javy boli pozorované v priebehu liečby Vizibimom. Niektoré z týchto zmien môžu byť trvalé a môžu viesť k rozdielnemu vzhľadu očí, pokiaľ bolo liečené iba jedno z nich. Zvýšené sfarbenie dúhovky môže byť trvalé. Zmenu sfarbenia spôsobuje zvýšený obsah melanínu v melanocytoch a nie zvýšenie počtu melanocytov. Dlhodobé účinky zvýšeného sfarbenia rohovky nie sú známe. Zmeny sfarbenia dúhovky nastávajú pomaly a nemusia byť pozorovateľné mesiace až roky. V typickom prípade sa hnedá pigmentácia okolo zrenice koncentricky rozprestiera smerom k obvodu postihnutých očí, celá dúhovka alebo jej časti však môžu viac zhnednúť. Zdá sa, že táto liečba neovplyvňuje výskyt név ani pieh na dúhovke. Po 12 mesiacoch bol výskyt sfarbenia dúhovky pri používaní bimatoprostu 0,3 mg/ml 1,5 % (pozri časť 4.8) a nasledujúce 3 roky sa nezvýšila. U niektorých pacientov boli zaznamenané spätné zmeny pigmentácie periorbitálneho tkaniva.
Cystoidný makulárny edém bol menej často hlásený
(≥ 1/1 000 až < 1/100) v priebehu liečby bimatoprostom 0,3 mg/ml, očnej instilácie. Preto sa má Vizibim používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre makulárny edém (napr. afakickí pacienti, pseudofakickí pacienti s trhlinou zadného puzdra šošovky).
Reaktivácia predchádzajúceho prenikania do rohovky alebo vzniku očných infekcií bola zriedkavo hlásená pri liečbe bimatoprostom 0,3 mg/ml, očnej roztokovej instilácie. Vizibim sa preto má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou anamnézou signifikantných vírusových infekcií oka (napr. jednoduchého oparu) alebo uveitídy/iritídy.
Vizibim sa neskúšal u pacientov s očnými zápalovými stavmi, neovaskularizáciou, zápalmi,glaukómom so zatvoreným uhlom, kongenitálnym glaukómom a glaukómom s úzkym uhlom.
KožnéExistuje možnosť, že sa objaví rast vlasov na miestach, kde sa roztok Vizibim dostáva opakovane do styku s povrchom pokožky. Preto je dôležité aplikovať Vizibim podľa pokynov a zabrániť jeho stekaniu na líca alebo iné časti pokožky.
DýchacieVizibim sa neskúmal u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami a má sa u nich preto používať s opatrnosťou. V klinických štúdiách u takýchto pacientov s anamnézou ohrozenia respiračných funkcií nebol zaznamenaný žiadny signifikantne nepriaznivý respiračný účinok. Existujú obmedzené informácie o pacientoch s anamnézou astmy alebo CHOCHP.
Boli hlásené prípady exacerbácie astmy, dyspnoe a CHOCHP, ako aj hlásenia o
astme, v postmarketingových skúsenostiach. Frekvencia týchto príznakov nie je známa.
Pacienti s CHOCHP, astmou alebo zhoršenou respiračnou funkciou v dôsledku iných podmienok, musia byť liečení s opatrnosťou.
KardiovaskulárneVizibim sa neskúmal u pacientov so srdcovou blokádou viac než prvého stupňa alebo nekontrolovaným kongestívnym zlyhaním srdca. Bradykardia alebo hypotenzia boli hlásené v priebehu liečby bimatoprostom 0,3 mg/ml, očná roztoková instilácia, v obmedzenom počte. Vizibim sa preto má používať s opatrnosťou u pacientov so známou predispozíciou nízkej srdcovej frekvencie alebo nízkeho krvného tlaku.
Ďalšie informácieŠtúdie bimatoprostu 0,3 mg/ml u pacientov s glaukómom alebo vnútroočnou hypertenziou preukázali, že vystavovanie jedného oka viac ako jednej dávke bimatoprostu môže oslabiť účinok na znižovanie vnútroočného tlaku (pozri časť 4.5). U pacientov, ktorí používajú Vizibim s ďalšími analógmi prostaglandínu, by mali byť sledované zmeny vnútroočného tlaku.
Existujú hlásenia o výskyte bakteriálnej keratitídy súvisiacej s používaním viacdávkových nádob topických oftalmologických produktov. Tieto nádoby boli omylom nakazené pacientmi, ktorí vo väčšine prípadov súbežne trpeli očným ochorením. Pacienti s narušeným epiteliálnym povrchom oka predstavujú najväčšie riziko vzniku bakteriálnej keratitídy.
