VIREAD 245 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x245 mg (fľa.HDPE)

dizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo
-0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18%
v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako
fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili
v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
279 buniek/mm3, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml,
19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení
podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii
(ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a
50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm3
v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer
zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir- dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV
Antivírusová aktivita tenofovir-dizoproxilfumarátu proti vírusu hepatitídy B (HBV) bola preukázaná in vitro a klinicky u dospelých a dospievajúcich. Pozrite si Súhrny charakteristických vlastností lieku pre Viread 245 mg filmom obalené tablety a Viread 33 mg/g granulát.

Detiadospievajúci
V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných
HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42)
v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu
48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však
prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir-

dizoproxilfumarátom a skupiny ktorej bolo podávané placebo -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny
v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD
bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom.
V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela
o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92%
pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine
s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov
v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –
0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre
BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom,
v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie
BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir- dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo
zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov,
kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Viread v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou B (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-
dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax, AUC0-∞ a Cmin 326 (36,6%) ng/ml,

3 324 (41,2%) ng·h/ml a 64,4 (39,4%) ng/ml, v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal
s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov
nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40% a Cmax, o približne
14%. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax
v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však
nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne
800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické
štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7
a 7,2%, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy
CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou
z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6%), ale
štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-
dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču.
Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne
210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moča viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke
v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Pohlavie
Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum
Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Detiadospievajúci:
Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 3 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát)/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

T abuľka 3: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín pre pediatrických pacientov

Dávka a forma	24 5 mg filmom obalená tableta 1 2 až < 18 rokov (n = 8)	6, 5 mg/kg granulát 2 až < 12 rokov (n = 23)
Cmax (μg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (μg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické štúdie u detí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili.

Poškodenieobličiek
U 40 HIV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl
> 80 ml/min; mierne poškodenie s CrCl = 50-79 ml/min; stredné poškodenie s CrCl = 30-49 ml/min a ťažké poškodenie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir- dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní
s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12%) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng.h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml a 15 985 (45%) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernym, stredným a ťažkým poškodením obličiek.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospelých pacientov s klírensom kreatinínu
< 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodeniepečene
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov
223 (34,8%) ng/ml a 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredným poškodením pečene, a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkým poškodením pečene.

Intracelulárnafarmakokinetika
V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu

Filmový obal: Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a so silikagélovým absorbérom vlhkosti.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. február 2002



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Viread 163 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 163 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).

Pomocná látka soznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 109 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, okrúhle, filmom obalené tablety s priemerom 10,7 mm majú na jednej strane vtlačené
„GILEAD“ a na druhej strane „200“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viread 163 mg filmom obalené tablety sú indikované v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov vo veku 6 až < 12 rokov, s telesnou hmotnosťou od 22 kg do menej ako 28 kg, infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie.

Rozhodnutie o použití Vireadu na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií. Dávkovanie
Odporúčaná perorálna dávka pre pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až
< 12 rokov s telesnou hmotnosťou od 22 kg do < 28 kg, ktorí dokážu prehltnúť filmom obalené tablety, je jedna 163 mg tableta jedenkrát denne užitá s jedlom.

Informácie o liečbe pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou od 17 kg do < 22 kg a od 28 kg do < 35 kg nájdete v Súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre Viread 123 mg a 204 mg filmom obalené tablety.

Viread je tiež dostupný ako 33 mg/g granulát na použitie u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov, ktorých telesná hmotnosť je < 17 kg alebo ktorí nedokážu prehltnúť filmom obalené tablety. Pre informácie pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Viread
33 mg/g granulát.

Vynechaná dávka
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť
s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí

s užitím dávky Vireadu o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Vireadu, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako
1 hodine od užitia Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitnéskupinypacientov
Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba filmom obalenými tabletami Viread 163 mg u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B (HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí infikovaných HIV-1 mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku
2 až < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodania
Filmom obalené tablety Viread 163 mg sa majú užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxilfumarát poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HIV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo
kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežnépodávaniesinýmiliekmi
- Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
- Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
- Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie
systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu
fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami
vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

T ro jt erapia nukleozidmi/nukleotidmi
Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj
s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

Renálneúčinkyaúčinkynakostiudospelých
Renálne účinky
Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu,
hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Poškodenie obličiek
Renálna bezpečnosť tenofoviru u dospelých pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola študovaná iba veľmi obmedzene.

Účinky na kosti
V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných HIV, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom sa u predtým
antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov v oboch liečebných skupinách pozorovali malé zníženia hustoty minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice.
Zníženia BMD v kostiach chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti počiatočným hladinám boli významne väčšie u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Zníženia BMD
v bedrových kostiach boli významne väčšie v tejto skupine do 96 týždňov. Počas 144 týždňov sa však
riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).

Renálneúčinkyaúčinkynakostiupediatrickýchpacientov
S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky
U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii
GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce účinky konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou
(pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom sa odporúča vyhodnotiť u všetkých pacientov renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) a tiež sledovať renálnu funkciu každé štyri týždne počas prvého roka liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom a potom každé tri mesiace. U pacientov
s rizikom poškodenia obličiek, vrátane pacientov, u ktorých boli počas užívania adefovir-dipivoxilu zaznamenané renálne príhody, sa má zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek
Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancykloviru,

pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir- dizoproxilfumarátu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov,
hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie
je jednoznačne nevyhnutné, ak sa však takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať
renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nemá začať u pediatrických pacientov
s poškodením obličiek a má sa prerušiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa rozvinie poškodenie obličiek počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Účinky na kosti
Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním
tenofovir-dizoproxilfumarátu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 5.1).

Pri zistení abnormality kostí alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

PacientisúbežneinfikovaníHIVavírusomhepatitídyBaleboC
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich účinkov.

Na dosiahnutie optimálnej liečby infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) sa majú lekári riadiť súčasnými pravidlami liečby HIV.

V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C si pozrite aj príslušný Súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

Ukončenie liečby Vireadom u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Vireadom, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť
k dekompenzácii pečene.

Ochoreniepečene
Tenofovir a tenofovir-dizoproxilfumarát sa nemetabolizujú pečeňovými enzýmami. Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u HIV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene. U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne významné farmakokinetické zmeny (pozri časť 5.2).

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa uvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Laktátová acidóza
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Predklinické a klinické údaje naznačujú, že riziko výskytu laktátovej acidózy, skupinového účinku nukleozidových analógov, je pre tenofovir-dizoproxilfumarát nízke. Keďže tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi, toto riziko sa predsa len nemôže vylúčiť. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné tráviace symptómy (nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha), nešpecifický nepokoj, stratu chuti do jedla, úbytok na váhe, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo renálnym zlyhaním. Laktátová acidóza sa zvyčajne vyskytla po niekoľko málo alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť.

Pri podávaní nukleozidových analógov je potrebné postupovať opatrne u pacientov (najmä obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (vrátane určitých liekov a alkoholu). Pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C
a liečení interferónom alfa a ribavirínom môžu byť vystavení osobitnému riziku.

Pacienti so zvýšeným rizikom sa musia dôkladne sledovať.


Lipodystrofia
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je u pacientov infikovaných HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto javov nie sú doteraz známe. Poznatky
o mechanizme nie sú kompletné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou
a proteázovými inhibítormi, a lipoatrofiou a nukledozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie sa spája s individuálnymi faktormi ako sú starší vek, a s liekmi súvisiacimi faktormi ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické skúšanie by malo zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Do úvahy treba brať množstvo sérových lipidov a krvnej glukózy nalačno. Poruchy lipidov majú byť klinicky vhodne liečené (pozri časť 4.8).

Tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi a preto sa nemôže vylúčiť riziko lipodystrofie. 144 týždňové klinické údaje u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV však poukazujú na skutočnosť, že riziko vzniku lipodystrofie bolo nižšie, keď sa tenofovir-dizoproxilfumarát podával s lamivudínom a efavirenzom ako keď sa stavudín
podával s lamivudínom a efavirenzom.

Mitochondriálnadysfunkcia
In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných znakov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndrómimunitnejreaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na

asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis
jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady
osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou
kombinovanej antiretrovírusovej terapii (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Viread 163 mg filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre
CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežnéužívaniesaneodporúča
Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.

Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

Didanozín
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou
Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, gancyklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilfumarátom starostlivo sledovať pacientov.

Inéinterakcie
Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteázy a inými antiretrovírusovými látkami ako sú inhibítory proteázy sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

T abuľka 1: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inými liekmi

L iek podľa terapeutickej oblasti ( dávka v mg)	Účinky na hladiny lieku P riemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa s úbežného podávania s 24 5 mg tenofovir- dizoproxilom (ako fumarát)
A NTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
I nhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	lopinavir/ritonavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre lopinaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	darunavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre darunaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

NRTI
Didanozín	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
adefovir dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovir- dizoproxilfumarát sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom (pozri časť 4.4.).

Štúdie s i nými li ekmi
Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, saquinaviru (posilneného ritonavirom „boosted“), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Štúdie na
zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir-
dizoproxilfumarátu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia
Bolo preukázané, že sa tenofovir vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Viread nemá užívať počas laktácie.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita
Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek, renálneho zlyhania a proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Viread sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1% dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom sú spojené laktátová acidóza, závažná hepatomegália so steatózou a lipodystrofia (pozri časti 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov).

Súbežné podávanie Vireadu a didanozínu sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné (pozri časť 4.4).

Ukončenie liečby Vireadom u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkov
Hodnotenie nežiaducich účinkov pre tenofovir-dizoproxilfumarát sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené
v tabuľke 2.

Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených dospelých pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito slepej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej
600 predtým neliečených dospelých pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas
144 týždňov.

Nežiaduce účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom založený na základe klinických štúdií a na postmarketingových skúsenostiach

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxilfumarát
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia1
Menej časté:	hypokaliémia1
Zriedkavé:	laktátová acidóza3
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závraty

Poruchy gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, vracanie, nevoľnosť Časté: flatulencia Menej časté: pankreatitída3 Poruchy pečene a žlčových ciest: Časté: zvýšené aminotransferázy Zriedkavé: steatóza pečene3, hepatitída Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté: vyrážky Zriedkavé: angioedém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: rabdomyolýza1, svalová slabosť1 Zriedkavé: osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1, 2, myopatia1 Poruchy obličiek a močových ciest: Menej časté: zvýšený kreatinín Zriedkavé: akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)2, nefrogénny diabetes insipidus C elkové poruchy a reakcie v mieste podania: Veľmi časté: asténia

1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilfumarátom.
2 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas postmarketingového sledovania, v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sa však nepozoroval. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir- dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).
3 Pre bližšie informácie pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Poškodenie obličiek
Keďže Viread môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu).

Interakcia s didanozínom
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok
40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je spojená s metabolickými abnormalitami ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u HIV pacientov je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane úbytku periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia uloženia vnútorného brušného tuku a tuku vnútorných orgánov, hypertrofiou pŕs a akumuláciou chrbtovo- krčného tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, pacienti, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil mali významne nižšiu incidenciu lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali stavudín. Liečebné rameno tenofovir- dizoproxilfumarátu malo tiež významne menšie priemerné zvýšenia triglyceridov a celkového cholesterolu nalačno ako porovnávacie rameno.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapie
(CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegália so steatózou
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 pediatrických pacientov (vo veku 2 až < 18 rokov)
infikovaných HIV-1, ktorí po dobu 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo
Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako
u pacientov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom nižšie ako u pacientov, ktorí
pokračovali v liečebných režimoch obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientov (vo veku 2 až < 12 rokov), ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v štúdii
GS-US-104-0352 (medián expozície 104 týždňov), 4 pacienti predčasne ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducich účinkov zhodných s proximálnou renálnou tubulopatiou.

Inéosobitnéskupinypacientov
Pacienti s poškodením obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časti 4.2 a 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po ukončení liečby
U pacientov infikovaných HIV a súbežne infikovaných HBV sa po prerušení liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom vyskytli klinické a laboratórne dôkazy hepatitídy (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba
Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je
134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Spôsobúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas
10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi
(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro
v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV
HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50%- nú inhibíciu (EC50) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIVBaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC50 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných
HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát). Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
427 buniek/mm3, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log10 kópií/ml
(78% pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV
liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že
94% pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58% malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48% malo mutácie
spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy
v log10 HIV-1 RNA (DAVG24) bol -0,03 log10 kópií/ml a -0,61 log10 kópií/ml pre príjemcov
(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát). Štatisticky významný rozdiel
v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG24) (+13 buniek/mm3 pre tenofovir-

dizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo
-0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18%
v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako
fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili
v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
279 buniek/mm3, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml,
19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení
podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii
(ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a
50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm3
v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer
zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir- dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV
Antivírusová aktivita tenofovir-dizoproxilfumarátu proti vírusu hepatitídy B (HBV) bola preukázaná in vitro a klinicky u dospelých a dospievajúcich. Pozrite si Súhrny charakteristických vlastností lieku pre Viread 245 mg filmom obalené tablety a Viread 33 mg/g granulát.

Detiadospievajúci
V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných
HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42)
v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu
48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však
prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir-

dizoproxilfumarátom a skupiny ktorej bolo podávané placebom-0,215 a -0,165 a priemerné zmeny
v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD
bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom.
V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela
o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92%
pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine
s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov
v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –
0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre
BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom,
v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie
BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir- dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo
zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov,
kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Viread v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou B (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-
dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax, AUC0-∞ a Cmin 326 (36,6%) ng/ml,

3 324 (41,2%) ng·h/ml a 64,4 (39,4%) ng/ml, v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal
s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov
nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40% a Cmax, o približne
14%. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax
v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však
nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne
800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické
štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7
a 7,2%, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy
CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou
z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6%), ale
štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-
dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču.
Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne
210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moča viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke
v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Pohlavie
Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum
Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Detiadospievajúci
Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 3 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát)/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

T abuľka 3: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín pre pediatrických pacientov

Dávka a forma	24 5 mg filmom obalená tableta 1 2 až < 18 rokov (n = 8)	6, 5 mg/kg granulát 2 až < 12 rokov (n = 23)
Cmax (μg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (μg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické štúdie u detí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili.

