekciou. Táto skupina zahrňovala 34 pacientov vo veku od
2 do < 12 rokov a 20 pacientov vo veku 12 – 15 rokov.

U väčšiny (57/61) zlyhala predchádzajúca antimykotická liečba. Štúdie sa zúčastnilo päť pacientov vo veku 12 – 15 rokov, zvyšní pacienti dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich pokračovanie v liečbe na žiadosť pacienta (“compassionate use programmes“). Základné ochorenia u týchto pacientov zahrňovali hematologické malignity, aplastickú anémiu (27 pacientov) a chronickú granulomatózu (14 pacientov). Najčastejšou liečenou mykotickou infekciou bola aspergilóza (43/61; 70 %).

KlinickéštúdiezameranénaskúmanieQTintervalu
Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QT interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1200 mg a 1600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine neprišlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecnáfarmakokinetickácharakteristika
Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, špeciálnej populácie a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, t.z. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých jedincov.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší než proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v

priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie k 2,5- násobnému vzostupu expozície (AUCτ). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaného intravenózneho a perorálneho útočného dávkovania sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez útočného dávkovania sa u väčšiny jedincov rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri dvoch dávkach denne dosiahne na 6. deň.

Absorpcia
Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax a AUCτ o 34 %, resp. o 24 %. Absorpciu
vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku.

Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí pre extenzívnu distribúciu do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.

Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v “compassionate programme“ (program umožňujúci poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku) vykazovali detegovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.

Biotransformácia
Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.

Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %. Štúdie vykonané s bielymi a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCτ) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi. Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu než homozygotní extenzívni metabolizéri.

Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich značkovaných metabolitov v plazme. Tieto metabolity majú minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispievajú k celkovej účinnosti vorikonazolu.

Eliminácia
Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej než 2 % z podanej dávky sa vylučujú v nezmenenej forme močom.

Po podaní rádioaktívne značeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.

Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov


Pohlavie
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmax a AUCτ o 83 %, resp. o 113 % vyššie než u zdravých mužov (18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCτ medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov).

V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov i žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.

Vyššívek
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (≥ 65 rokov) boli Cmax a AUCτ o 61 %, resp. o 86 % vyššie než u zdravých mladých mužov (18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCτ.

V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých i starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).

Pediatrickápopulácia
Odporúčané dávky u pacientov pediatrickej populácie sú založené na združenej analýze farmakokinetických údajov získaných u populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich pacientov vo veku
12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky
6 mg/kg i.v. dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCt) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg i.v. bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po i.v. nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po i.v. udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po i.v. dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí
s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená.
V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný

metabolizmu u detí ako u dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek (sérový kreatinín > 2,5 mg/dl) dochádza k akumulácii intravenózneho vehikula SBECD. Pozri dávkovanie a odporúčania pre monitoring v častiach 4.2 a 4.4.

Poruchafunkciepečene
Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUCτ o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh A a B) v porovnaní so zdravými jedincami. Porucha funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.

V klinickej štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCτ podobná u pacientov so stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u subjektov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. Farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh C) nie sú k dispozícii. Pozri dávkovanie a odporúčania pre monitoring v častiach 4.2 a 4.4.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie zamerané na sledovanie toxicity vorikonazolu pri opakovanom podávaní ukázali, že cieľovým orgánom je pečeň. Hepatotoxicita, ktorá sa objavuje pri plazmatických koncentráciách blízkych koncentráciám pri terapeutických dávkach u ľudí, je podobná ako pri iných antimykotikách. Na potkanoch, myšiach a psoch indukoval vorikonazol aj minimálne zmeny na nadobličkách. Obvyklé farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V reprodukčných štúdiách sa vorikonazol ukázal ako teratogénny u potkanov a embryotoxický u králikov pri rovnakej systémovej expozícii, aká sa dosiahne u ľudí pri terapeutických dávkach. V pre- a
postnatálnych vývojových štúdiách na potkanoch pri expozíciách nižších než u ľudí, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických dávkach, vorikonazol predlžoval gestáciu a prvú pôrodnú dobu a bol príčinou nepravidelného pôrodu s následkami maternálnej mortality a znižoval perinatálne prežívanie mláďat. Účinok na pôrod je pravdepodobne mediovaný druhovo špecifickými mechanizmami zahrňujúcimi zníženie hladiny estradiolu, čo je v súlade s účinkami pozorovanými aj pri iných azolových antimykotikách. Podávanie vorikonazolu nevyvolalo poškodenie plodnosti samcov a samíc potkanov pri
expozíciách podobných tým, ktoré sa získali u ľudí v terapeutických dávkach.