Pacienti majú byť poučení, aby si pred použitím umyli ruky a aby zabránili, aby sa hrot fľaše dostal do kontaktu s okom alebo susednými štruktúrami, pretože to môže spôsobiť poškodenie oka.
Pacienti majú byť tiež poučení, že očné roztoky, ak sa s nimi manipuluje nesprávne, môžu byť
kontaminované bežnými baktériami, o ktorých je známe, že spôsobujú očné infekcie. Použitie kontaminovaných roztokov môže spôsobiť vážne poškodenie oka a následnú stratu videnia.
4.5 Liekové a iné interakcieNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Neočakávajú sa žiadne interakcie u ľudí, pretože systémová koncentrácia bimatoprostu po očnom podaní bimatoprostu 0,3 mg/ml, očnej roztokovej instilácie, je extrémne nízka (menej ako 0,2 ng/ml). Bimatoprost sa biotransformuje viacerými enzýmami a cestami. V predklinických štúdiách sa nepozoroval žiadny účinok na pečeňové enzýmy, ktoré metabolizujú lieky.
V klinických štúdiách sa Vizibim používal bez známok interakcií súčasne s množstvom rôznych druhov očných betablokátorov.
Súčasné použitie Vizibimu s antiglaukomatikami inými ako sú topické betablokátory sa v priebehu doplnkovej liečby glaukómu nehodnotilo.
Existuje možnosť oslabenia účinku analógov prostaglandínu (napr. bimatoprost) na znižovanie vnútroočného tlaku u pacientov s glaukómom alebo vnútroočnou hypertenziou pri použití ďalších analógov prostaglandínu (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití bimatoprostu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých maternotoxických dávkach (pozri časť 5.3).
Vizibim sa nesmie používať v priebehu gravidity, pokiaľ to nie je bezpodmienečne potrebné.
DojčenieNie je známe, či sa bimatoprost vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali
vylučovanie bimatoprostu do materského mlieka. Treba sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Vizibimom so zohľadnením prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Vizibimom pre matku.
FertilitaNie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch bimatoprostu na plodnosť u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeVizibim má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak, rovnako ako po inej očnej liečbe, vznikne po podaní prechodné rozmazané videnie, pacient má pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov počkať, pokým sa zrak nevyjasní.
4.8 Nežiaduce účinkyV klinických štúdiách sa Vizibimom, liečilo viac ako 1 800 pacientov. Kombinácie najčastejšie hlásených nežiaducich účinkov spojených s liečbou z III. fázy monoterapie a doplnkového použitia Vizibimu, boli: rast rias u do 45 % pacientov v prvom roku s incidenciou nových hlásení sa znížilo za 2 roky na 7 % a za 3 roky na 2 %, hyperémia spojoviek (väčšinou v náznakoch alebo mierna a jej charakter sa považuje za nezápalový) u do 44 % pacientov v prvom roku s incidenciou nových hlásení sa znížilo za 2 roky na 13 % a za 3 roky na 12 % a svrbenie očí u do 14 % pacientov v prvom roku s incidenciou nových hlásení sa znížilo za 2 roky na 3 % a za 3 roky na 0 %. Menej ako 9 % pacientov prerušilo liečbu kvôli akejkoľvek nežiadúcej udalostí v prvom roku s incidenciou ďalších prerušení 3 % za 2 aj za 3 roky.
Nasledujúce nežiaduce účinky boli zaznamenané v priebehu klinických štúdií s Vizibimom alebo v období po uvedení na trh. Väčšina z nich boli očné, mierne až stredne závažné, žiadny z nich nebol závažný:
Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10
000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé < 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov) nežiaduce účinky sú podľa systémovej klasifikácie orgánov uvedené v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
|
| Frekvencia
|
| Nežiaduci účinok
|
Poruchy nervového systému
| časté
|
| bolesť hlavy
|
| menej časté
| závraty
|
Poruchy oka
| veľmi časté
| hyperémia spojoviek, rast rias,
svrbenie oka
|
| časté
|
| superficiálna bodkovitá
keratitída, erózia rohovky, pálenie oka, podráždenie oka, alergická konjunktivitída, blefaritída, zhoršenie zrakovej ostrosti, astenopia, spojovkový edém, pocit cudzieho telesa, suchosť oka, bolesť oka, fotofóbia, slzenie, výtok z oka, zrakové poruchy/rozmazané videnie, zvýšená pigmentácia dúhovky, stmavnutie rias. erytém viečok, svrbenie viečok
|
| menej časté
| retinálna hemorágia, uveitída,
cystoidný makulárny edém, iritída, blefarospazmus, retrakcia viečok, periorbitálny erytém, edém viečok
|
| neznáme
|
| periorbitálne zmeny a zmeny očných viečok vrátane prehĺbenia ryhy očného viečka
|
Poruchy ciev
| časté
|
| hypertenzia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| neznáme
| astma, exacerbácia astmy, exacerbácia CHOCHP a dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
| menej časté
| nevoľnosť
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
| časté
|
|
pigmentácia kože v okolí oka
|
| menej časté
| hirzutizmus
|
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania
| menej časté
| asténia
|
|
Laboratórne a funkčné
Vyšetrenia
| časté
|
| abnormálny test funkcií pečene
|
Poruchy imunitného systému
| neznáme
|
| hypersenzitívna reakcia vrátane prejavov a príznakov očnej alergie a alergickej dermatitídy
|
Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní očných kvapiek obsahujúcich fosfát:U niektorých pacientov s výrazne poškodenou rohovkou boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kalcifikácie rohovky v súvislosti s použitím očných kvapiek obsahujúcich fosfát.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásiliakékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieNeboli hlásené žiadne prípady predávkovania a nie je pravdepodobné, že by po podaní do oka nastali.
Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, liečba má byť symptomatická a podporná. Ak sa Vizibim náhodne požije, môžu byť užitočné nasledujúce informácie: behom dvojtýždňových štúdií u potkanov a myší dávky až do 100 mg/kg/deň nespôsobili žiadnu toxicitu. Táto dávka vyjadrená v mg/m² je najmenej 70-krát vyššia ako množstvo lieku v jednej fľaši Vizibimu pre 10 kg dieťa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, prostaglandínové analógy, ATC kód : S01EE03
Mechanizmus účinkuMechanizmom účinku, ktorým bimatoprost redukuje vnútroočný tlak u ľudí, je zvýšený odtok vnútroočnej tekutiny trabekulárnou trámčinou a zvýšený odtok uveosklerálnou cestou. Znižovanie vnútroočného tlaku začína približne 4 hodiny po prvom podaní a maximálny účinok sa dosahuje približne v rozmedzí 8 – 12 hodín. Zníženie vnútroočného tlaku pretrváva najmenej 24 hodín.
Bimatoprost je silné očné hypotenzívum. Je to syntetický prostamid, štrukturálne blízky
prostaglandinu F2α (PGF2α), ktorý neúčinkuje cestou žiadnych známych prostaglandínových receptorov. Bimatoprost selektívne napodobňuje účinok novoobjavených biosyntetizovaných substancií nazývaných prostamidy. Avšak prostamidové receptory neboli ešte doteraz štrukturálne'
identifikované.
Klinická účinnosť a bezpečnosťV priebehu 12-mesačnej monoterapie s Vizibimom u dospelých pacientov je v porovnaní s timololom podstatná zmena v rannej základnej hodnote (08:00) vnútroočného tlaku v rozmedzí od –7,9 do –8,8 mmHg. Priemerné denné hodnoty vnútroočného tlaku, merané pri každej návšteve po celú dobu 12 mesačnej štúdie, sa nelíšili o viac ako 1,3 mmHg v priebehu dňa a nikdy neboli vyššie ako 18,0 mmHg.
V 6-mesačnej klinickej štúdii s Vizibimom oproti latanoprostu, bola zistená štatisticky lepšia redukcia v rannej priemernej hodnote vnútroočného tlaku (IOP)(v rozmedzí od –7,6 až –8,2 mmHg pre bimatoprost oproti –6,0 až –7,2 mmHg pre latanoprost) pri všetkých návštevách počas štúdie. Hyperémia spojoviek, rast očných rias a očný pruritus boli štatisticky podstatne vyššie s bimatoprostom ako s latanoprostom, napriek tomu, miery prerušenia kvôli nepriaznivým účinkom boli nízke, so žiadnou štatisticky významnou odlišnosťou.
V porovnaní s liečbou samotnými betablokátormi znížila doplnková terapia betablokátor plus
Vizibim 0,3 mg/ml ranný (08:00) priemerný vnútroočný tlak o –6,5 až –8,1 mmHg.
U pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom, s pseudoexfoliatívnym a pigmentovým glaukómom a u pacientov s glaukómom s chronicky uzavretým uhlom s uskutočnenou iridotómiou sú obmedzené skúsenosti.
V priebehu klinických štúdií sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný účinok na srdcovú frekvenciu a krvný tlak.