Poškodenieobličiek
U 40 HIV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl
> 80 ml/min; mierne poškodenie s CrCl = 50-79 ml/min; stredné poškodenie s CrCl = 30-49 ml/min a ťažké poškodenie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir- dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní
s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12%) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng.h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml a 15 985 (45%) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernym, stredným a ťažkým poškodením obličiek.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospelých pacientov s klírensom kreatinínu
< 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodeniepečene
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov
223 (34,8%) ng/ml a 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredným poškodením pečene, a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkým poškodením pečene.

Intracelulárnafarmakokinetika
V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu

Filmový obal Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a so silikagélovým absorbérom vlhkosti.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. február 2002



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Viread 204 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 204 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).

Pomocná látka soznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 137 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru s rozmermi 15,4 mm x 7,3 mm majú na jednej strane vtlačené „GILEAD“ a na druhej strane „250“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viread 204 mg filmom obalené tablety sú indikované v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov vo veku 6 až < 12 rokov, s telesnou hmotnosťou od 28 kg do menej ako 35 kg, infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie.

Rozhodnutie o použití Vireadu na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií. Dávkovanie
Odporúčaná perorálna dávka pre pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až
< 12 rokov s telesnou hmotnosťou od 28 kg do < 35 kg, ktorí dokážu prehltnúť filmom obalené tablety, je jedna 204 mg tableta jedenkrát denne užitá s jedlom.

Informácie o liečbe pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou od 17 kg do < 22 kg a od 22 kg do < 28 kg nájdete v Súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre Viread 123 mg a 163 mg filmom obalené tablety.

Viread je tiež dostupný ako 33 mg/g granulát na použitie u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov, ktorých telesná hmotnosť je < 17 kg alebo ktorí nedokážu prehltnúť filmom obalené tablety. Pre informácie pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Viread
33 mg/g granulát.

Vynechaná dávka
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť
s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí

s užitím dávky Vireadu o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Vireadu, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako
1 hodine od užitia Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitnéskupinypacientov
Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba filmom obalenými tabletami Viread 204 mg u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B (HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí infikovaných HIV-1 mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku
2 až < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodania
Filmom obalené tablety Viread 204 mg sa majú užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxilfumarát poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HIV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo
kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežnépodávaniesinýmiliekmi
- Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
- Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
- Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie
systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu
fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami
vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

T ro jt erapia nukleozidmi/nukleotidmi
Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj
s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

Renálneúčinkyaúčinkynakostiudospelých
Renálne účinky
Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu,
hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Poškodenie obličiek
Renálna bezpečnosť tenofoviru u dospelých pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola študovaná iba veľmi obmedzene.

Účinky na kosti
V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných HIV, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom sa u predtým
antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov v oboch liečebných skupinách pozorovali malé zníženia hustoty minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice.
Zníženia BMD v kostiach chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti počiatočným hladinám boli významne väčšie u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Zníženia BMD
v bedrových kostiach boli významne väčšie v tejto skupine do 96 týždňov. Počas 144 týždňov sa však
riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).

Renálneúčinkyaúčinkynakostiupediatrickýchpacientov
S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky
U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii
GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce účinky konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou
(pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom sa odporúča vyhodnotiť u všetkých pacientov renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) a tiež sledovať renálnu funkciu každé štyri týždne počas prvého roka liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom a potom každé tri mesiace. U pacientov
s rizikom poškodenia obličiek, vrátane pacientov, u ktorých boli počas užívania adefovir-dipivoxilu zaznamenané renálne príhody, sa má zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek
Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancykloviru,

pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir- dizoproxilfumarátu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov,
hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie
je jednoznačne nevyhnutné, ak sa však takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať
renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nemá začať u pediatrických pacientov
s poškodením obličiek a má sa prerušiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa rozvinie poškodenie obličiek počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Účinky na kosti
Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním
tenofovir-dizoproxilfumarátu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 5.1).

Pri zistení abnormality kostí alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

PacientisúbežneinfikovaníHIVavírusomhepatitídyBaleboC
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich účinkov.

Na dosiahnutie optimálnej liečby infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) sa majú lekári riadiť súčasnými pravidlami liečby HIV.

V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C si pozrite aj príslušný Súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

Ukončenie liečby Vireadom u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Vireadom, sa majú dôkladne sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť
k dekompenzácii pečene.

Ochoreniepečene
Tenofovir a tenofovir-dizoproxilfumarát sa nemetabolizujú pečeňovými enzýmami. Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u HIV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene. U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne významné farmakokinetické zmeny (pozri časť 5.2).

U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa uvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Laktátová acidóza
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Predklinické a klinické údaje naznačujú, že riziko výskytu laktátovej acidózy, skupinového účinku nukleozidových analógov, je pre tenofovir-dizoproxilfumarát nízke. Keďže tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi, toto riziko sa predsa len nemôže vylúčiť. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné tráviace symptómy (nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha), nešpecifický nepokoj, stratu chuti do jedla, úbytok na váhe, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo renálnym zlyhaním. Laktátová acidóza sa zvyčajne vyskytla po niekoľko málo alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť.

Pri podávaní nukleozidových analógov je potrebné postupovať opatrne u pacientov (najmä obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (vrátane určitých liekov a alkoholu). Pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C
a liečení interferónom alfa a ribavirínom môžu byť vystavení osobitnému riziku.

Pacienti so zvýšeným rizikom sa musia dôkladne sledovať.


Lipodystrofia
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je u pacientov infikovaných HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto javov nie sú doteraz známe. Poznatky
o mechanizme nie sú kompletné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou
a proteázovými inhibítormi, a lipoatrofiou a nukledozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie sa spája s individuálnymi faktormi ako sú starší vek, a s liekmi súvisiacimi faktormi ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické skúšanie by malo zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Do úvahy treba brať množstvo sérových lipidov a krvnej glukózy nalačno. Poruchy lipidov majú byť klinicky vhodne liečené (pozri časť 4.8).

Tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi a preto sa nemôže vylúčiť riziko lipodystrofie. 144 týždňové klinické údaje u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV však poukazujú na skutočnosť, že riziko vzniku lipodystrofie bolo nižšie, keď sa tenofovir-dizoproxilfumarát podával s lamivudínom a efavirenzom ako keď sa stavudín
podával s lamivudínom a efavirenzom.

Mitochondriálnadysfunkcia
In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných znakov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndrómimunitnejreaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na

asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis
jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady
osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou
kombinovanej antiretrovírusovej terapii (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Viread 204 mg filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre
CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežnéužívaniesaneodporúča
Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.

Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

Didanozín
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou
Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, gancyklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilfumarátom starostlivo sledovať pacientov.

Inéinterakcie
Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteázy a inými antiretrovírusovými látkami ako sú inhibítory proteázy sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

T abuľka 1: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inými liekmi

L iek podľa terapeutickej oblasti ( dávka v mg)	Účinky na hladiny lieku P riemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa s úbežného podávania s 24 5 mg tenofovir- dizoproxilom (ako fumarát)
A NTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
I nhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	lopinavir/ritonavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre lopinaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	darunavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre darunaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

NRTI
Didanozín	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
adefovir dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovir- dizoproxilfumarát sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom (pozri časť 4.4.).

Štúdie s i nými li ekmi
Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, saquinaviru (posilneného ritonavirom „boosted“), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Štúdie na
zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir-
dizoproxilfumarátu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia
Bolo preukázané, že sa tenofovir vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Viread nemá užívať počas laktácie.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita
Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek, renálneho zlyhania a proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Viread sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1% dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom sú spojené laktátová acidóza, závažná hepatomegália so steatózou a lipodystrofia (pozri časti 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov).

Súbežné podávanie Vireadu a didanozínu sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné (pozri časť 4.4).

Ukončenie liečby Vireadom u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkov
Hodnotenie nežiaducich účinkov pre tenofovir-dizoproxilfumarát sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené
v tabuľke 2.

Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených dospelých pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito slepej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej
600 predtým neliečených dospelých pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas
144 týždňov.

Nežiaduce účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom založený na základe klinických štúdií a na postmarketingových skúsenostiach

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxilfumarát
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia1
Menej časté:	hypokaliémia1
Zriedkavé:	laktátová acidóza3
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závraty

Poruchy gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, vracanie, nevoľnosť Časté: flatulencia Menej časté: pankreatitída3 Poruchy pečene a žlčových ciest: Časté: zvýšené aminotransferázy Zriedkavé: steatóza pečene3, hepatitída Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté: vyrážky Zriedkavé: angioedém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: rabdomyolýza1, svalová slabosť1 Zriedkavé: osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1, 2, myopatia1 Poruchy obličiek a močových ciest: Menej časté: zvýšený kreatinín Zriedkavé: akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)2, nefrogénny diabetes insipidus C elkové poruchy a reakcie v mieste podania: Veľmi časté: asténia

1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilfumarátom.
2 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas postmarketingového sledovania, v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sa však nepozoroval. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir- dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).
3 Pre bližšie informácie pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Poškodenie obličiek
Keďže Viread môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu).

Interakcia s didanozínom
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok
40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je spojená s metabolickými abnormalitami ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u HIV pacientov je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane úbytku periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia uloženia vnútorného brušného tuku a tuku vnútorných orgánov, hypertrofiou pŕs a akumuláciou chrbtovo- krčného tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, pacienti, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil mali významne nižšiu incidenciu lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali stavudín. Liečebné rameno tenofovir- dizoproxilfumarátu malo tiež významne menšie priemerné zvýšenia triglyceridov a celkového cholesterolu nalačno ako porovnávacie rameno.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapie
(CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegália so steatózou
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 pediatrických pacientov (vo veku 2 až < 18 rokov)
infikovaných HIV-1, ktorí po dobu 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo
Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako
u pacientov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom nižšie ako u pacientov, ktorí
pokračovali v liečebných režimoch obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientov (vo veku 2 až < 12 rokov), ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v štúdii
GS-US-104-0352 (medián expozície 104 týždňov), 4 pacienti predčasne ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducich účinkov zhodných s proximálnou renálnou tubulopatiou.

Inéosobitnéskupinypacientov
Pacienti s poškodením obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časti 4.2 a 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po ukončení liečby
U pacientov infikovaných HIV a súbežne infikovaných HBV sa po prerušení liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom vyskytli klinické a laboratórne dôkazy hepatitídy (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba
Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je
134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Spôsobúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas
10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi
(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro
v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV
HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50%- nú inhibíciu (EC50) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIVBaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC50 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných
HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát). Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
427 buniek/mm3, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log10 kópií/ml
(78% pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV
liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že
94% pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58% malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48% malo mutácie
spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy
v log10 HIV-1 RNA (DAVG24) bol -0,03 log10 kópií/ml a -0,61 log10 kópií/ml pre príjemcov
(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát). Štatisticky významný rozdiel
v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG24) (+13 buniek/mm3 pre tenofovir-

dizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo
-0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18%
v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako
fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili
v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
279 buniek/mm3, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml,
19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení
podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii
(ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a
50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm3
v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer
zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir- dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV
Antivírusová aktivita tenofovir-dizoproxilfumarátu proti vírusu hepatitídy B (HBV) bola preukázaná in vitro a klinicky u dospelých a dospievajúcich. Pozrite si Súhrny charakteristických vlastností lieku pre Viread 245 mg filmom obalené tablety a Viread 33 mg/g granulát.

Detiadospievajúci
V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných
HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42)
v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu
48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však
prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir-

dizoproxilfumarátom a skupiny ktorej bolo podávané placebo -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny
v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD
bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom.
V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela
o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92%
pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine
s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov
v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –
0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre
BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom,
v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie
BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir- dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo
zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov,
kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Viread v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou B (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-
dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax, AUC0-∞ a Cmin 326 (36,6%) ng/ml,

3 324 (41,2%) ng·h/ml a 64,4 (39,4%) ng/ml, v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal
s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov
nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40% a Cmax, o približne
14%. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax
v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však
nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne
800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické
štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7
a 7,2%, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy
CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou
z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6%), ale
štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir-
dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču.
Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne
210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moča viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke
v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Pohlavie
Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum
Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Detiadospievajúci
Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 3 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát)/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

T abuľka 3: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín pre pediatrických pacientov

Dávka a forma	24 5 mg filmom obalená tableta 1 2 až < 18 rokov (n = 8)	6, 5 mg/kg granulát 2 až < 12 rokov (n = 23)
Cmax (μg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (μg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Farmakokinetické štúdie u detí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili.

Poškodenieobličiek
U 40 HIV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl
> 80 ml/min; mierne poškodenie s CrCl = 50-79 ml/min; stredné poškodenie s CrCl = 30-49 ml/min a ťažké poškodenie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir- dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní
s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12%) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng.h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml a 15 985 (45%) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernym, stredným a ťažkým poškodením obličiek.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospelých pacientov s klírensom kreatinínu
< 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodeniepečene
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov
223 (34,8%) ng/ml a 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredným poškodením pečene, a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkým poškodením pečene.

Intracelulárnafarmakokinetika
V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu

Filmový obal Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a so silikagélovým absorbérom vlhkosti.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. február 2002



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Viread 245 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).

Pomocná látka so známymúčinkom: Každá tableta obsahuje 164 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlomodré filmom obalené tablety mandľového tvaru s rozmermi 16,8 mm x 10,3 mm majú na jednej strane vtlačené „GILEAD“ a „4331“ a na druhej strane „300“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Infekcia HIV-1
Viread 245 mg filmom obalené tablety sú indikované na liečbu dospelých infikovaných HIV-1
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

U dospelých je preukázanie prínosu Vireadu pri infekcii HIV-1 založené na výsledkoch jednej štúdie u predtým neliečených pacientov, vrátane pacientov s vysokou vírusovou záťažou (> 100 000 kópií/ml)
a štúdií, v ktorých sa Viread pridal k stálej pôvodnej terapii (hlavná trojterapia) u antiretrovírusovo predliečených pacientov, u ktorých došlo k skorému virologickému zlyhaniu (< 10 000 kópií/ml,
s väčšinou pacientov majúcich < 5 000 kópií/ml).

Viread 245 mg filmom obalené tablety sú tiež indikované na liečbu dospievajúcich vo veku 12 až
< 18 rokov infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie.

