VIMPAT 10 MG/ ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x20 ml (liek.skl.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

aduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (³ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť

nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na
placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby
lakosamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (³ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby
z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia(1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti	synkopa(2) poruchy koordinácie	kŕče(3)

		parestézia
Poruchy oka	diplopia	rozostrené videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)	ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne testy pečeňovej funkcie (2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) urtikária(1)	Stevensov- Johnsonov syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		pády lacerácia kože pomliaždenina

liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie
pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa
vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu skúšaní.

Starší pacienti

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími
dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším
kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg
až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje
pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii
hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo
aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Dospelá populácia

Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo
veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti
museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme
tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí
od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených

lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera
boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom
CR.
Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo
veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú
dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami
s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná
s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná
dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť
lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov
s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo,
lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakosamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakosamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrická populácia

U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť 4.8).
Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového
východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli
najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstupom do východiskového obdobia, boli
randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených

dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho
obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo
boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie
bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid v porovnaní
s 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakosamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lakosamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakosamidu
vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakosamidu, pričom Cmax sa dosahuje
približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Vimpat tablety a perorálny sirup sú bioekvivalentné. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých
pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl
metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O- desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je
približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.

Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje ušpeciálnychskupínpacientov

Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom
Cmax zostala nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je
AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24- hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom
štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické
koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou
hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná
zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej
funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí

s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadoval na 1,92 l/hod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku
spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny
začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti,
atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre
maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou
bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na
úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej
expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
hydroxypropylcelulóza
hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná)
oxid kremičitý, bezvodý
krospovidón (polyplasdone XL-10 farmaceutickej kvality)
magnéziumstearát

Obal tablety

Vimpat50mgfilmomobalenétablety

polyvinylalkohol
makrogol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Vimpat 100 mgfilmomobalenétablety

polyvinylalkohol
polyetylénglykol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

Vimpat 150 mgfilmomobalenétablety

polyvinylalkohol
polyetylénglykol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172)

Vimpat 200 mgfilmomobalenétablety

polyvinylalkohol
polyetylénglykol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vimpat 50 mg filmom obalené tablety

Balenia po 14, 28, 56 a 168 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou
fóliou.
Balenia 14 x 1 a 56 x 1 filmom obalená tableta v PVC/PVDC blistri s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia po 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši s detským bezpečnostným uzáverom.

Vimpat 100 mgfilmomobalenétablety

Balenia po 14, 28, 56 a 168 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou
fóliou.
Balenia 14 x 1 a 56 x 1 filmom obalená tableta v PVC/PVDC blistri s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia po 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši s detským bezpečnostným uzáverom.

V im pat 150 mgfilmomobalenétablety

Balenia po 14, 28 a 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou fóliou.
Multibalenia obsahujúce 168 (3 balenia po 56 tabliet) filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia 14 x 1 a 56 x 1 filmom obalená tableta v PVC/PVDC blistri s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia po 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši s detským bezpečnostným uzáverom.

Vimpat 200 mgfilmomobalenétablety

Balenia po 14, 28 a 56 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou fóliou.
Multibalenia obsahujúce 168 (3 balenia po 56 tabliet) filmom obalených tabliet v PVC/PVDC blistri uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia 14 x 1 a 56 x 1 filmom obalená tableta v PVC/PVDC blistri s perforáciou umožňujúcou
oddelenie jednotlivej dávky uzavretom hliníkovou fóliou.
Balenia po 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši s detským bezpečnostným uzáverom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/001
EU/1/08/470/002
EU/1/08/470/003
EU/1/08/470/004
EU/1/08/470/005
EU/1/08/470/006
EU/1/08/470/007
EU/1/08/470/008
EU/1/08/470/009
EU/1/08/470/010
EU/1/08/470/011
EU/1/08/470/012
EU/1/08/470/020
EU/1/08/470/021
EU/1/08/470/022
EU/1/08/470/023
EU/1/08/470/024
EU/1/08/470/025
EU/1/08/470/026
EU/1/08/470/027
EU/1/08/470/028
EU/1/08/470/029

EU/1/08/470/030
EU/1/08/470/031
EU/1/08/470/032
EU/1/08/470/033
EU/1/08/470/034
EU/1/08/470/035

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. augusta 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. júla 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

B alenie na zahájenie liečby (len u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých)
Vimpat 50 mg filmom obalené tablety
Vimpat 100 mg filmom obalené tablety Vimpat 150 mg filmom obalené tablety Vimpat 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vimpat 50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.