Predklinické výsledky testovania toxicity intravenózneho vehikula SBECD pri opakovaných dávkach odhalili jeho hlavné účinky, ktorými sú vakuolizácia epitelu v močových cestách a aktivácia makrofágov
v pečeni a pľúcach. Vzhľadom na pozitívny výsledok GPMT testu (“guinea pig maximisation test“), je
potrebné pri predpisovaní intravenóznej formy uvedomiť si jeho alergizujúci potenciál. Štandardné
štúdie na genotoxicitu a reprodukčné štúdie s pomocnou látkou SBECD neodhalili žiadne riziko pre človeka. SBECD sa netestovala na karcinogenitu. Bolo dokázané, že nečistota nachádzajúca sa v SBECD pôsobí ako alkylačný mutagén, ktorý vykazuje karcinogénny efekt u potkanov. Túto nečistotu treba považovať za látku s karcinogénnym potenciálom pre človeka. Vo svetle týchto zistení intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov.



6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

Sodná soľ sulfobutoxybetadexu (SBECD)

6.2 Inkompatibility

Voriconazole Hospira sa nesmie podávať tou istou infúznou súpravou alebo kanylou spolu s inými intravenóznymi liekmi. Po dokončení infúzie Voriconazole Hospira sa infúzna súprava môže použiť na podávanie iných intravenóznych liekov.

Krvakrvnéderivátyakrátkodobopodávanéinfúziekoncentrovanýchroztokovelektrolytov:
Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagnezémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 4.4). Voriconazole Hospira sa nesmie podávať súčasne s krvou a iným krvným derivátom alebo s akoukoľvek krátkodobo podávanou infúziou koncentrovaných roztokov elektrolytov, dokonca ani vtedy, keď obe infúzie tečú v samostatných infúznych súpravách.

Totálnaparenterálnavýživa:
Totálna parenterálna výživa (TPN) sa nemusí prerušiť, keď je predpísaná s Voriconazole Hospira, ale má sa podávať samostatnou infúznou súpravou. Ak sa táto infúzia podáva cez katéter s viacerými lúmenmi, TPN je potrebné podávať cez iný vstup, ako sa používa pre Voriconazole Hospira. Voriconazole Hospira sa nesmie riediť 4,2 % infúziou hydrogénuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po rekonštitúcii:
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku bola potvrdená na 36 hodín pri teplote 2oC –
8 °C .

Stabilita po zriedení:
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku na infúziu bola potvrdená na 36 hodín pri teplote 2oC –
8 °C a následne 3 hodiny pri teplote miestnosti.

Z mikrobiologického hľadiska sa preto rekonštituovaný liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, je čas použiteľnosti a podmienky uchovávania na zodpovednosti používateľa a nemali by za normálnych okolností presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzatvorená chlórbutylovou gumovou zátkou a utesnená hliníkovým vyklápacím uzáverom s horným matným červeným tlačidlom z plastu.

Veľkosti balenia 1 alebo 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami. Prášok sa rekonštituuje buď s 19 ml vody na injekciu alebo s 19 ml 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu
sodného na injekciu, aby sa získalo 20 ml extrahovateľného číreho koncentrátu obsahujúceho 10
mg/ml vorikonazolu. Odporúča sa používať štandardnú (nie automatickú) 20 ml striekačku, aby sa pridalo presné množstvo (19,0 ml) vody na injekciu alebo 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného na injekciu. Po rozpustení s 19 ml vody sa získa číry injekčný roztok.

Po rekonštitúcii s 19 ml vody na injekciu alebo chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) roztoku na injekciu sa získa číry roztok.

Tento liek je určený len na jedno použitie a podávať sa má len číry roztok bez častíc, všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Pred podaním sa pridá požadovaný objem rekonštituovaného koncentrátu do odporúčaného kompatibilného infúzneho roztoku (podrobnosti nižšie), aby sa získal finálny roztok obsahujúci
0,5 – 5 mg/ml vorikonazolu.

Požadované objemy koncentrátu Voriconazole Hospira 10 mg/ml

Telesná hmotnosť (kg)	Objem koncentrátu Voriconazole Hospira (10 mg/ml) požadovaný na:
	dávku 3 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 4 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 6 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 8 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 9 mg/kg (počet injekčných liekoviek)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (2)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (2)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-

Po rozpustení sa roztok môže riediť s:

injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
zloženým intravenóznym infúznym roztokom mliečnanu sodného

intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a Ringerovho zmesného roztoku mliečnanu sodného intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy v 20 mmol chloridu draselného intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,9 % roztoku chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s inými rozpúšťadlami ako sú uvedené vyššie alebo v časti 6.2, nie je známa.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa Warwick CV31 3RW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1004/001 1 injekčná liekovka
EU/1/15/1004/002 5 injekčných liekoviek



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.