Rozhodnutie o použití Vireadu na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

Infekcia hepatitídy B
Viread 245 mg filmom obalené tablety sú indikované na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých s:

• kompenzovaným ochorením pečene s preukázanou aktívnou vírusovou replikáciou, trvale zvýšenými hladinami sérovej alanín aminotransferázy (ALT) a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časť 5.1).

• dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Viread 245 mg filmom obalené tablety sú indikované na liečbu chronickej hepatitídy B
u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s:

• kompenzovaným ochorením pečene a preukázaným imunitným aktívnym ochorením, t. j. aktívnou vírusovou replikáciou, trvalo zvýšenými hladinami sérovej ALT a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií a/alebo liečbou chronickej hepatitídy B.

Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná perorálna dávka Vireadu na liečbu HIV alebo na liečbu chronickej hepatitídy B je 245 mg
(jedna tableta) jedenkrát denne užitá s jedlom.

Chronická hepatitída B
Optimálna doba liečby nie je známa. O prerušení liečby sa môže uvažovať v nasledujúcich prípadoch:

- U HBeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň 6-12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (úbytok HBeAg a HBV DNA s detekciou protilátok anti-HBe) alebo po HBs sérokonverzii alebo do dokázania straty účinnosti (pozri časť 4.4). Po prerušení liečby sa majú pravidelne kontrolovať hladiny sérovej ALT a HBV DNA, aby sa zaznamenala akákoľvek neskorá virologická recidíva.

- U HBeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň po
sérokonverziu HBs alebo do dokázania straty účinnosti. Pri liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča pravidelne prehodnotiť, či je pokračovanie v zvolenej liečbe pre pacienta ešte vhodné.

Viread je tiež dostupný ako 33 mg/g granulát na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B
u dospelých, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

Deti a dospievajúci
HIV-1: U dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg je odporúčaná perorálna dávka Vireadu 245 mg (jedna tableta) jedenkrát denne užitá s jedlom (pozri časti 4.8 a 5.1).

Viread je tiež dostupný ako granulát na použitie u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov a ako tablety so zníženými silami na použitie u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až < 12 rokov (pozri časť 5.1). Pre informácie pozrite Súhrny charakteristických vlastností lieku pre Viread 33 mg/g granulát a Viread 123 mg, 163 mg a 204 mg filmom obalené tablety.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí infikovaných HIV-1 mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Chronická hepatitída B: U dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg je odporúčaná perorálna dávka Vireadu 245 mg (jedna tableta) jedenkrát denne užitá s jedlom (pozri
časti 4.8 a 5.1). Optimálna doba liečby nie je v súčasnosti známa.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku
2 až < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Viread je tiež dostupný ako 33 mg/g granulát na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B
u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

Vynechaná dávka
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť
s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť
vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Vireadu, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako
1 hodine od užitia Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitnéskupinypacientov
Starší pacienti
Nie sú dostupné údaje pre odporúčanie dávky pre pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Poškodenie obličiek
Tenofovir sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou dysfunkciou sa vystavenie sa tenofoviru zvyšuje.

Dospelí
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov so stredným
a závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sú obmedzené a údaje o dlhodobej bezpečnosti neboli vyhodnotené pre pacientov s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu
50-80 ml/min). Preto sa má u dospelých pacientov s poškodením obličiek tenofovir-dizoproxilfumarát
použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. Úpravy dávkovacieho intervalu sa odporúčajú pre dospelých pacientov s klírensom kreatinínu
< 50 ml/min.

Mierne poškodenie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min)
Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) jedenkrát denne u pacientov s miernym poškodením obličiek.

Stredné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min)
Na základe modelov farmakokinetických údajov jednorazovej dávky u HIV-negatívnych a HBV
neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek, vrátane poslednej fázy renálneho ochorenia vyžadujúcej hemodialýzu sa odporúča podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxil (ako fumarát) každých 48 hodín, ktoré však nie je potvrdené v klinických štúdiách. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti
U tejto skupiny pacientov sa použitie neodporúča, nakoľko sa z dôvodu nedostatku alternatívnych síl tabliet nedá upraviť dávka. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, môžu sa použiť nasledovné
predĺžené dávkovacie intervaly:

Závažné poškodenie obličiek: 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) sa môže podať každých
72-96 hodín (dávkovanie 2 krát týždenne).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) sa môže podať každých 7 dní po ukončení hemodialyzačného cyklu*.

Tieto upravené dávky neboli potvrdené v klinických štúdiách. Simulácie naznačujú, že predĺžený dávkovací interval nie je optimálny a môže viesť k zvýšenej toxicite a možnej nedostatočnej odpovedi. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

* Všeobecne, dávkovanie jedenkrát týždenne predpokladá tri hemodialýzy za týždeň, každú s približne
4 hodinovým trvaním alebo po 12 hodinovej kumulatívnej hemodialýze.

Pre nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min nemôžu byť stanovené žiadne odporúčania dávok.

Pediatrickí pacienti
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Vireadom u pacientov s chronickou hepatitídou B so súbežnou infekciou HIV alebo bez nej, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Spôsobpodania
Tablety Viread sa majú užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

Pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním filmom obalených tabliet, je dostupný tenofovir- dizoproxilfumarát vo forme granúl. Za výnimočných okolností sa však môže Viread 245 mg filmom obalené tablety podať po rozpustení tablety v najmenej 100 ml vody, pomarančovej šťavy alebo hroznovej šťavy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Testovanie na protilátky proti HIV sa má navrhnúť všetkým pacientom infikovaným HBV pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri nižšie Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B).

Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxilfumarát poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HIV alebo HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežnépodávaniesinýmiliekmi
- Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
- Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
- Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom
počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu
fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami
vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

Trojterapianukleozidmi/nukleotidmi
Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj
s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

R enálne účinky a účinky na kosti u dospelých
Renálne účinky
Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu,
hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom sa odporúča vypočítať klírens kreatinínu
u všetkých pacientov a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) každé štyri týždne počas prvého roka a potom každé tri mesiace. U pacientov s rizikom poškodenia obličiek, vrátanie pacientov, u ktorých boli počas užívania adefovir-dipivoxilu zaznamenané renálne príhody, sa má zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek
Ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne na < 50 ml/min
u niektorých dospelých pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka
a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U dospelých pacientov s klírensom
kreatinínu zníženým na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l), sa má tiež zvážiť prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancykloviru,
pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir-
dizoproxilfumarátu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov,
hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie
je jednoznačne nevyhnutné, ale ak sa takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Poškodenie obličiek
Renálna bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola študovaná iba veľmi obmedzene.

Dospelí pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátanie hemodialyzovaných pacientov Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s poškodením renálnej funkcie sú obmedzené. Preto sa má tenofovir-dizoproxilfumarát použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. U pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu neodporúča. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, musí sa dávkovací interval upraviť a renálna funkcia starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných HIV, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom sa u predtým
antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov v oboch liečebných skupinách pozorovali malé
zníženia hustoty minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice. Zníženia BMD v kostiach chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti počiatočným hladinám boli významne väčšie u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Zníženia BMD

v bedrových kostiach boli významne väčšie v tejto skupine do 96 týždňov. Počas 144 týždňov sa však riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).
Pri podozrení na abnormalitu kostí alebo pri jej zistení sa má zaobstarať vhodná konzultácia. Renálneúčinkyaúčinkynakostiupediatrickýchpacientov
S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno
úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky
U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii
GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce účinky konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou
(pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie
Renálna funkcia (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) sa má vyhodnotiť pred liečbou a sledovať počas liečby rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).

Liečba obličiek
Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť
renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri
časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri vyššie).

Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nemá začať u detí s poškodením obličiek a má sa prerušiť u detí, u ktorých sa rozvinie poškodenie obličiek počas liečby tenofovir-
dizoproxilfumarátom.

Účinky na kosti
Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním
tenofovir-dizoproxilfumarátu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 5.1).

Pri zistení alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

Ochoreniepečene
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov s transplantáciou pečene sú veľmi obmedzené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov infikovaných HBV
s dekompenzovaným ochorením pečene a Child-Pugh-Turcotteovým (CPT) skóre > 9 sú obmedzené. U týchto pacientov môže existovať vyššie riziko výskytu závažných hepatických alebo renálnych nežiaducich účinkov. Preto sa majú u tejto populácii pacientov dôkladne monitorovať hepatobiliárne a renálne parametre.

Exacerbácie hepatitídy
Vypuknutie počas liečby: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej ALT. Po začatí antivírusovej terapie sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť (pozri časť 4.8). U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT obvykle nesprevádza zvýšenie koncentrácie sérového bilirubínu alebo dekompenzácie pečene. Pacienti s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto majú byť počas liečby dôkladne sledovaní.

Vypuknutie po prerušení liečby: Akútna exacerbácia hepatitídy bola tiež hlásená u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po ukončení liečby sú zvyčajne spojené s nárastom
HBV DNA a väčšina sa zdá byť samoobmedzujúca. Boli však hlásené závažné exacerbácie, vrátane smrteľných prípadov. Funkcia pečene sa má sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení v opakovaných intervaloch najmenej 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B. Ak je to potrebné,
môže sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť
k dekompenzácii pečene.

Vypuknutia exacerbácií na pečeni sú závažné a niekedy smrteľné hlavne u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene.

Súbežná infekcia hepatitídy C alebo D: Neexistujú údaje o účinnosti tenofoviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.

Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B: Z dôvodu rizika vzniku rezistencie voči HIV sa má tenofovir- dizoproxilfumarát používať iba ako časť vhodnej kombinácie antiretrovírusovej terapie u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV. U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa uvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. Treba brať na vedomie, že zvýšená hladina ALT môže byť súčasťou klírensu HBV počas liečby
tenofovirom, pozri vyššie Exacerbácie hepatitídy.

Laktátováacidóza
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Predklinické a klinické údaje naznačujú, že riziko výskytu laktátovej acidózy, skupinového účinku nukleozidových analógov, je pre tenofovir-dizoproxilfumarát nízke. Keďže tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi, toto riziko sa predsa len nemôže vylúčiť. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné tráviace symptómy (nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha), nešpecifický nepokoj, stratu chuti do jedla, úbytok na váhe, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo renálnym zlyhaním. Laktátová acidóza sa zvyčajne vyskytla po niekoľko málo alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť.

Pri podávaní nukleozidových analógov je potrebné postupovať opatrne u pacientov (najmä obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (vrátane určitých liekov a alkoholu). Pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C
a liečení interferónom alfa a ribavirínom môžu byť vystavení osobitnému riziku.

Pacienti so zvýšeným rizikom sa musia dôkladne sledovať.

Lipodystrofia
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je u pacientov infikovaných HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto javov nie sú doteraz známe. Poznatky o mechanizme nie sú kompletné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou
a proteázovými inhibítormi, a lipoatrofiou a nukledozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie sa spája s individuálnymi faktormi ako sú starší vek, a s liekmi súvisiacimi
faktormi ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické
skúšanie by malo zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Do úvahy treba brať množstvo sérových lipidov a krvnej glukózy nalačno. Poruchy lipidov majú byť klinicky vhodne
liečené (pozri časť 4.8).

Tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi a preto sa nemôže vylúčiť riziko lipodystrofie. 144 týždňové klinické údaje u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV však poukazujú na skutočnosť, že riziko vzniku lipodystrofie bolo nižšie, keď sa tenofovir-dizoproxilfumarát podával s lamivudínom a efavirenzom ako keď sa stavudín
podával s lamivudínom a efavirenzom.

Mitochondriálnadysfunkcia
In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných znakov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndrómimunitnejreaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis
jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady
osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou
kombinovanej antiretrovírusovej terapii (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo
ťažkosti s pohybom.

Staršípacienti
Tenofovir-dizoproxilfumarát nebol študovaný u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov
tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne.

Viread 245 mg filmom obalené tablety obsahujú monohydrát laktózy. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre
CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežnéužívaniesaneodporúča
Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát. Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Didanozín
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky vylučované renálnou cestou
Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej
sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť
sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, gancyklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilfumarátom starostlivo sledovať pacientov.

Inéinterakcie
Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteázy a inými antiretrovírusovými látkami ako sú inhibítory proteázy sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

Tabuľka 1: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti (dávka v mg)	Účinky na hladiny lieku Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s 245 mg tenofovir- dizoproxilom (ako fumarát)
ANTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
Inhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	lopinavir/ritonavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre lopinaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	darunavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre darunaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
NRTI
didanozín	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
adefovir dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovir- dizoproxilfumarát sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom (pozri časť 4.4.).
entekavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní tenofovir- dizoproxilfumarátu s entekavirom.

Štúdie s i nými li ekmi
Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru,
saquinaviru (posilneného ritonavirom „boosted“), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo
hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Štúdie na
zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir- dizoproxilfumarátu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia
Bolo preukázané, že sa tenofovir vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Viread nemá užívať počas laktácie.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV a HBV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV a HBV na dieťa.

Fertilita
Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
HIV-1 a hepatitída B: U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek, renálneho zlyhania a proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim
k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Viread sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

HIV-1: Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1% dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom sú spojené laktátová acidóza, závažná hepatomegália so steatózou a lipodystrofia (pozri časti 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov).

Súbežné podávanie Vireadu a didanozínu sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné (pozri časť 4.4).

Hepatitída B: Približne u jednej štvrtiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom, pričom väčšina z nich je mierna. V klinických štúdiách pacientov infikovaných HBV bol najčastejším nežiaducim účinkom na tenofovir- dizoproxilfumarát nevoľnosť (5,4%).

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená u liečených pacientov aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B (pozri časť 4.4).

T abuľkový súhrn nežiaducich účinkov
Hodnotenie nežiaducich účinkov pre tenofovir-dizoproxilfumarát sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené
v tabuľke 2.

Klinické štúdie s HIV-1: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito slepej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej
600 predtým neliečených pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát)
(n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas 144 týždňov.

Klinické štúdie s hepatitídou B: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HBV
sa zakladá hlavne na skúsenostiach z dvoch dvojito slepých, kontrolovaných, porovnávacích štúdií, v ktorých podstúpilo 641 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B a kompenzovaným ochorením pečene liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg denne (ako fumarát) (n = 426) alebo adefovir dipivoxilom 10 mg denne (n = 215) počas 48 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované pri pokračovaní v liečbe do 240 týždňov boli v súlade s bezpečnostným profilom tenofovir- dizoproxilfumarátu.