Vimpat 100 mgfilmomobalenétablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.

Vimpat 150 mgfilmomobalenétablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.

Vimpat 200 mgfilmomobalenétablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Vimpat 50 mg filmom obalené tablety
Ružovkasté, oválne, filmom obalené tablety s približnými rozmermi 10,4 mm x 4,9 mm a s označením
“SP” na jednej strane a “50” na druhej strane.

Vimpat 100 mg filmom obalené tablety
Tmavožlté, oválne, filmom obalené tablety s približnými rozmermi 13,2 mm x 6,1 mm a s označením
“SP” na jednej strane a “100” na druhej strane.

Vimpat 150 mg filmom obalené tablety
Lososové (ružovo-oranžové), oválne, filmom obalené tablety s približnými rozmermi 15,1 mm x 7,0 mm a s označením “SP” na jednej strane a “150” na druhej strane.

Vimpat 200 mg filmom obalené tablety
Modré, oválne, filmom obalené tablety s približnými rozmermi 16,6 mm x 7,8 mm a s označením
“SP” na jednej strane a “200” na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vimpat je indikovaný ako monoterapia a prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so

sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých s epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lakosamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer). Lakosamid sa môže užívať
s jedlom alebo bez jedla.
V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta poučiť, aby ihneď užil vynechanú dávku, a ďalšiu dávku lakosamidu potom užil v pôvodne naplánovanom čase. Ak si pacient spomenie na vynechanú
dávku v priebehu 6 hodín pred nasledujúcou dávkou, je potrebné ho poučiť, aby počkal a užil
nasledujúcu dávku lakosamidu v pôvodne naplánovanom čase. Pacienti nesmú užívať dvojitú dávku.

Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou50kgaleboviacadospelí

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.
Liečba lakosamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára
pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg
dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg
(200 mg dvakrát denne).

Vimpat balenie na zahájenie liečby obsahuje 4 rozličné balenia (jedno pre každú silu tablety), každé po 14 tabliet, na prvé 2 až 4 týždne liečby, v závislosti od odpovede a znášanlivosti pacientom. Balenia sú označené nápismi “1. týždeň (2., 3. alebo 4.)”.
V prvý deň liečby začne pacient užívať Vimpat 50 mg tablety dvakrát denne. Počas druhého týždňa pacient užíva Vimpat 100 mg tablety dvakrát denne.
V závislosti od odpovede na liečbu a znášanlivosti sa Vimpat 150 mg tablety môžu užívať dvakrát
denne v treťom týždni a Vimpat 200 mg tablety dvakrát denne počas štvrtého týždňa.

Prerušenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakosamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakosamidom.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri
nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické
údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). Maximálnu dávku 250 mg denne sa odporúča podávať pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelým pacientom
so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) alebo pacientom v poslednom štádiu ochorenia obličiek. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou
poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa
ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity). U všetkých pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má pri titrácii dávky postupovať opatrne (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie
obličiek. Na základe údajov u dospelých sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakosamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakosamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Dospievajúciadetistelesnouhmotnosťou50kgaleboviac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti(vovekuod4rokov)adospievajúcistelesnouhmotnosťounižšouako50kg
Táto forma nie je vhodná pre túto kategóriu pacientov.

Detimladšieako4roky
Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety lakosamidu sú určené na perorálne použitie.
Lakosamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné predstavy asprávanie

U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania.

Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakosamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus avodivosťsrdca

V klinických skúšaniach s lakosamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca
(napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková
kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakosamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou
a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia.
V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už
existujúcimi proarytmickými stavmi.

Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, a mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat

Liečba lakosamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Možné elektroklinické zhoršeniešpecifickýchepileptickýchsyndrómovudetí

Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie,
u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje invitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Ú daje invivo

Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg
dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká

V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické
koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.

Perorálne kontraceptíva

V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné

Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú
klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine
liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.

Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená
u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakosamidu prerušiť.