Pediatrická populáciaBezpečnosť a účinnosť lieku Vizibim u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaBimatoprost
in vitro veľmi dobre penetruje cez ľudskú rohovku a skléru. Po očnom podaní u ľudí je systémová expozícia bimatoprostu veľmi nízka bez akumulácie v priebehu podávania. Pri podávaní jedenkrát denne po jednej kvapke Vizibim do oboch očí počas dvoch týždňov sa dosahuje vrcholová koncentrácia v krvi v priebehu 10 minút po podaní a následné zníženie na najnižšiu detekovateľnú hodnotu (0,025 ng/ml) v priebehu 1,5 hodiny po aplikácii. Priemerné Cmax a AUC 0-24hod. hodnoty boli na 7. a 14. deň podobné, približne 0,08 ng/ml (7. deň) a 0,09 ng•hod/ml (14. deň), čo ukazuje, že rovnovážny stav koncentrácie bimatoprostu sa dosiahol v priebehu prvého týždňa podávania do oka.
DistribúciaBimatoprost je mierne distribuovaný do telesných tkanív a systémový distribučný objem bol
v rovnovážnom stave 0,67 l/kg. V ľudskej krvi zostáva bimatoprost predovšetkým v plazme. Väzba bimatoprostu na plazmatické bielkoviny je približne 88 %.
BiotransformáciaAkonáhle sa po očnom podaní dosiahne systémová cirkulácia, je bimatoprost hlavnou cirkulujúcou časťou v krvi. Bimatoprost podlieha oxidácii, N-deetylácii a glukoronidácii a vytvára rôzne druhy metabolitov.
ElimináciaBimatoprost je primárne eliminovaný obličkami, až do 67 % z intravenóznej dávky podanej zdravým dospelým dobrovoľníkom sa vylúčilo močom, 25 % sa vylúčilo stolicou. Polčas eliminácie určený po intravenóznom podaní bol približne 45 minút. Celkový klírens v krvi bol 1,5 l/hod/kg.
Charakteristiky u starších pacientovU starších pacientov (65 rokov alebo starší) pri dávkovaní Vizibimu dvakrát denne bola priemerná hodnota AUC 0-24hod 0,0634 ng•hod/ml bimatoprostu, čo je signifikantne viac ako 0,0218 ng•hod/ml u mladých zdravých dospelých osôb. Avšak toto zistenie nie je klinicky relevantné,
pretože systémová expozícia starších i mladších osôb je pri očnom podávaní veľmi nízka. Kumulácia bimatoprostu v krvi v priebehu doby používania nie je známa a bezpečnostný profil pre starších i mladých pacientov je podobný.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické účinky sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
Očné podávanie bimatoprostu opiciam v koncentrácii ≥ 0,3 mg/ml denne počas jedného roka spôsobilo zvýšenie pigmentácie dúhovky a reverzibilný, od dávky závislý periokulárny efekt charakterizovaný prominujúcou hornou a/alebo dolnou ryhou a rozšírením palpebrálnej štrbiny. Zdá sa, že zvýšenie pigmentácie dúhovky je spôsobené zvýšenou stimuláciou produkcie melanínu
v melanocytoch, a nie zvýšením počtu melanocytov. Žiadne funkčné ani mikroskopické zmeny vo vzťahu k periokulárnemu efektu neboli pozorované, mechanizmus účinku vzniku periokulárnych zmien nie je známy.
Bimatoprost nebol v sérii
in vitro a
in vivo štúdií mutagénny ani karcinogénny.
Bimatoprost neovplyvňoval fertilitu u potkanov až do dávky 0,6 mg/kg/deň (najmenej 103 násobok predpokladanej humánnej expozície). V embryo/fetálnej vývojovej štúdii abortov nebol ale pozorovaný účinok na vývin myší ani potkanov pri dávkach, ktoré boli najmenej 860-krát alebo 1700-krát vyššie ako humánne, v uvedenom poradí. Tieto dávky boli výsledne pri systémovej expozícii dávkami najmenej 33 alebo 97-krát vyššími ako dávky určené pre človeka. V peri/postnatálnych štúdiách u potkanov spôsobila materská toxicita redukciu gestačného času, fetálnu smrť a zníženie telesnej hmotnosti mláďat o ≥ 0,3 mg/kg/deň (najmenej 41-krát vyššia ako predpokladaná humánna expozícia). Neurobehaviorálne funkcie potomkov neboli postihnuté.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokchlorid sodný
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
monohydrát kyseliny citrónovej
kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)
čistená voda
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti30 mesiacov
4 týždne po prvom otvorení.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaBiele 5 ml fľaše z polyetylénu s nízkou hustotou (LDPE) s bielym Novelia kvapkadlom z LDPE a uzavreté bielym uzáverom so závitom z HDPE zabezpečeným proti porušeniu.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia:
- škatule obsahujúce 1 alebo 3 fľaše po 3 ml roztoku
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPharmaSwiss Česká republika, s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Prague 7
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO64/0156/17-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 06/2017