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol vyhodnocovaný v dvojito slepej aktívne kontrolovanej štúdii (GS-US-174-0108), v ktorej dospelí pacienti dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo entekavirom (n = 22) počas 48 týždňov.

V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo 7% pacientov liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku; u 9% pacientov sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl do 48. týždňa; nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely medzi kombinovanými skupinami zahŕňajúcimi tenofovir a skupinou
s entekavirom. U jedincov s vysokým počiatočným skóre CPT bolo vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Hepatocelulárny karcinóm bol diagnostikovaný u 3 pacientov v skupine s tenofovir- dizoproxilfumarátom a dvaja pacienti v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom počas štúdie zomreli.

Nežiaduce účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 2: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom založený na základe klinických štúdií a na postmarketingových skúsenostiach

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxilfumarát
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia1
Menej časté:	hypokaliémia1
Zriedkavé:	laktátová acidóza3
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závraty
Časté:	bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, vracanie, nevoľnosť Časté: bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia Menej časté: pankreatitída3 Poruchy pečene a žlčových ciest: Časté: zvýšené aminotransferázy Zriedkavé: steatóza pečene3, hepatitída Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté: vyrážky Zriedkavé: angioedém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: rabdomyolýza1, svalová slabosť1 Zriedkavé: osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1, 2, myopatia1 Poruchy obličiek a močových ciest: Menej časté: zvýšený kreatinín Zriedkavé: akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)2, nefrogénny diabetes insipidus C elkové poruchy a reakcie v mieste podania: Veľmi časté: asténia Časté: únava

1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilfumarátom.
2 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas postmarketingového sledovania, v randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sa však nepozoroval. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir- dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).
3 Pre bližšie informácie pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
HIV-1 a hepatitída B: Poškodenie obličiek
Keďže Viread môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri
časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu).

HIV-1:
Interakcia s didanozínom
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok
40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je spojená s metabolickými abnormalitami ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u HIV pacientov je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane úbytku periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia uloženia vnútorného brušného tuku a tuku vnútorných orgánov, hypertrofiou pŕs a akumuláciou chrbtovo- krčného tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, pacienti, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil mali významne nižšiu incidenciu lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali stavudín. Liečebné rameno tenofovir-

dizoproxilfumarátu malo tiež významne menšie priemerné zvýšenia triglyceridov a celkového cholesterolu nalačno ako porovnávacie rameno.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne
oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapie
(CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegália so steatózou
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín
aminotransferáz ukončiť (pozri časť 4.4).

Hepatitída B:
Exacerbácie hepatitídy počas liečby
V štúdiách u pacientov predtým neliečených nukleozidmi sa počas liečby vyskytli zvýšené hladiny
ALT o > 10 násobok ULN (upper limit of normal, horný limit normálnej hodnoty) a o > 2 násobok počiatočnej hodnoty u 2,6% pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom. Stredná hodnota
času do začatia zvyšovania hladiny ALT bola 8 týždňov, ktoré sa s pokračujúcou liečbou vrátilo do
normálu a ktoré bolo vo väčšine prípadov spojené s redukciou vírusovej záťaže o ≥ 2 log10 kópií/ml, ktorá predchádzala alebo sprevádzala zvýšenie hladiny ALT. Počas liečby sa odporúča
pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby
U pacientov infikovaných HBV sa po prerušení liečby HBV vyskytli klinické a laboratórne dôkazy exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
HIV-1
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 pediatrických pacientov(vo veku 2 až < 18 rokov)
infikovaných HIV-1, ktorí po dobu 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami
(pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických
štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich
účinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo
Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako
u pacientov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom nižšie ako u pacientov, ktorí
pokračovali v liečebných režimoch obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientov (vo veku 2 až < 12 rokov), ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v štúdii
GS-US-104-0352 (medián expozície 104 týždňov), 4 pacienti predčasne ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducich účinkov zhodných s proximálnou renálnou tubulopatiou.

Chronická hepatitída B
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na jednej randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0115)
u 106 dospievjúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) s chronickou hepatitídou B, dostávajúcich

liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo (n = 54) po dobu
72 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované u dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U dospievajúcich infikovaných HBV boli pozorované poklesy BMD. Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo nižšie ako u pacientov dostávajúcich placebo (pozri časti 4.4 a 5.1).

Inéosobitnéskupinypacientov
Starší pacienti
Tenofovir-dizoproxilfumarát sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov
tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením obličiek
Keďže tenofovir-dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u dospelých pacientov
s poškodením obličiek liečených Vireadom sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov
s poškodením obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba
Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je
134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Spôsobúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas
10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi
(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro
v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV
HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50%- nú inhibíciu (EC50) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom

A, C, D, E, F, G, a O a voči HIVBaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje
in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC50 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných
HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát). Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
427 buniek/mm3, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log10 kópií/ml
(78% pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV
liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že
94% pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58% malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48% malo mutácie
spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy
v log10 HIV-1 RNA (DAVG24) bol -0,03 log10 kópií/ml a -0,61 log10 kópií/ml pre príjemcov
(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát). Štatisticky významný rozdiel
v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG24) (+13 buniek/mm3 pre tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo
-0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18%
v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako
fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili
v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým
neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
279 buniek/mm3, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml,
19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení
podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii
(ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a
50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene
tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm3

v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir-
dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA
a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir- dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV
HBV antivírusová aktivita in vitro: Antivírusová aktivita tenofoviru voči HBV bola hodnotená in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 µmol/l, s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrácia) > 100 µmol/l.

Rezistencia: Neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou voči tenofovir- dizoproxilfumarátu (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou voči lamivudínu
a telbivudínu preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,7 do 3,4 násobku v porovnaní
s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V
a rtM250V spojené s rezistenciou voči entekaviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,6
do 6,9 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V
a rtN236T spojené s rezistenciou voči adefoviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 2,9 do 10 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé voči tenofoviru s hodnotami EC50 1,5 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologickej, biochemickej a sérologickej odpovedi u dospelých pacientov
s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým
neliečených pacientov, pacientov predtým už liečených lamivudínom, pacientov predtým už liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie. Prínos bol tiež preukázaný na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102
a GS-US-174-0103)
48 týždňové výsledky z dvoch randomizovaných, dvojito slepých štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 3. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 (randomizovaných a liečených) HBeAg pozitívnych pacientov, zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 (randomizovaných a liečených) HBeAg negatívnych a HBeAb pozitívnych pacientov.

V oboch štúdiách bol tenofovir-dizoproxilfumarát významne účinnejší ako adefovir-dipivoxil ohľadne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti úplnej odpovede na liečbu (definovaného ako hladina HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola tiež spojená s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir-dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekro inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 3 nižšie).

V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 3 nižšie).

Tabuľka 3: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov

	Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti)		Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)
Parameter	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250	Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176	Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90
Úplná odpoveď (%)a	71*	49	67*	12
Histológia Histologická odpoveď (%)b	72	69	74	68
Stredná hodnota HBV DNA redukcie oproti počiatočnému stavuc (log10 kópií/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%) < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizovaná ALTd	76	77	68*	54
Sérológia (%) HBeAg úbytok/sérokonverzia HBsAg úbytok/sérokonverzia	n/a 0/0	n/a 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Úplná odpoveď definovaná ako hladina HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
c Stredná hodnota zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou
HBV DNA a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky.
d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tenofovir-dizoproxilfumarát bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman), v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91%, 56% a štúdia
GS-US-174-0103; 69%, 9%).

V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom porovnateľná u pacientov na počiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51) a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na počiatku štúdie. 49 z 51 pacientov liečených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. 73% pacientov už liečených nukleozidmi a 69% pacientov predtým

neliečených nukleozidmi dosiahlo úplnú odpoveď na liečbu; 90% pacientov už liečených nukleozidmi a 88% pacientov predtým neliečených nukloezidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml. Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT a 88% pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, po dvojito slepej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát), alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez
prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom. V štúdiách GS-US-174-0102
a GS-US-174-0103 pokračovalo do 240. týždňa 81% a 70% pacientov, v uvedenom poradí. V 96.,
144., 192. a 240. týždni sa vírusová supresia a biochemická a sérologická odpoveď udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri tabuľku 4 nižšie).

Tabuľka 4: Parametre účinnosti v 96., 144., 192. a 240. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov

Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Parametera Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250 Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 125 Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176 Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 90 Týždeň 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k HBV DNA (%) <400kópií/ml (<69IU/ml) 90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66 ALT (%) Normalizo- vaná ALTd 72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56 Sérológia (%) HBeAg úbytok/séro- konverzia HBsAg úbytok/séro- konverzia n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0l 26/ 23 5/4 29/ 23 8/ 6g 34/ 25 11/ 8g 38/ 30 11/ 8m 24/ 20 6/5 33/ 26 8/ 7g 36/ 30 8/ 7g 38/ 31 10/ 10m

a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 240. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 240. týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli.
b 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba. c  48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.
e 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba. f 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
g Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov
zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-ITT).
h 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.
i 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
j 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.
k 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
l Jeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri prehliadke v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcej prehliadke.
m Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-TDF).
n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre
331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 (pozri tabuľku 5
nižšie). U 95% (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99% (93/94) pacientov
s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene alebo došlo k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy 5 – 6), u 26%
(24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy a u 72% (68) došlo do 240. týždňa
k zníženiu cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej o 2 body.

Tabuľka 5: Histologická odpoveď (v %) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie

Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 125d Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 90d Histologická odpoveď a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a Populácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = pacienti vynechaní z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vynechaná (celkom 17 pacientov v rámci oboch štúdií).
b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
c 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba. d  48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV predtým liečených lamivudínom
V randomizovanej, 48 týždňovej, dvojito slepej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg
(ako fumarát) u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečených lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA
u pacientov randomizovaných do skupiny tenofoviru 9,45 log10 kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir- dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola spojená s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote -5,74 log10 kópií/ml (n = 18) u pacientov s 48. týždňovými údajmi. Okrem toho malo v 48. týždni 61% pacientov normálnu hladinu ALT.

Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou
Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) spolu s 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito slepej štúdii (štúdia GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov
s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg po dobu
viac ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie bolo 57% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom versus 60% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny
s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom už predtým liečených lamivudínom. Celkovo
viedla liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom v 24. týždni u 66% (35/53) pacientov k HBV DNA
< 400 kópií/ml (< 69 IU/ml) versus 69% (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,672). Okrem toho 55% (29/53) pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom malo nedetekovateľnú HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica
kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) versus 60% (31/52) pacientov liečených
emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,504). Porovnania medzi liečebnými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir- dizoproxilfumarátom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú.

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch
Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito slepá, aktívne kontrolovaná štúdia vyhodnocujúca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom mali pacienti na počiatku
štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log10 kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42% (19/45) pacientov bolo na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečených lamivudínom, 20% (9/45) pacientov bolo už liečených adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20%) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho
účinku a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu
< 2 mg/dl.

U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo 74% (29/39) pacientov z liečebnej skupiny s tenofovir- dizoproxilfumarátom a 94% (33/35) pacientov z liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilfumarátom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml po 48 týždňoch liečby.

Celkové sú údaje odvodené z tejto štúdie príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadne porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti tenofovir- dizoproxilfumarátu (pozri tabuľku 6 nižšie).

T abuľka 6: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením v 48. týždni

Štúdia 174-0108 Parameter Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45) Emtricitabín 200 mg/ tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45) Entekavir (0,5 mg alebo 1 mg) n = 22 Z lyhanie znášanlivosti n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Potv rdené zvýšenie s érového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl od počiatku štúdie alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) H B V DNA n (%) < 400 kópií/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) Normálna hladina ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ 2-bodové zníženie CPT od počiatku štúdie n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) P riemerná zmena skóre CPT od počiatku štúdie -0,8 -0,9 -1,3 P riemerná zmena skóre MELD (Model for End- Stage Liver Disease, Model pre poslednú fá zu ochorenia pečene) o d počiatku štúdie -1,8 -2,3 -2,6

a p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622,
b p-hodnota porovnávajúca kombinovanú skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 1,000.

Klinická rezistencia
U 426 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov
(GS-US-174-0103, n = 176) boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny tenofovir-dizoproxilfumarátu (t. j. s vylúčením pacientov, ktorí podstúpili dvojito slepú liečbu adefovir-dipivoxilom a ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom)
s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 39), v 96. týždni (n = 24), v 144. týždni (n = 6),
v 192. týždni (n = 5) a v 240. týždni (n = 4). Pritom sa preukázalo, že u pacientov podstupujúcich monoterapiu tenofovir-dizoproxilfumarátom nedošlo k rozvoju žiadnych mutácií v súvislosti
s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie) tenofovir- dizoproxilfumarát počas až 48 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA
> 400 kópií/ml. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientov (vrátane 6 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxilfumarát počas až
72 týždňov. Genotypové hodnotenia boli prevedené u všetkých pacientov s hodnotou HBV DNA
> 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6) a 72. týždni (n = 5). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Detiadospievajúci:
HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané
placebo (n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background
regimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v
24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov
získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir-
dizoproxilfumarátom a skupiny liečenej placebom -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD
celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD bola nižšia
v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného
dospievajúceho v skupine užívajúcej placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice
(definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela
o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92%
pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine
s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov
v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –
0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre
BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027
pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom,
v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie
BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir- dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Chronická hepatitída B: V štúdii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negatívnych
a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA
≥ 105 kópií/ml, zvýšená sérová ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšené hladiny sérovej ALT v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo
(n = 54) po dobu 72 týždňov. Pacienti nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom, ale mohli už predtým dostávať liečebné režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo
akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir- dizoproxilfumarát (> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88% (46/52) pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0% (0/54) pacientov v skupine užívajúcej
placebo hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31%
(13/42) v skupine užívajúcej placebo. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov už liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent
pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84% pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83%
pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov už liečených nukleoz(t)idmi bolo predtým liečených lamivudínom. V 72. týždni malo 96% (27/28) z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 105 kópií/ml, sérová ALT
> 1,5 x ULN) v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0% (0/32) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34% (11/32) v skupine s placebom.