Fertilita

U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na
ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou
u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (³ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich
reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na
placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby
lakosamidom, boli závraty.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (³ 10 %) lakosamidu bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby
z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených
karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia(1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia	synkopa(2) poruchy koordinácie	kŕče (3)
Poruchy oka	diplopia	rozostrené videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)	ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálne	nevoľnosť	vracanie zápcha

ho traktu	flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	a p z p (	bnormálne testy ečeňovej funkcie(2) výšenie hodnôt ečeňových enzýmov > 2x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus a vyrážka(1) u	ngioedém(1) Stevensov-Johnsonov rtikária(1) syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	pády lacerácia kože pomliaždenina

(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.

(3) Hlásené v otvorených štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Užívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj

nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).
U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo
placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace
s liečbou lakosamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie
pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa
vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

M ultiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich
reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických
pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu skúšaní.

Starší pacienti

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg
až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený.
Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo
aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Dospelá populácia

Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo
veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti
museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme
tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí
od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených
lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera
boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom
CR.
Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú
dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3: 1. U
liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík
(284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami
s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná
s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou
anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 - 3 antiepileptickými liekmi u pacientov
s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.

Pediatrická populácia

U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri
časť 4.8).
Účinnosť podloženúvyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového
východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali
podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu
trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstúpom do východiskového obdobia, boli
randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených
dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas
záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej
lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid a 33,3 % v
skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakosamid aj v

skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lakosamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakosamidu
vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakosamidu, pričom Cmax sa dosahuje
približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Vimpat tablety a perorálny sirup sú bioekvivalentné. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých
pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny
klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov
u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O- desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je
približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.

Farmakokinetické údaje ušpeciálnychskupínpacientov

Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom

Cmax zostala nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je
AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov
so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24- hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika
lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí
v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol
odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku
spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní.
U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 - 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov
začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne

toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
hydroxypropylcelulóza
hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná)
oxid kremičitý, bezvodý
krospovidón (polyplasdone XL-10 farmaceutickej kvality)
magnéziumstearát

Obal tablety

polyvinylalkohol
makrogol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)

Vimpat50mgfilmomobalenétablety: červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Vimpat100mgfilmomobalenétablety: žltý oxid železitý (E172)
Vimpat150mgfilmomobalenétablety: žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172)
Vimpat 200 mgfilmomobalenétablety: hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blister uzavretý hliníkovou fóliou.
Balenie na zahájenie liečby obsahuje 4 škatule, každá škatuľa obsahuje 14 filmom obalených tabliet
Vimpat po 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. augusta 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. júla 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Vimpat 10 mg/ml sirup

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml sirupu obsahuje 10 mg lakosamidu.
1 fľaša po 200 ml obsahuje 2 000 mg lakosamidu.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každý ml sirupu Vimpat obsahuje 187 mg sorbitolu (E420), 2,60 mg metylparahydroxybenzoanu sodného (E219), 2,14 mg propylénglykolu (E1520), 1,42 mg sodíka a 0,032 mg aspartámu (E951).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Sirup.
Jemne viskózna, číra, bezfarebná až žltohnedá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vimpat je indikovaný ako monoterapia a prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lakosamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer). Lakosamid sa môže užívať
s jedlom alebo bez jedla.
V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta poučiť, aby ihneď užil vynechanú dávku, a ďalšiu dávku lakosamidu potom užil v pôvodne naplánovanom čase. Ak si pacient spomenie na vynechanú dávku v priebehu 6 hodín pred nasledujúcou dávkou, je potrebné ho poučiť, aby počkal a užil nasledujúcu dávku lakosamidu v pôvodne naplánovanom čase. Pacienti nesmú užívať dvojitú dávku.

Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou50kgaleboviacadospelí

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelých. Ďalšie podrobnosti sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke.

	Monoterapia	Prídavná liečba
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka (ak je to vhodné)	100 mg/deň alebo 200 mg/deň	100 mg/deň
	200 mg	200 mg
Titrácia (postupné zvyšovanie)	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch

Maximálna odporúčaná dávka do 600 mg/deň až do 400 mg/deň

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.
Liečba lakosamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg
dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň, a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových
intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg
(200 mg dvakrát denne).