U žiadneho pacienta sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo 6% zníženie skóre BMD lumbálnej chrbtice. U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát alebo placebo boli priemerné počiatočné hodnoty (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –0,43 (0,764)
a -0,28 (0,813) a priemerné počiatočné hodnoty v Z-skóre BMD celého tela -0,20 (1,126)
a -0,26 (0,878), v uvedenom poradí. Priemerná zmena (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát
-0,05 (0,310) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,07 (0,377). Priemerná zmena v Z-skóre BMD
celého tela bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát -0,15 (0,379) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,06 (0,361). Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.
U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo priemerné percentuálne zvýšenie BMD
celého tela a lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň na úrovni 2,84% a 4,95%,
v uvedenom poradí. Tieto priemerné percentuálne hodnoty zvýšenia BMD celého tela a lumbálnej chrbtice boli o 2,53% a 3,19%, v uvedenom poradí nižšie, ako u pacientov dostávajúcich placebo.
U troch pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 2 pacientov v skupine s placebom sa vyskytlo zníženie BMD chrbtice o > 4%.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Viread v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou B (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-
dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok

tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné
(koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax, AUC0-∞ a Cmin 326 (36,6%) ng/ml,
3 324 (41,2%) ng·h/ml a 64,4 (39,4%) ng/ml, v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru
v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40% a Cmax, o približne
14%. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax
v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však
nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne
800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7
a 7,2%, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy
CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou
z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6%), ale štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir- dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne
210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moča viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke
v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Vek
Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie
Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum
Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Detiadospievajúci
HIV-1: Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg. Priemerné

hodnoty (± SD) Cmax a AUCtau sú 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozícia tenofoviru dosiahnutá u dospievajúcich pacientov dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky
tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

Chronická hepatitída B: Expozícia tenofoviru v ustálenom stave u detí a dospievjúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HBV, dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir- dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých, dostávajúcich dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

Farmakokinetické štúdie s 245 mg tabletami tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) u detí mladších ako
12 rokov alebo u detí s poškodením obličiek sa neuskutočnili.

Poškodenieobličiek
U 40 HIV a HBV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl
> 80 ml/min; mierne poškodenie s CrCl = 50-79 ml/min; stredné poškodenie s CrCl = 30-49 ml/min
a ťažké poškodenie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir- dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní
s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa
tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12%) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng.h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml a 15 985 (45%) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernym, stredným a ťažkým poškodením obličiek. Pri odporúčaniach dávok u pacientov s poškodením obličiek, so
zvýšeným dávkovacím intervalom sa v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou očakáva vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin. Nie sú známe klinické dôsledky vyššie uvedeného.

U pacientov s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD),
(CrCl < 10 ml/min) vyžadujúcich hemodialýzu, medzi dialýzou počas 48 hodín sa podstatne zvýšili koncentrácie tenofoviru dosiahnúc priemerné Cmax 1 032 ng/ml a priemerné AUC0-48h hodnoty
42 857 ng·h/ml.

Odporúča sa, aby sa dávkovací interval pre tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo u pacientov, ktorí už majú ESRD a vyžadujú dialýzu modifikoval (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodeniepečene
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV a HBV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej
(CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate
nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné
(koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov
223 (34,8%) ng/ml a 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredným poškodením pečene, a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkým poškodením pečene.

Intracelulárnafarmakokinetika
V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu

Filmový obal Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a so silikagélovým absorbérom vlhkosti.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/01/200/001
EU/1/01/200/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. február 2002
Dátum posledného predĺženia: 14. december 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Viread 33 mg/g granulát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každou odmernou lyžicou sa dodá jeden gram granulátu, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir-dizoproxilu
(ako fumarát).

Pomocná látka soznámymúčinkom: Jeden gram granulátu obsahuje 622 mg manitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát.

Biele, obalené granuly s maskovanou chuťou.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Infekcia HIV-1
Viread 33 mg/g granulát je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 6 rokov a starších ako 6 rokov, infikovaných HIV-1 s rezistenciou na NRTI alebo toxicitami vylučujúcimi použitie liekov prvej línie, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

Viread 33 mg/g granulát je tiež indikovaný na liečbu dospelých infikovaných HIV-1 v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme.

U dospelých je preukázanie prínosu Vireadu pri infekcii HIV-1 založené na výsledkoch jednej štúdie u predtým neliečených pacientov, vrátane pacientov s vysokou vírusovou záťažou
(> 100 000 kópií/ml) a štúdií, v ktorých sa Viread pridal k stálej pôvodnej terapii (hlavná trojterapia)
u antiretrovírusovo predliečených pacientov, u ktorých došlo k skorému virologickému zlyhaniu
(< 10 000 kópií/ml, s väčšinou pacientov majúcich < 5 000 kópií/ml).

Rozhodnutie o použití Vireadu na liečbu pacientov s infekciou HIV-1, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami, je nutné založiť na testovaní vírusovej rezistencie a/alebo anamnéze liečby jednotlivých pacientov.

Infekcia hepatitídy B
Viread 33 mg/g granulát je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B (pozri časť 5.1) u dospelých, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme, s:

• kompenzovaným ochorením pečene s preukázanou aktívnou vírusovou replikáciou, trvale zvýšenými hladinami sérovej alanín aminotransferázy (ALT) a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy

• dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Viread 33 mg/g granulát je tiež indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospievajúcich vo veku
12 až < 18 rokov, pre ktorých nie je vhodná dávka v pevnej forme, s:

• kompenzovaným ochorením pečene a preukázaným imunitným aktívnym ochorením, t. j. aktívnou vírusovou replikáciou, trvalo zvýšenými hladinami sérovej ALT a histologickým nálezom aktívneho zápalu a/alebo fibrózy (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu musí začať lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcií a/alebo liečbou chronickej hepatitídy B.

Dávkovanie
HIV-1: Odporúčaná dávka je 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) na kilogram telesnej hmotnosti jedenkrát denne užitá s jedlom. Pozrite si tabuľku 1.

Pre dávku 6,5 mg/kg granúl sú k dispozícii iba obmedzené klinické údaje. Preto je potrebné dôkladné sledovanie účinnosti a bezpečnosti.

Tabuľka 1: Dávkovanie pre pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov

Telesná hmotnosť (kg)	Jedenkrát denne Počet odmerných lyžíc granúl	Celková dávka (mg) tenofovir- dizoproxilu (ako fumarát)
10 až < 12	2	65
12 až < 14	2,5	82
14 až < 17	3	98
17 až < 19	3,5	114
19 až < 22	4	131
22 až < 24	4,5	147
24 až < 27	5	163
27 až < 29	5,5	180
29 až < 32	6	196
32 až < 34	6,5	212
34 až < 35	7	229
≥ 35	7,5	245

Viread je tiež dostupný ako 123 mg, 163 mg a 204 mg filmom obalené tablety na použitie
u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 17 a
< 35 kg, pre ktoré je vhodná dávka v pevnej forme. Pre informácie pozrite Súhrny charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.

Viread je tiež dostupný ako 245 mg filmom obalené tablety na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg.'

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg: Odporúčaná perorálna dávka Vireadu na liečbu HIV alebo na liečbu chronickej hepatitídy B je 245 mg, zodpovedajúcich 7,5 odmerným lyžiciam granulátu, jedenkrát denne užitého s jedlom.

Viread je tiež dostupnýako 245 mg filmom obalené tablety na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B u dospelých.

Chronická hepatitída B: Optimálna doba liečby nie je známa. O prerušení liečby sa môže uvažovať v nasledujúcich prípadoch:

- U HBeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň 6-12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (úbytok HBeAg a HBV DNA s detekciou protilátok anti-HBe) alebo po HBs sérokonverzii alebo do dokázania straty účinnosti (pozri časť 4.4). Po prerušení

liečby sa majú pravidelne kontrolovať hladiny sérovej ALT a HBV DNA, aby sa zaznamenala akákoľvek neskorá virologická recidíva.

- U HBeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň po
sérokonverziu HBs alebo do dokázania straty účinnosti. Pri liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča pravidelne prehodnotiť, či je pokračovanie v zvolenej liečbe pre pacienta ešte vhodné.

Vynechaná dávka
Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času užívania, má ju užiť
s jedlom čo najskôr a ďalej pokračovať vo svojej obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Vireadu o viac ako 12 hodín a je takmer čas na nasledujúcu dávku, pacient nemá užiť
vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Vireadu, má užiť ďalšiu dávku. Ak pacient vracia po viac ako
1 hodine od užitia Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.

Osobitnéskupinypacientov
Starší pacienti
Nie sú dostupné údaje pre odporúčanie dávky pre pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Poškodenie obličiek
Tenofovir sa eliminuje renálnou exkréciou a u pacientov s renálnou dysfunkciou sa vystavenie sa tenofoviru zvyšuje.

Dospelí
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov so stredným
a závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sú obmedzené a údaje o dlhodobej bezpečnosti neboli vyhodnotené pre pacientov s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu
50-80 ml/min). Preto sa má u dospelých pacientov s poškodením obličiek tenofovir-dizoproxilfumarát
použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. Úpravy dávkovacieho intervalu sa odporúčajú pre pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min.

Mierne poškodenie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min)
Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát), zodpovedajúcich 7,5 odmerným lyžiciam granúl, jedenkrát denne u pacientov s miernym
poškodením obličiek.

Stredné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min)
Na základe modelov farmakokinetických údajov jednorazovej dávky u HIV-negatívnych a HBV
neinfikovaných pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek, vrátane poslednej fázy renálneho ochorenia vyžadujúcej hemodialýzu sa odporúča podávanie 245 mg tenofovir-dizoproxilu
(ako fumarát), zodpovedajúcich 7,5 odmerným lyžiciam granúl, každých 48 hodín, ktoré však nie je
potvrdené v klinických štúdiách. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia u týchto pacientov dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti
U tejto skupiny pacientov sa použitie neodporúča, nakoľko sa dávka nedá primerane upraviť. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, môžu sa použiť nasledovné predĺžené dávkovacie intervaly:

Závažné poškodenie obličiek: 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát), zodpovedajúcich
7,5 odmerným lyžiciam granúl, sa môže podať každých 72-96 hodín (dávkovanie 2 krát týždenne).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát), zodpovedajúcich
7,5 odmerným lyžiciam granúl, sa môže podať každých 7 dní po ukončení hemodialyzačného cyklu*.

Tieto upravené dávky neboli potvrdené v klinických štúdiách. Simulácie naznačujú, že predĺžený dávkovací interval nie je optimálny a môže viesť k zvýšenej toxicite a možnej nedostatočnej odpovedi. Klinická odpoveď na liečbu a renálna funkcia sa preto musia dôkladne sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

* Všeobecne, dávkovanie jedenkrát týždenne predpokladá tri hemodialýzy za týždeň, každú s približne
4 hodinovým trvaním alebo po 12 hodinovej kumulatívnej hemodialýze.

Pre nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min nemôžu byť stanovené žiadne odporúčania dávok.

Pediatrickípacienti
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Keď sa preruší liečba Vireadom u pacientov s chronickou hepatitídou B so súbežnou infekciou HIV alebo bez nej, treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli dôkazu exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí infikovaných HIV-1 mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku
2 až < 12 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodania
Granulát Viread sa má odmeriavať dodanou odmernou lyžicou. Jednou zarovnanou odmernou lyžicou sa dodá 1 g granúl, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát). Granulát Viread sa má zmiešať v nádobe s mäkkým jedlom nevyžadujúcim žuvanie, ako napríklad jogurtom, jablčným pretlakom alebo detskou výživou. Na jednu zarovnanú odmernú lyžicu granulátu sa vyžaduje jedna polievková lyžica (15 ml) mäkkého jedla. Celá zmes sa má okamžite požiť. Granulát Viread sa nesmú miešať s tekutinami.

Viread sa má užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Testovanie na protilátky proti HIV sa má navrhnúť všetkým pacientom infikovaným HBV pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri nižšie Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B).

Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že nebolo dokázané, že tenofovir-dizoproxilfumarát poskytuje ochranu pred rizikom prenosu HIV alebo HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Súbežnépodávaniesinýmiliekmi
- Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
- Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

- Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom
počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu
fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami
vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

Trojterapianukleozidmi/nukleotidmi
Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj
s lamivudínom a didanozínom v režime jedenkrát denne, vyskytovali sa hlásenia vysokej miery virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby u pacientov infikovaných HIV.

Renálneúčinkyaúčinkynakostiudospelých
Renálne účinky
Tenofovir sa eliminuje hlavne obličkami. Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady renálneho zlyhania, poškodenia obličiek, zvýšenej hladiny kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Sledovanie renálnej funkcie
Pred začiatkom liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom sa odporúča vypočítať klírens kreatinínu
u všetkých pacientov a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) každé štyri týždne počas prvého roka a potom každé tri mesiace. U pacientov s rizikom poškodenia obličiek,
vrátanie pacientov, u ktorých boli počas užívania adefovir-dipivoxilu zaznamenané renálne príhody, sa
má zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Liečba obličiek
Ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu poklesne na < 50 ml/min
u niektorých dospelých pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka
a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). U dospelých pacientov s klírensom
kreatinínu zníženým na < 50 ml/min alebo so znížením sérových fosfátov na < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l), sa má tiež zvážiť prerušenie liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidov, amfotericínu B, foskarnetu, gancykloviru,
pentamidínu, vankomycínu, cidofoviru alebo interleukínu-2). Ak sa súbežnému použitiu tenofovir- dizoproxilfumarátu a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa klinicky nehodnotil u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov, ľudských organických aniónových transportérov (human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir, známy nefrotoxický liek). Tieto renálne transportné proteíny môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a sčasti renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. Farmakokinetika týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, vrátane tých istých transportných proteínov,
hOAT 1 a 3 alebo MRP 4, ak sa podávajú súbežne, môže byť v dôsledku toho modifikovaná. Súbežné použitie týchto liekov, ktoré sa vylučujú pomocou tej istej renálnej cesty, sa neodporúča, pokiaľ to nie
je jednoznačne nevyhnutné, ale ak sa takémuto použitiu nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať
renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Poškodenie obličiek
Renálna bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) bola študovaná iba veľmi obmedzene.

D ospelí pacienti s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátane hemodialyzovaných pacientov Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s poškodením renálnej funkcie sú obmedzené. Preto sa má tenofovir-dizoproxilfumarát použiť iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko. U pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu neodporúča. Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, musí sa dávkovací interval upraviť a renálna funkcia starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných HIV, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom sa u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov v oboch liečebných skupinách pozorovali malé zníženia hustoty minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice. Zníženia BMD v kostiach chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti počiatočným hladinám boli významne väčšie u skupiny liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Zníženia BMD
v bedrových kostiach boli významne väčšie v tejto skupine do 96 týždňov. Počas 144 týždňov sa však riziko fraktúr nezvýšilo a ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.

Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).
Pri podozrení na abnormalitu kostí alebo pri jej zistení sa má zaobstarať vhodná konzultácia. Renálneúčinkyaúčinkynakostiupediatrickýchpacientov
S dlhodobými účinkami kostnej a renálnej toxicity sú spojené určité nejasnosti. Okrem toho nemožno
úplne zaručiť zvratnosť renálnej toxicity. Preto sa odporúča multidisciplinárny prístup na adekvátne zváženie pomeru prínosu/rizika liečby v každom individuálnom prípade, rozhodnutie o vhodnom
sledovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o ukončení liečby) a zváženie potreby doplnkovej liečby.

Renálne účinky
U pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov boli v klinickej štúdii
GS-US-104-0352 hlásené renálne nežiaduce účinky konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou
(pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie renálnej funkcie
Renálna funkcia (klírens kreatinínu a sérové fosfáty) sa má vyhodnotiť pred liečbou a sledovať počas liečby rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).

Liečba obličiek
Ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu vrátane meraní koncentrácií krvnej glukózy, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pri podozrení na renálne abnormality alebo pri ich zistení sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe sa má zvážiť prerušenie liečby tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri vyššie).

Poškodenie obličiek
Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
(pozri časť 4.2). Liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom sa nemá začať u pediatrických pacientov
s poškodením obličiek a má sa prerušiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa rozvinie poškodenie obličiek počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Ú činky na kosti
Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD súvisiace s užívaním
tenofovir-dizoproxilfumarátu na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti známe (pozri časť 5.1).

Pri zistení abnormality kostí alebo pri podozrení na abnormalitu kostí u pediatrických pacientov sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom.

Ochoreniepečene
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov s transplantáciou pečene sú veľmi obmedzené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov infikovaných HBV
s dekompenzovaným ochorením pečene a Child-Pugh-Turcotteovým (CPT) skóre > 9 sú obmedzené. U týchto pacientov môže existovať vyššie riziko výskytu závažných hepatických alebo renálnych
nežiaducich účinkov. Preto sa majú u tejto populácii pacientov dôkladne monitorovať hepatobiliárne
a renálne parametre.

Exacerbácie hepatitídy
Vypuknutie počas liečby: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej ALT. Po začatí antivírusovej terapie sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť (pozri časť 4.8). U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT obvykle nesprevádza zvýšenie koncentrácie sérového bilirubínu alebo dekompenzácie pečene. Pacienti s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto majú byť počas liečby dôkladne sledovaní.

Vypuknutie po prerušení liečby: Akútna exacerbácia hepatitídy bola tiež hlásená u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po ukončení liečby sú zvyčajne spojené s nárastom
HBV DNA a väčšina sa zdá byť samoobmedzujúca. Boli však hlásené závažné exacerbácie, vrátane smrteľných prípadov. Funkcia pečene sa má sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení v opakovaných intervaloch najmenej 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B. Ak je to potrebné,
môže sa začať opätovná liečba hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť
k dekompenzácii pečene.

Vypuknutia exacerbácií na pečeni sú závažné a niekedy smrteľné hlavne u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene.

Súbežná infekcia hepatitídy C alebo D: Neexistujú údaje o účinnosti tenofoviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.

Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B: Z dôvodu rizika vzniku rezistencie voči HIV sa má tenofovir- dizoproxilfumarát používať iba ako časť vhodnej kombinácie antiretrovírusovej terapie u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV. U pacientov s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a preto musia byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov ukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa uvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby. Treba brať na vedomie, že zvýšená hladina ALT môže byť súčasťou klírensu HBV počas liečby
tenofovirom, pozri vyššie Exacerbácie hepatitídy.

Laktátováacidóza
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Predklinické a klinické údaje naznačujú, že riziko výskytu laktátovej acidózy, skupinového účinku nukleozidových analógov, je pre tenofovir-dizoproxilfumarát nízke. Keďže tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi, toto riziko sa predsa len nemôže vylúčiť. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú neškodné tráviace symptómy (nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha), nešpecifický nepokoj, stratu chuti do jedla, úbytok na váhe, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej

slabosti). Laktátová acidóza má vysokú mortalitu a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo renálnym zlyhaním. Laktátová acidóza sa zvyčajne vyskytla po niekoľko málo alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín aminotransferáz ukončiť.

Pri podávaní nukleozidových analógov je potrebné postupovať opatrne u pacientov (najmä obéznych žien) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (vrátane určitých liekov a alkoholu). Pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C
a liečení interferónom alfa a ribavirínom môžu byť vystavení osobitnému riziku.

Pacienti so zvýšeným rizikom sa musia dôkladne sledovať.


Lipodystrofia
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je u pacientov infikovaných HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto javov nie sú doteraz známe. Poznatky o mechanizme nie sú kompletné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou
a proteázovými inhibítormi, a lipoatrofiou a nukledozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie sa spája s individuálnymi faktormi ako sú starší vek, a s liekmi súvisiacimi
faktormi ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické skúšanie by malo zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Do úvahy treba brať množstvo sérových lipidov a krvnej glukózy nalačno. Poruchy lipidov majú byť klinicky vhodne
liečené (pozri časť 4.8).

Tenofovir je štrukturálne príbuzný s nukleozidovými analógmi a preto sa nemôže vylúčiť riziko lipodystrofie. 144 týždňové klinické údaje u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV však poukazujú na skutočnosť, že riziko vzniku lipodystrofie bolo nižšie, keď sa tenofovir-dizoproxilfumarát podával s lamivudínom a efavirenzom ako keď sa stavudín
podával s lamivudínom a efavirenzom.

Mitochondriálnadysfunkcia
In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných znakov a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndrómimunitnejreaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na
asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo
zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po iniciácii CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,
generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis
jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.

O steonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Staršípacienti
Tenofovir-dizoproxilfumarát nebol študovaný u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov
tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne.

Granulát Viread obsahuje manitol, ktorý môže mať mierny laxatívny účinok.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Na základe výsledkov in vitro experimentov a známej cesty eliminácie tenofoviru je potenciál pre
CYP450 sprostredkované interakcie tenofoviru s inými liekmi nízky.

Súbežnéužívaniesaneodporúča
Viread sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát. Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Didanozín
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).

Lieky vylučované renálnou cestou
Keďže je tenofovir primárne vylučovaný obličkami, môže súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii pomocou transportných proteínov hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, gancyklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Keďže takrolimus môže mať vplyv na renálnu funkciu, odporúča sa v prípade súbežného podávania s tenofovir-dizoproxilfumarátom starostlivo sledovať pacientov.

Inéinterakcie
Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteázy a inými antiretrovírusovými látkami ako sú inhibítory proteázy sú uvedené nižšie v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“).

T abuľka 2: Interakcie medzi tenofovir-dizoproxilfumarátom a inými liekmi

L iek podľa terapeutickej oblasti ( dávka v mg)	Účinky na hladiny lieku P riemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa s úbežného podávania s 24 5 mg tenofovir- dizoproxilom (ako fumarát)
A NTIINFEKTÍVA
Antiretrovirotiká
I nhibítory proteázy
atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	lopinavir/ritonavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre lopinaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).
darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	darunavir: Žiadne závažné účinky na farmakokinetické parametre darunaviru/ritonaviru. tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

NRTI
didanozín	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu má za následok 40-60% né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilfumarátom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.	Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).
adefovir dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovir- dizoproxilfumarát sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom (pozri časť 4.4.).
entekavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní tenofovir- dizoproxilfumarátu s entekavirom.

Štúdie s i nými li ekmi
Nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu, lamivudínu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru, saquinaviru (posilneného ritonavirom „boosted“), metadónu, ribavirínu, rifampicínu, takrolimu alebo hormonálnej antikoncepcie norgestimátu/etinylestradiolu.

Tenofovir-dizoproxilfumarát sa musí užívať s jedlom, keďže jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Štúdie na
zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O užívaní tenofovir-
dizoproxilfumarátu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia
Bolo preukázané, že sa tenofovir vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Viread nemá užívať počas laktácie.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV a HBV nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV a HBV na dieťa.

Fertilita
Nie sú dostatočné klinické údaje o účinku tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť informovaní, že počas liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
HIV-1 a hepatitída B: U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady poškodenia obličiek, renálneho zlyhania a proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane
Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy viedli k abnormalitám kostí (občas prispievajúcim
k zlomeninám). U pacientov dostávajúcich Viread sa odporúča sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4).

HIV-1: Približne u jednej tretiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto účinky sú zvyčajne mierne až stredné gastrointestinálne ťažkosti. Približne 1% dospelých pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo liečbu kvôli gastrointestinálnym ťažkostiam.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom sú spojené laktátová acidóza, závažná hepatomegália so steatózou a lipodystrofia (pozri časti 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov).

Súbežné podávanie Vireadu a didanozínu sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné (pozri časť 4.4).

Hepatitída B: Približne u jednej štvrtiny pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov v dôsledku liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom, pričom väčšina z nich je mierna. V klinických štúdiách pacientov infikovaných HBV bol najčastejším nežiaducim účinkom na tenofovir- dizoproxilfumarát nevoľnosť (5,4%).

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená u liečených pacientov aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkov
Hodnotenie nežiaducich účinkov pre tenofovir-dizoproxilfumarát sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené
v tabuľke 3.

Klinické štúdie s HIV-1: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HIV-1 sa zakladá na skúsenostiach z dvoch štúdií u 653 už liečených dospelých pacientov, ktorí dostali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi počas 24 týždňov a tiež v dvojito slepej porovnávacej kontrolovanej štúdii, v ktorej 600 predtým neliečených dospelých pacientov dostávalo liečbu tenofovir-dizoproxilom
245 mg (ako fumarát) (n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas 144 týždňov.

Klinické štúdie s hepatitídou B: Hodnotenie nežiaducich účinkov z údajov z klinických štúdií s HBV
sa zakladá hlavne na skúsenostiach z dvoch dvojito slepých, kontrolovaných, porovnávacích štúdií, v ktorých podstúpilo 641 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B a kompenzovaným ochorením pečene liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg denne (ako fumarát) (n = 426) alebo adefovir dipivoxilom 10 mg denne (n = 215) počas 48 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované pri

pokračovaní v liečbe do 240 týždňov boli v súlade s bezpečnostným profilom tenofovir- dizoproxilfumarátu.

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol vyhodnocovaný v dvojito slepej aktívne kontrolovanej štúdii (GS-US-174-0108), v ktorej dospelí pacienti dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo entekavirom (n = 22) počas 48 týždňov.

V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom ukončilo 7% pacientov liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku; u 9% pacientov sa vyskytlo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl do 48. týždňa; nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely medzi kombinovanými skupinami zahŕňajúcimi tenofovir a skupinou
s entekavirom. U jedincov s vysokým počiatočným skóre CPT bolo vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Hepatocelulárny karcinóm bol diagnostikovaný u 3 pacientov v skupine s tenofovir- dizoproxilfumarátom a dvaja pacienti v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom počas štúdie zomreli.

Nežiaduce účinky so suspektným (prinajmenšom možným) vzťahom k liečbe sú uvedené nižšie podľa telesných tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom založený na základe klinických štúdií a na postmarketingových skúsenostiach

Frekvencia	Tenofovir-dizoproxilfumarát
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:	hypofosfatémia1
Menej časté:	hypokaliémia1
Zriedkavé:	laktátová acidóza3
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	závraty
Časté:	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté:	hnačka, vracanie, nevoľnosť
Časté:	bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia
Menej časté:	pankreatitída3
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté:	zvýšené aminotranferázy
Zriedkavé:	steatóza pečene3, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté:	vyrážky
Zriedkavé:	angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Menej časté:	rabdomyolýza1, svalová slabosť1
Zriedkavé:	osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1, 2, myopatia1
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:	zvýšený kreatinín
Zriedkavé:	akútne renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútna tubulárna nekróza, proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)2, nefrogénny diabetes insipidus

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania: Veľmi časté: asténia Časté: únava

1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilfumarátom.
2 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas postmarketingového sledovania, v randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách alebo rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sa však nepozoroval. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených tenofovir-
dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).
3 Pre bližšie informácie pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
HIV-1 a hepatitída B: Poškodenie obličiek
Keďže Viread môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu).

HIV-1:
Interakcia s didanozínom
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok
40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy
a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality
Kombinovaná antiretrovírusová terapia je spojená s metabolickými abnormalitami ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia u HIV pacientov je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) vrátane úbytku periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenia uloženia vnútorného brušného tuku a tuku vnútorných orgánov, hypertrofiou pŕs a akumuláciou chrbtovo- krčného tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

V 144 týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, pacienti, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxil mali významne nižšiu incidenciu lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali stavudín. Liečebné rameno tenofovir- dizoproxilfumarátu malo tiež významne menšie priemerné zvýšenia triglyceridov a celkového cholesterolu nalačno ako porovnávacie rameno.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne
oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapie
(CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegália so steatózou
Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí na podklade symptomatickej hyperlaktatémie
a metabolickej/laktátovej acidózy, progresívnej hepatomegálie, alebo rýchlo sa zvyšujúcich hladín
aminotransferáz ukončiť (pozri časť 4.4).