Zahájenie liečby lakosamidom nárazovou dávkou
Liečba lakosamidom sa môže začať aj jednorazovou nárazovou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň).
Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a
znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nárazovou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakosamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovovej arytmie a nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nárazovej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Prerušenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakosamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a
rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakosamidom.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri
časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou
funkcie obličiek sa môže zvážiť nárazová dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac
a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii
dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nárazová dávka, má sa podať úvodná
dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR
≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej

dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť
podanie nárazovej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene
znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakosamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakosamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so
závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

Dospievajúciadetistelesnouhmotnosťou50kgaleboviac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti(vovekuod4rokov)adospievajúcistelesnouhmotnosťounižšouako50kg
Dávka sa stanoví na základe telesnej hmotnosti. Preto sa odporúča začať liečbu sirupom a podľa potreby prejsť na tablety. V prípade predpísania sirupu sa má dávka namiesto hmotnosti (mg) vyjadriť
v objeme (ml).

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna
odpoveď. U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka
najviac 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň.

Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	2 mg/kg/deň
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 40 kg až < 50 kg	až do 10 mg/kg/deň

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov sirupu na jedno užitie v závislosti od
predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem sirupu sa má vypočítať podľa konktrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)	12 ml (120 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)	15 ml (150 mg)
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)	15 ml (150 mg)	18 ml (180 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)	17,5 ml (175 mg)	21 ml (210 mg)

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)	20 ml (200 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)	22,5 ml (225 mg)

Dávky pri monoterapii podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg (1) (2):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup.
(2) Dávkovanie u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých.

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna
odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou
v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí
s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna
dávka 8 mg/kg/deň, hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa dávka do 12 mg/kg/deň použila len u malého počtu týchto detí.

Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	2 mg/kg/deň
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 20 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 20 kg až < 30 kg	až do 10 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 30 kg až < 50 kg	až do 8 mg/kg/deň

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov sirupu na jedno užitie v závislosti od
predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem sirupu sa má vypočítať podľa konkrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)

Dávky pri prídavnej liečbe podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 (1):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

N árazová dávka
Podávanie nárazovej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča užívanie nárazovej dávky.

Detimladšieako4roky
Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Sirup s lakosamidom sa musí užívať perorálne.

Pred použitím sa má fľaša obsahujúca sirup Vimpat dôkladne pretrepať. Lakosamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Sirup s lakosamidom sa dodáva s odmerkou s odmernými značkami (pre pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac) a s perorálnou striekačkou s adaptérom (pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg).

Odmerka (pre dospievajúcich a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelých)
Každá odmerná značka (5 ml) na odmerke zodpovedá 50 mg lakosamidu.

Dávkovacia perorálna striekačka (s objemom 10 ml s dielikmi po 0,25 ml) s adaptérom (pre deti a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg)
Jedna plná perorálna striekačka (10 ml) zodpovedá 100 mg lakosamidu. Minimálny odobrateľný
objem je 1 ml, čo je 10 mg lakosamidu. Od odmernej značky pri objeme 1 ml zodpovedá každý dielik 0,25 ml, čo je 2,5 mg lakosamidu.

Pokyny na použitie sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné predstavy asprávanie

U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakosamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus avodivosťsrdca

V klinických skúšaniach s lakosamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr.
ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a

antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakosamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou
a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia.
V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.

Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, a mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat

Liečba lakosamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Možné elektroklinické zhoršeniešpecifickýchepileptickýchsyndrómovudetí

Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie,
u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.

Pomocné látky

Pomocné látky, ktoré môžu spôsobovať intoleranciu
Vimpat sirup obsahuje metylhydroxybenzoan sodný (E219), ktorý môže vyvolať alergické reakcie (aj oneskorené).
Vimpat sirup obsahuje sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie
fruktózy nemajú užívať tento liek. Sorbitol môže spôsobiť gastrointestinálne ťažkosti a môže mať mierny laxatívny účinok.
Vimpat sirup obsahuje aspartám (E951), zdroj fenylalanínu, ktorý môže byť škodlivý pre ľudí
s fenylketonúriou.
Vimpat sirup obsahuje propylénglykol (E1520).

Obsah sodíka
Vimpat sirup obsahuje 1,42 mg sodíka v každom ml, čo zodpovedá 0,07 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu podľa organizácie WHO.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje invitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid

nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje invivo

Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný
v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká

V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické
koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.