H epatitída B:
Exacerbácie hepatitídy počas liečby
V štúdiách u pacientov predtým neliečených nukleozidmi sa počas liečby vyskytli zvýšené hladiny
ALT o > 10 násobok ULN (upper limit of normal, horný limit normálnej hodnoty) a o > 2 násobok počiatočnej hodnoty u 2,6% pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom. Stredná hodnota času do začatia zvyšovania hladiny ALT bola 8 týždňov, ktoré sa s pokračujúcou liečbou vrátilo do normálu a ktoré bolo vo väčšine prípadov spojené s redukciou vírusovej záťaže o ≥ 2 log10 kópií/ml, ktorá predchádzala alebo sprevádzala zvýšenie hladiny ALT. Počas liečby sa odporúča
pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby
U pacientov infikovaných HBV sa po prerušení liečby HBV vyskytli klinické a laboratórne dôkazy exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci
HIV-1
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) u 184 detí a dospievajúcich (vo veku 2 až < 18 rokov)
infikovaných HIV-1, ktorí po dobu 48 týždňov dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 93) alebo placebo/aktívny komparátor (n = 91) v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami
(pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky pozorované u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 bolo
Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako
u pacientov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 bolo Z-skóre BMD pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom nižšie ako u pacientov, ktorí pokračovali v liečebných režimoch obsahujúcich stavudín alebo zidovudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientov (vo veku 2 až < 12 rokov), ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v štúdii
GS-US-104-0352 (medián expozície 104 týždňov), 4 pacienti predčasne ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducich účinkov zhodných s proximálnou renálnou tubulopatiou.

Chronická hepatitída B
Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na jednej randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0115)
u 106 dospievjúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) s chronickou hepatitídou B, dostávajúcich liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo (n = 54) po dobu
72 týždňov. Nežiaduce účinky pozorované u dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali liečbu
tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli v súlade s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách tenofovir-dizoproxilfumarátu u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U dospievajúcich infikovaných HBV boli pozorované poklesy BMD. Z-skóre BMD pozorované u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo nižšie ako u pacientov dostávajúcich placebo (pozri časti 4.4 a 5.1).

Inéosobitnéskupinypacientov
Starší pacienti
Tenofovir-dizoproxilfumarát sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri liečbe týchto pacientov
tenofovir-dizoproxilfumarátom postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením obličiek
Keďže tenofovir-dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u dospelých pacientov s poškodením obličiek liečených Vireadom sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri

časti 4.2, 4.4 a 5.2). Použitie tenofovir-dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poškodením obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a ak je to potrebné, musí sa použiť štandardná podporná liečba.

Liečba
Tenofovir sa môže odstrániť hemodialýzou; stredná hodnota hemodialyzačného klírensu tenofoviru je
134 ml/min. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Spôsobúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Tenofovir-dizoproxilfumarát je fumarátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu. Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg.
Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca,
pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas
10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi
(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro
v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej.

Údaje týkajúce sa HIV
HIV antivírusová aktivita in vitro: Koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50%- nú inhibíciu (EC50) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIVBaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC50 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách.

Rezistencia: In vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinky tenofovir-dizoproxilfumarátu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných
HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách.

V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát). Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
427 buniek/mm3, priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log10 kópií/ml
(78% pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV
liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že
94% pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58% malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48% malo mutácie spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy.

V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy
v log10 HIV-1 RNA (DAVG24) bol -0,03 log10 kópií/ml a -0,61 log10 kópií/ml pre príjemcov
(p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát). Štatisticky významný rozdiel
v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG24) (+13 buniek/mm3 pre tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) versus -11 buniek/mm3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát trvala počas 48 týždňov (DAVG48 bolo
-0,57 log10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18%
v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako
fumarát) sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia.

144 týždňová dvojito slepá, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) versus stavudín, keď sa použili
v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým
neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol
279 buniek/mm3, priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log10 kópií/ml,
19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení
podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie > 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml.

U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii
(ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a
50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát), v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene.

Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm3
v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer
zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir-
dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA
a počet CD4.

K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir- dizoproxilfumarátu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát), 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru.

Údaje týkajúce sa HBV
HBV antivírusová aktivita in vitro: Antivírusová aktivita tenofoviru voči HBV bola hodnotená in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 µmol/l, s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrácia) > 100 µmol/l.

Rezistencia: Neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou voči tenofovir- dizoproxilfumarátu (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou voči lamivudínu
a telbivudínu preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,7 do 3,4 násobku v porovnaní
s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V
a rtM250V spojené s rezistenciou voči entekaviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,6
do 6,9 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V
a rtN236T spojené s rezistenciou voči adefoviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 2,9 do 10 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé voči tenofoviru s hodnotami EC50 1,5 násobku v porovnaní s vírusom divokého typu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilfumarátu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologickej, biochemickej a sérologickej odpovedi u dospelých pacientov
s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým neliečených pacientov, pacientov predtým už liečených lamivudínom, pacientov predtým už liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo
adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie. Prínos bol tiež preukázaný na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102
a GS-US-174-0103)
48 týždňové výsledky z dvoch randomizovaných, dvojito slepých štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 4. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 (randomizovaných a liečených) HBeAg pozitívnych pacientov, zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 (randomizovaných a liečených) HBeAg negatívnych a HBeAb pozitívnych pacientov.

V oboch štúdiách bol tenofovir-dizoproxilfumarát významne účinnejší ako adefovir-dipivoxil ohľadne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti úplnej odpovede na liečbu (definovaného ako hladina HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola tiež spojená s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir-dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekro inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 4 nižšie).

V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 4 nižšie).

T abuľka 4: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov

	Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti)		Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti)
Parameter	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250	Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176	Adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90
Úplná odpoveď (%)a	71*	49	67*	12
H istológia Histologická odpoveď (%)b	72	69	74	68
Stredná hodnota HBV DNA redukcie oproti počiatočnému stavuc (log10 kópií/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
H B V DNA (%) < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizovaná ALTd	76	77	68*	54
Sérológia (%) HBeAg úbytok/sérokonverzia HBsAg úbytok/sérokonverzia	n/a 0/0	n/a 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Úplná odpoveď definovaná ako hladina HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
c Stredná hodnota zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou
HBV DNA a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky.
d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Tenofovir-dizoproxilfumarát bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman), v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91%, 56% a štúdia
GS-US-174-0103; 69%, 9%).

V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom porovnateľná u pacientov na počiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51) a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na počiatku štúdie. 49 z 51 pacientov liečených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. 73% pacientov už liečených nukleozidmi a 69% pacientov predtým
neliečených nukleozidmi dosiahlo úplnú odpoveď na liečbu; 90% pacientov už liečených nukleozidmi a 88% pacientov predtým neliečených nukloezidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.
Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT a 88% pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml.

Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, po dvojito slepej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát), alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez
prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom. V štúdiách GS-US-174-0102
a GS-US-174-0103 pokračovalo do 240. týždňa 81% a 70% pacientov, v uvedenom poradí. V 96.,
144., 192. a 240. týždni sa vírusová supresia a biochemická a sérologická odpoveď udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri tabuľku 5 nižšie).

Tabuľka 5: Parametre účinnosti v 96., 144., 192. a 240. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov

Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Parametera Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250 Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 125 Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176 Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 90 Týždeň 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k HBV DNA (%) <400kópií/ml (<69IU/ml) 90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66 ALT (%) Normalizovan á ALTd 72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56 Sérológia (%) HBeAg úbytok/séro- konverzia HBsAg úbytok/séro- konverzia n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0 n/a 0/0l 26/ 23 5/4 29/ 23 8/ 6g 34/ 25 11/ 8g 38/ 30 11/ 8m 24/ 20 6/5 33/ 26 8/ 7g 36/ 30 8/ 7g 38/ 31 10/ 10m

a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 240. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 240. týždňovú
liečbu, sú zahrnutí v menovateli.
b 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba. c  48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN.
e 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba. f 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
g Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-ITT).
h 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba.
i 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
j 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba.
k 48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.
l Jeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri prehliadke v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcej prehliadke.
m Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilfumarátom (KM-TDF).
n/a = not applicable (neaplikovateľné).

Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre
331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 (pozri tabuľku 6
nižšie). U 95% (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99% (93/94) pacientov

s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene alebo došlo k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy 5 – 6), u 26% (24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy a u 72% (68) došlo do 240. týždňa k zníženiu cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej o 2 body.

Tabuľka 6: Histologická odpoveď (v %) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie

Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 250c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 125d Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 176c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) n = 90d Histologická odpoveď a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a Populácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = pacienti vynechaní z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vynechaná (celkom 17 pacientov v rámci oboch štúdií).
b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy.
c 48-týždňová dvojito slepá liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba. d  48-týždňová dvojito slepá liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilfumarátom.

Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV predtým liečených lamivudínom
V randomizovanej, 48 týždňovej, dvojito slepej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg
(ako fumarát) u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečených lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA
u pacientov randomizovaných do skupiny tenofoviru 9,45 log10 kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir- dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola spojená s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote -5,74 log10 kópií/ml (n = 18) u pacientov s 48. týždňovými údajmi. Okrem toho malo v 48. týždni 61% pacientov normálnu hladinu ALT.

Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou
Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) spolu s 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito slepej štúdii (štúdia GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov
s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg po dobu
viac ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie bolo 57% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom versus 60% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny
s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom už predtým liečených lamivudínom. Celkovo viedla liečba tenofovir-dizoproxilfumarátom v 24. týždni u 66% (35/53) pacientov k HBV DNA
< 400 kópií/ml (< 69 IU/ml) versus 69% (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,672). Okrem toho 55% (29/53) pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom malo nedetekovateľnú HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) versus 60% (31/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom (p = 0,504). Porovnania medzi liečebnými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir- dizoproxilfumarátom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú.

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch
Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito slepá, aktívne kontrolovaná štúdia vyhodnocujúca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom mali pacienti na počiatku

štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log10 kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42% (19/45) pacientov bolo na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečených lamivudínom, 20% (9/45) pacientov bolo už liečených adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20%) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho
účinku a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu
< 2 mg/dl.

U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo 74% (29/39) pacientov z liečebnej skupiny s tenofovir- dizoproxilfumarátom a 94% (33/35) pacientov z liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilfumarátom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml po 48 týždňoch liečby.

Celkové sú údaje odvodené z tejto štúdie príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadne porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom oproti tenofovir- dizoproxilfumarátu (pozri tabuľku 7 nižšie).

Tabuľka 7: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením v 48. týždni

Štúdia 174-0108 Parameter Tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45) Emtricitabín 200 mg/ tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 45) Entekavir (0,5 mg alebo 1 mg) n = 22 Zlyhanie znášanlivosti n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl od počiatku štúdie alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%) < 400 kópií/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) Normálna hladina ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ 2-bodové zníženie CPT od počiatku štúdie n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Priemerná zmena skóre CPT od počiatku štúdie -0,8 -0,9 -1,3 Priemerná zmena skóre MELD (Model for End- Stage Liver Disease, Model pre poslednú fázu ochorenia pečene) od počiatku štúdie -1,8 -2,3 -2,6

a p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622,
b p-hodnota porovnávajúca kombinovanú skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 1,000.

K li n i cká rezistencia
U 426 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov
(GS-US-174-0103, n = 176) boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov pôvodne randomizovaných do
skupiny tenofovir-dizoproxilfumarátu (t. j. s vylúčením pacientov, ktorí podstúpili dvojito slepú liečbu
adefovir-dipivoxilom a ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom)
s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 39), v 96. týždni (n = 24), v 144. týždni (n = 6),
v 192. týždni (n = 5) a v 240. týždni (n = 4). Pritom sa preukázalo, že u pacientov podstupujúcich monoterapiu tenofovir-dizoproxilfumarátom nedošlo k rozvoju žiadnych mutácií v súvislosti
s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie) tenofovir- dizoproxilfumarát počas až 48 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA
> 400 kópií/ml. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientov (vrátane 6 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxilfumarát počas až
72 týždňov. Genotypové hodnotenia boli prevedené u všetkých pacientov s hodnotou HBV DNA
> 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6) a 72. týždni (n = 5). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Detiadospievajúci
HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v
24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito slepej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir- dizoproxilfumarátom a skupiny ktorej bolo podávané placebo -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny
v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD
bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom.
V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxilfumarát a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúceho placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela
o -0,458.

V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilfumarátom
(n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92%
pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine
s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml.

U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilfumarátom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –
0,386, v uvedenom poradí.V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre
BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilfumarátom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom,
v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir- dizoproxilfumarátom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo
zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo
upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.

V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu 4 z 89 pediatrických pacientov liečených tenofovir- dizoproxilfumarátom z dôvodu nežiaducich účinkov konzistentných s proximálnou renálnou tubulopatiou (medián expozície tenofovir-dizoproxilfumarátu 104 týždňov).

Chronická hepatitída B: V štúdii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negatívnych
a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA
≥ 105 kópií/ml, zvýšená sérová ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšené hladiny sérovej ALT v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) (n = 52) alebo placebo
(n = 54) po dobu 72 týždňov. Pacienti nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom, ale mohli už predtým dostávať liečebné režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo
akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir- dizoproxilfumarát (> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88% (46/52) pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0% (0/54) pacientov v skupine užívajúcej
placebo hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31%
(13/42) v skupine užívajúcej placebo. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov už liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent
pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84% pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83%
pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov už liečených nukleoz(t)idmi bolo predtým liečených lamivudínom. V 72. týždni malo 96% (27/28) z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 105 kópií/ml, sérová ALT
> 1,5 x ULN) v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0% (0/32) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34% (11/32) v skupine s placebom.

U žiadneho pacienta sa nedosiahol primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo 6% zníženie skóre BMD lumbálnej chrbtice. U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát alebo placebo boli priemerné počiatočné hodnoty (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –0,43 (0,764)
a -0,28 (0,813) a priemerné počiatočné hodnoty v Z-skóre BMD celého tela -0,20 (1,126)
a -0,26 (0,878), v uvedenom poradí. Priemerná zmena (SD) v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát
-0,05 (0,310) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,07 (0,377). Priemerná zmena v Z-skóre BMD
celého tela bola u pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát -0,15 (0,379) a u pacientov dostávajúcich placebo 0,06 (0,361). Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti.
U pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo priemerné percentuálne zvýšenie BMD
celého tela a lumbálnej chrbtice od počiatku štúdie po 72. týždeň na úrovni 2,84% a 4,95%,
v uvedenom poradí. Tieto priemerné percentuálne hodnoty zvýšenia BMD celého tela a lumbálnej chrbtice boli o 2,53% a 3,19%, v uvedenom poradí nižšie, ako u pacientov dostávajúcich placebo.

U troch pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 2 pacientov v skupine s placebom sa vyskytlo zníženie BMD chrbtice o > 4%.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Viread v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s HIV a chronickou hepatitídou B (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustný esterový prekurzor, ktorý sa in vivo rýchlo konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir sa intracelulárne konvertuje na tenofovirmonofosfát a na aktívnu zložku tenofovirdifosfát. Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom sa tenofovir-
dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a konvertuje na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV infikovaným pacientom s jedlom malo za následok priemerné
(koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax, AUC0-∞ a Cmin 326 (36,6%) ng/ml,
3 324 (41,2%) ng·h/ml a 64,4 (39,4%) ng/ml, v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia tenofoviru
v sére sa pozorovala v stave nalačno do jednej hodiny od dávkovania a do dvoch hodín, keď sa podal s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov nalačno bola približne 25%. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s veľmi tučným jedlom zvýšilo perorálnu biologickú dostupnosť so zvýšením AUC tenofoviru o približne 40% a Cmax, o približne
14%. Po prvej dávke tenofovir-dizoproxilfumarátu najedeným pacientom sa stredná hodnota Cmax
v sére pohybovala od 213 po 375 ng/ml. Podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však
nemalo významný účinok na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa ustálený stav distribučného objemu tenofoviru odhadol na približne
800 ml/kg. Po perorálnom podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, sa tenofovir distribuoval do väčšiny tkanív s najvyššou koncentráciou vyskytujúcou sa v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické štúdie). In vitro proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny bola menej ako 0,7
a 7,2%, v uvedenom poradí, pri rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
In vitro štúdie stanovili, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy
CYP450. Okrem toho tenofovir, v koncentráciách podstatne vyšších (približne 300-násobok) ako tých, ktoré boli pozorované in vivo, neinhiboval metabolizmus lieku in vitro sprostredkovaný niektorou
z hlavných ľudských CYP450 izoforiem zahrnutých do biotransformácie lieku (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovir-dizoproxilfumarát v koncentrácii 100 µmol/l nemá účinok na žiadnu z izoforiem CYP450, okrem CYP1A1/2, kde sa pozorovala malá (6%), ale štatisticky významná redukcia metabolizmu substrátu CYP1A1/2. Na základe týchto údajov je nepravdepodobné, že by sa vyskytli klinicky významné interakcie zahŕňajúce tenofovir- dizoproxilfumarát a lieky metabolizované cez CYP450.

Eliminácia
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Celkový klírens sa odhaduje na približne 230 ml/h/kg (približne 300 ml/min). Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 160 ml/h/kg (približne
210 ml/min). To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitá časť eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní je konečný polčas tenofoviru približne 12 až 18 hodín.

Štúdie odhalili cestu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru ako influx do proximálnej tubulárnej bunky ľudskými organickými aniónovými transportérmi (hOAT) 1 a 3 a eflux do moča viacliekovým rezistentným proteínom 4 (MRP 4, multidrug resistant protein).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tenofoviru bola nezávislá od dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu pri dávke
v rozmedzí 75 až 600 mg a pri opakovanom dávkovaní nebola ovplyvnená žiadnou hladinou dávky.

Vek
Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie
Obmedzené údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nepoukazujú na žiadne väčšie vplyvy pohlavia.

Etnikum
Farmakokinetika nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Detiadospievajúci
HIV-1: Farmakokinetické vlastnosti tenofoviru pri ustálenom stave sa hodnotili u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí infikovaných HIV-1 vo veku 2 až < 12 rokov (pozri tabuľku 8 nižšie). Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto detí a dospievajúcich dostávajúcich denné perorálne dávky tenofovir-dizoproxilu
245 mg (ako fumarát) alebo 6,5 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát)/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 245 mg bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých dostávajúcich dávky
tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.

Tabuľka 8: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru podľa vekových skupín pre deti a dospievajúcich

Dávka a forma	245 mg filmom obalená tableta 12 až < 18 rokov (n = 8)	6,5 mg/kg granulát 2 až < 12 rokov (n = 23)
Cmax (μg/ml)	0,38 ± 0,13	0,24 ± 0,13
AUCtau (μg h/ml)	3,39 ± 1,22	2,59 ± 1,06

Chronická hepatitída B: Expozícia tenofoviru v ustálenom stave u detí a dospievjúcich pacientov (vo
veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HBV, dostávajúcich dennú perorálnu dávku tenofovir- dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) bola podobná expozíciám dosiahnutým u dospelých, dostávajúcich dávku tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) jedenkrát denne.
Farmakokinetické štúdie udetí mladších ako 2 roky sa neuskutočnili. Poškodenieobličiek
U 40 HIV a HBV neinfikovaných dospelých pacientov s rozdielnymi stupňami poškodenia obličiek definovanými podľa základného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia keď CrCl
> 80 ml/min; mierne poškodenie s CrCl = 50-79 ml/min; stredné poškodenie s CrCl = 30-49 ml/min a ťažké poškodenie s CrCl = 10-29 ml/min) sa po jednorazovom podaní dávky tenofovir- dizoproxilfumarátu 245 mg stanovovali farmakokinetické parametre tenofoviru. V porovnaní
s pacientmi s normálnou renálnou funkciou sa priemerné (koeficient odchýlky v %) vystavenie sa tenofoviru zvýšilo z 2 185 (12%) ng.h/ml u jedincov s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30%) ng.h/ml,
6 009 (42%) ng·h/ml a 15 985 (45%) ng·h/ml v uvedenom poradí u pacientov s miernym, stredným a ťažkým poškodením obličiek. Pri odporúčaniach dávok u pacientov s poškodením obličiek, so zvýšeným dávkovacím intervalom sa v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou očakáva
vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin. Nie sú známe klinické dôsledky vyššie uvedeného.

U pacientov s poslednou fázou renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD),
(CrCl < 10 ml/min) vyžadujúcich hemodialýzu, medzi dialýzou počas 48 hodín sa podstatne zvýšili koncentrácie tenofoviru dosiahnúc priemerné Cmax 1 032 ng/ml a priemerné AUC0-48h hodnoty
42 857 ng·h/ml.

Odporúča sa, aby sa dávkovací interval pre tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo u pacientov, ktorí už majú ESRD a vyžadujú dialýzu modifikoval (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu < 10 ml/min a u pacientov s ESRD liečených peritoneálnou alebo inými formami dialýzy nebola študovaná.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poškodením obličiek nebola študovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by sa dali stanoviť odporúčané dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodeniepečene
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV a HBV neinfikovaným dospelým pacientom s rozdielnymi stupňami poškodenia pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej
(CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poškodením pečene v podstate
nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné
(koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov
223 (34,8%) ng/ml a 2 050 (50,8%) ng·h/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng·h/ml u jedincov so stredným poškodením pečene, a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng·h/ml u jedincov s ťažkým poškodením pečene.

Intracelulárnafarmakokinetika
V neproliferatívnych mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMCs) u ľudí sa zistil polčas tenofovirdifosfátu približne 50 hodín, pričom polčas fytohemaglutinínu stimulovaného PBMCs sa
zistil približne 10 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice) a redukovaná hustota minerálov v kostiach (BMD) (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u pediatrických alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdiách peri-/postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Etylcelulóza (E462) Hydroxypropylcelulóza (E463) Manitol (E421)
Oxid kremičitý (E551)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 60 g granúl a s odmernou lyžicou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. február 2002



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

P R ÍLOHA II

A . VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ(ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B . PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

C . OSOBITNÉ PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

A . VÝROBCA(VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ(ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

N ázov a adresa výrobcu(výrobcov)zodpovedného(zodpovedných)zauvoľneniešarže

Nycomed Oranienburg GmbH
Lehnitzstrasse 70-98
D-16515 Oranienburg
Nemecko

Gilead Sciences Limited
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Írsko

Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať názov a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.



B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).



C. OSOBITNÉ PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

Systémdohľadunadliekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii lieku musí zabezpečiť zavedenie systému dohľadu nad liekmi, predloženého v rámci modulu 1.8.1 žiadosti o registráciu lieku ako aj jeho fungovanie pred uvedením lieku na trh a v čase, keď už je uvedený na trhu.

Plánriadeniarizík(Riskmanagementplan,RMP)acyklusPSUR
Držiteľ rozhodnutia o registrácii lieku má uskutočňovať aktivity v rámci dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v pláne dohľadu nad liekmi tak, ako boli dohodnuté v RMP predloženom
v module 1.8.2 žiadosti o registráciu lieku a všetkých ďalších aktualizáciách RMP odsúhlasených
Výborom pre lieky na humánne použitie (Comittee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).

Podľa usmernenia výboru CHMP k systémom riadenia rizika pre lieky na humánne použitie, aktualizovaný plán riadenia rizík sa má predložiť v rovnakom čase ako ďalšia správa o periodickom rozbore bezpečnosti lieku (PSUR).

Okrem toho je potrebné predložiť aktualizovaný plán riadenia rizík:
• ak sa získa nová informácia, ktorá môže mať vplyv na aktuálne špecifikácie bezpečnosti, plán dohľadu nad liekmi alebo na činnosti zamerané na minimalizáciu rizika,
• do 60 dní od dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie
rizika),
• na žiadosť Európskej agentúry pre lieky.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii bude pokračovať v podávaní ročných PSUR, pokiaľ výbor CHMP
neurčí inak.

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽITIE LIEKU

Držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí, že všetkým lekárom, ktorí budú predpisovať/používať Viread u dospelých a/alebo pediatrických pacientov, bude poskytnutý vzdelávací balík pre lekárov obsahujúci Súhrn charakteristických vlastností lieku a príslušnú vzdelávaciu brožúru, ako je podrobne uvedené nižšie:

• vzdelávacia brožúra o funkcii obličiek pri infekcii HIV vrátane počítadla klírensu kreatinínu
• vzdelávacia brožúra o funkcii obličiek pri infekcii HBV vrátane počítadla klírensu kreatinínu
• vzdelávacia brožúra o infekcii HIV u pediatrických pacientov
• vzdelávacia brožúra o infekcii HBV u pediatrických pacientov

Vzdelávacie brožúry o funkcii obličiek pri infekciách HIV a HBV majú obsahovať nasledovné kľúčové informácie:

• že existuje zvýšené riziko renálneho ochorenia u pacientov infikovaných HIV a HBV súvisiace s užívaním liekov obsahujúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, ako je napríklad Viread
• že sa má Viread použiť u pacientov s poškodením renálnej funkcie iba v prípade, keď sa potenciálny prínos považuje za prevyšujúci jeho potenciálne riziko
• dôležitosť úpravy dávkovacieho intervalu Vireadu u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu
30–49 ml/min
• že sa Viread neodporúča pre pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min). Ak nie je dostupná iná alternatívna liečba, môžu sa použiť predĺžené dávkovacie intervaly.
• že sa treba vyhnúť použitiu Vireadu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa Viread používa s nefrotoxickými liekmi, má sa starostlivo sledovať renálna funkcia podľa odporúčaného rozvrhu.
• že sa má u pacientov vyhodnotiť pred začatím liečby Vireadom ich počiatočná renálna funkcia
• dôležitosť pravidelného sledovania renálnej funkcie počas liečby Vireadom
• odporúčaný rozvrh sledovania renálnej funkcie so zvážením prítomnosti alebo absencie ďalších rizikových faktorov poškodenia obličiek
• že ak sú sérové fosfáty < 1,5 mg/dl alebo klírens kreatinínu poklesne počas liečby na
< 50 ml/min, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu. Ak sa potvrdí klírens kreatinínu < 50 ml/min alebo ak sérové fosfáty poklesnú na < 1,0 mg/dl, má sa zvážiť prerušenie liečby Vireadom.
• návod na použitie počítadla klírensu kreatinínu

Vzdelávacie brožúry o infekcii HIV a HBV u pediatrických pacientov majú obsahovať nasledovné kľúčové informácie:

• že sa odporúča multidisciplinárny prístup k liečbe pediatrických pacientov,
• že existuje zvýšené riziko renálneho ochorenia u pacientov infikovaných HIV a HBV súvisiace s užívaním liekov obsahujúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, ako je napríklad Viread
• že sa Viread neodporúča používať u pediatrických pacientov s poškodením obličiek
• že sa treba vyhnúť použitiu Vireadu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa Viread používa s nefrotoxickými liekmi, má sa starostlivo sledovať renálna funkcia podľa odporúčaného rozvrhu.
• že sa má u pacientov vyhodnotiť pred začatím liečby Vireadom ich počiatočná renálna funkcia
• dôležitosť pravidelného sledovania renálnej funkcie počas liečby Vireadom
• odporúčaný rozvrh sledovania renálnej funkcie so zvážením prítomnosti alebo absencie ďalších rizikových faktorov poškodenia obličiek
• že ak je potvrdená hodnota sérových fosfátov < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u niektorých pediatrických pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát, treba v priebehu jedného týždňa prehodnotiť renálnu funkciu. Pri zistení renálnych abnormalít alebo pri podozrení na

renálne abnormality sa má zabezpečiť konzultácia s nefrológom a na jej základe zvážiť prerušenie liečby Vireadom
• že Viread môže spôsobiť zníženie BMD a účinky Vireadu súvisiace so zmenami BMD na dlhodobé zdravie kostí a na riziko fraktúr v budúcnosti nie sú v súčasnosti u pediatrických pacientov známe
• že pri zistení abnormality kostí alebo pri podozrení na abnormalitu kostí sa má zabezpečiť konzultácia s endokrinológom a/alebo nefrológom

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽITIE LIEKU, KTORÉ MAJÚ BYŤ ZAISTENÉ ČLENSKÝMI KRAJINAMI

Neaplikovateľné.

P R ÍLOHA III

O Z NAČEN IE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

A . OZNAČENIE OBALU

ÚDA JE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

O Z NAČEN I E FĽAŠE A ŠKATULE


1. NÁZOV LIEKU


Viread 123 mg filmom obalené tablety
Tenofovir-dizoproxil



2. LIEČIVO(LIEČIVÁ)


Každá filmom obalená tableta obsahuje 123 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Obsahuje monohydrát laktózy.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 filmom obalených tabliet.
3 fľaše po 30 filmom obalených tabliet.



5. SPÔSOB A CESTA(CESTY) PODANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.

Na vnútorné použitie.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ


Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Viread 123 mg [len na vonkajšom obale]