Perorálne kontraceptíva

V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné

Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny,
považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine

liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená
u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakosamidu prerušiť.

Fertilita

U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na
ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou
u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia.
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (³ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až
stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť
nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich
reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakosamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (³ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby
z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia(1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia	synkopa(2) poruchy koordinácie	kŕče (3)
Poruchy oka	diplopia	rozostrené videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)	ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálneh o traktu	nevoľnosť	vracanie zápcha flatulencia dyspepsia

	sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest		abnormálne testy pečeňovej funkcie(2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) urtikária(1)	Stevensov- Johnsonov syndróm(1) ttoxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	pády lacerácia kože pomliaždenina

(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v otvorených štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Užívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia). U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného
AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV
bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakosamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom
porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364)
liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však
zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie
pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové

hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a
BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu skúšaní.

Starší pacienti

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími
dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou
dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62)
starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších
pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg
až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje
pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii
hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo
aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Dospelá populácia

Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo
veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti
museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí
od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 %
CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera
boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom
CR.
Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších
(62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U
staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň
u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo

veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú
dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3: 1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík
(284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná
s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná
dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23 ročnou
anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1-3 antiepileptickými liekmi u pacientov
s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový
počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakosamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakosamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrickápopulácia
U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých. Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri
časť 4.8).
Účinnosť podloženúvyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového
východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli
najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstupom do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených
dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v
udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho
obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo
boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie
bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid v porovnaní
s 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.

Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakosamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lakosamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakosamidu
vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakosamidu, pričom Cmax sa dosahuje
približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Vimpat tablety a perorálny sirup sú bioekvivalentné.
Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých
pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0-2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl
metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O- desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je
približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté
rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným
faktorom približne úrovne 2.
Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje ušpeciálnychskupínpacientov

Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom
Cmax zostala nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov
so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24- hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom
štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická
aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou
hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná
zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých'
vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených
štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň (bez ohľadu na hmotnostnú
kategóriu dieťaťa), s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15-60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu,
hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie

histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre
maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať.
Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa
pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol (E422) Sodná soľ karmelózy
Sorbitol tekutý (kryštalizujúci) (E420)
Makrogol 4000
Chlorid sodný
Kyselina citrónová, bezvodá Acesulfám draselný (E950) Metylparahydroxybenzoan sodný (E219)
Jahodová príchuť (obsahuje propylénglykol (E1520), maltol)
Krycia príchuť (obsahuje propylénglykol (E1520), aspartám (E951), acesulfám k (E950), maltol, deionizovanú vodu)
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po prvom otvorení: 2 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 ml fľaša z jantárového skla s bielym polypropylénovým skrutkovacím uzáverom, odmerkou a perorálnou striekačkou s adaptérom.
Každá odmerná značka (5 ml) na 30 ml odmerke zodpovedá 50 mg lakosamidu (napríklad 2 odmerné značky zodpovedajú 100 mg).
Jedna plná 10 ml perorálna striekačka zodpovedá 100 mg lakosamidu. Minimálny odobrateľný objem je 1 ml, čo je 10 mg lakosamidu. Od odmernej značky pri objeme 1 ml zodpovedá každý
dielik 0,25 ml, čo je 2,5 mg lakosamidu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. augusta 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. júla 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 10 mg lakosamidu.
Každá injekčná liekovka s obsahom 20 ml infúzneho roztoku obsahuje 200 mg lakosamidu.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 2,99 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.
Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vimpat je indikovaný ako monoterapia a prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba lakosamidom sa môže začať buď perorálnym alebo intravenóznym podaním. Infúzny roztok je
alternatívou pre pacientov, u ktorých perorálne podávanie nie je dočasne možné. Celková dĺžka liečby intravenóznym lakosamidom je na rozhodnutí lekára. K dispozícii sú skúsenosti z klinických skúšaní
s podávaním infúzie lakosamidu dvakrát denne po dobu až 5 dní v prídavnej liečbe. Prechod na alebo
z perorálneho a intravenózneho podávania sa môže vykonať priamo bez titrácie. Celková denná dávka a podávanie dvakrát denne sa má zachovať. Ak je dávka lakosamidu vyššia ako 400 mg/deň (pozri
Spôsob podávania nižšie a časť 4.4), sledujte pozorne pacientov so známymi srdcovými poruchami vodivosti, pacientov súčasne užívajúcich lieky, ktoré môžu vyvolať predĺženie PR intervalu, alebo so
závažnými ochoreniami srdca (napr. ischémia myokardu alebo zlyhanie srdca). Lakosamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer).

D ospievajúci a deti s t e l e snou hmotnosťou50kgaleboviacadospelí

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie u dospievajúcich a detí
s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelých. Ďalšie podrobnosti sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke.

	Monoterapia	Prídavná liečba
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka (ak je to vhodné)	100 mg/deň alebo 200 mg/deň	100 mg/deň
	200 mg	200 mg
Titrácia (postupné zvyšovanie)	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch	50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) v týždenných intervaloch
Maximálna odporúčaná dávka	do 600 mg/deň	až do 400 mg/deň

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.
Liečba lakosamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára
pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg
dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg
(200 mg dvakrát denne).

Zahájenie liečby lakosamidom nárazovou dávkou
Liečba lakosamidom sa môže začať aj jednorazovou nárazovou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nárazovou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakosamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovovej arytmie a nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nárazovej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Prerušenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakosamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakosamidom.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri
nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri

časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nárazová dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac
a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii
dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nárazová dávka, má sa podať úvodná
dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR
≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy
odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie
obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nárazovej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakosamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakosamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

Dospievajúciadetistelesnouhmotnosťou50kgaleboviac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti (vo veku od 4 rokov)adospievajúcistelesnouhmotnosťounižšouako50kg

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných
intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka
najviac 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg sa
odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň.

Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	2 mg/kg/deň
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 40 kg až < 50 kg	až do 10 mg/kg/deň

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov infúzneho roztoku na jedno podanie
v závislosti od predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem infúzneho roztoku sa má vypočítať podľa konkrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)	12 ml (120 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)	15 ml (150 mg)
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)	15 ml (150 mg)	18 ml (180 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)	17,5 ml (175 mg)	21 ml (210 mg)

Dávky pri monoterapii podávané dvakrát denne u detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg(1):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.

Dávky pri monoterapii podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov
s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg(1) (2):

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)	20 ml (200 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)	22,5 ml (225 mg)

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.
(2) Dávkovanie u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých.

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.

V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou
v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna
dávka 8 mg/kg/deň, hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa dávka do 12 mg/kg/deň
použila len u malého počtu týchto detí.

Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	2 mg/kg/deň
Začiatočná dávka Jednorazová nárazová dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 20 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 20 kg až < 30 kg	až do 10 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 30 kg až < 50 kg	až do 8 mg/kg/deň

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov infúzneho roztoku na jedno podanie
v závislosti od predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem infúzneho roztoku sa má vypočítať podľa konkrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)	4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)	6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)

Dávky pri prídavnej liečbe podávané dvakrát denne u detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg(1):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)

Dávky pri prídavnej liečbe podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg(1):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.

Telesná hmotnosť	0,1 ml/kg (1 mg/kg) Začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

Dávky pri prídavnej liečbe podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg(1):

(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Vimpatom 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.

Nárazová dávka
Podávanie nárazovej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča užívanie nárazovej dávky.

Detimladšieako4roky
Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Infúzny roztok sa podáva po dobu 15 až 60 minút dvakrát denne. Pri podaní > 200 mg/infúziu, t.j.
> 400 mg/deň, sa uprednostňuje aspoň 30 minútová doba trvania infúzie.
Vimpat infúzny roztok sa môže podávať intravenózne bez ďalšieho riedenia alebo sa môže riediť
s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), s injekčným roztokom glukózy 50 mg/ml
(5 %), s Ringerovým injekčným roztokom s obsahom laktátu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné predstavy asprávanie

U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika
ani pre lakosamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus avodivosťsrdca

V klinických skúšaniach s lakosamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a

antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakosamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou
a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia.
V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.

Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, a mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat

Liečba lakosamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 59,8 mg sodíka v každej liekovke, čo zodpovedá 3 % odporúčaného maximálneho
denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu podľa organizácie WHO.

Možné elektroklinické zhoršeniešpecifickýchepileptickýchsyndrómovudetí

Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie,
u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje invitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje invivo

Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný
v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii

lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká

V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické
koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických
analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami
známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.

Perorálne kontraceptíva

V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné

Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo
farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny,
považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s a epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine
liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej
bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku

jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakosamidu prerušiť.

Fertilita

U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné
potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou
u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia.
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (³ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich
reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakosamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (³ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby
z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených
karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia(1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia	synkopa(2) poruchy koordináci	kŕče (3)
Poruchy oka	diplopia	rozostrené videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)	ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne testy pečeňovej funkcie(2) zvýšenie hodnôt pečeňových

		enzýmov (> 2x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) urtikária(1)	Stevensov- Johnsonov syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti bolesť alebo ťažkosti v mieste vpichu(4) podráždenie(4)	erytém(4)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	pády lacerácia kože pomliaždenina

(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v otvorených štúdiách.
(4) Lokálne nežiaduce reakcie súvisiace s intravenóznym podaním.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Užívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia). U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného
AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV
bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakosamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom
porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364)
liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však
zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie
pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne,

zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Profil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich
reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída,
pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a
BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu skúšaní.

Starší pacienti

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg
až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom

má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený.
Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu
napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo
aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Dospelá populácia

Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo
veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti
museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí
od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa
Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera
boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom
CR.
Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších
(62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo
veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú
dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na

monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3: 1. U
liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami
s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná
s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou
anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 - 3 antiepileptickými liekmi u pacientov
s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakosamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakosamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrická populácia

U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri
časť 4.8).
Účinnosť podloženúvyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstúpením do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg v 2 rozdelených
dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili na 1 alebo 2 mg/kg/deň časti u jedincov
s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo na 50 alebo 100 mg/deň časti u jedincov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Účastníci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacie
obdobia. Účastníci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacie obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov
za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie
bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bol 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid a 33,3 % v
skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických

pacientov mali účastníci v skupine užívajúcej lakosamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom podaní sa Cmax dosiahne na konci infúzie. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkou po perorálnom (100-800 mg) a intravenóznom (50-300 mg) podaní.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých
pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl
metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy.
Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je
približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté
rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným
faktorom približne úrovne 2.

Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje ušpeciálnychskupínpacientov

Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom

toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

voda na injekciu chlorid sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 24 hodín pri teplotách do 25 °C pri produkte zmiešanom s rozpúšťadlami uvedenými v časti 6.6 a uchovávanom v sklenených alebo PVC vakoch.
Z mikrobiologického hľadiska je nutné prípravok použiť bezodkladne. Pokiaľ nie je produkt použitý okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ
a nesmú presiahnuť 24 hodín pri 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená bezfarebná liekovka typu I s chlórobutylovým gumovým uzáverom potiahnutým fluóropolymérom.
Veľkosť balenia: 1x20 ml a 5x20 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek s viditeľnými čiastočkami alebo zmenou sfarbenia sa nemá použiť.
Tento liek je len na jednorazové použitie, akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.
Vimpat infúzny roztok je fyzikálne kompatibilný a chemicky stabilný najmenej 24 hodín, ak sa zmieša s nasledovnými rozpúšťadlami a je skladovaný v sklenenej liekovke alebo PVC vakoch pri teplotách
do 25 °C. Rozpúšťadlá:

Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok Glukóza 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok Ringerov injekčný roztok s obsahom laktátu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/016-017

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. augusta 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. júla 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
VIMPAT 10 MG/ ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 5x20 ml (liek.skl.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 10 MG/ML SIRUP sir 1x200 ml (fľ.skl.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x1x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x100 mg (fľ.HDPE)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	66,00	0,00	66,00
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	247,52	0,00	247,52
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x1x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x1x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	96,88	0,00	96,88
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	365,40	0,00	365,40
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x150 mg (fľ.HDPE)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x1x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x1x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x200 mg (fľ.HDPE)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	127,64	0,00	127,64
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	483,20	0,00	483,20
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x1x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x1x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	12,01	0,00	12,01
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	34,98	0,00	34,98
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 168x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	132,01	0,00	132,01
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x50 mg (fľ.HDPE)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x1x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednodávk.)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a
VIMPAT 50, 100, 150, 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x50 mg +14x100 mg +14x150 mg +14x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)	N03AX18Lakozamid	Rp	O	n/a	n/a	n/a