VILDAGLIPTIN/METFORMIN STADA 50 MG/1000 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 180x1x50 mg/1000 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al-jednotliv.dáv.)

	z maximálnej dávky.
30 – 44	Maximálna denná dávka je 1 000 mg. Úvodná dávka je nanajvýš polovica z maximálnej dávky.
< 30	Metformín je kontraindikovaný.

Porucha funkcie pečene
Vildagliptin/Metformin STADA sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) pred
liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN, z angl upper limit of normal)
(pozri časti 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia
Vildagliptin/Metformin STADA sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (< 18 rokov). Bezpečnosť a účinnosť Vildagliptinu/Metforminu STADA u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Perorálne použitie.
Užívanie Vildagliptinu/Metforminu STADA spolu s jedlom alebo hneď po ňom môže zmierniť gastrointestinálne príznaky súvisiace s metformínom (pozri tiež časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
· Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
· Diabetická prekóma
· Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min) (pozri časť 4.4)
· Akútne stavy, ktoré môžu viesť ku zmene funkcie obličiek, napr.:
- dehydratácia,
- ťažká infekcia,
- šok,
- intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok (pozri časť 4.4).
· Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkanív, napr.:
- zlyhávanie srdca alebo dýchania,
- nedávny infarkt myokardu,
- šok.
· Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8)
· Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus
· Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Vildagliptín/metformín nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín a nemá sa používať
u pacientov s diabetom mellitus 1. typu.

Laktátováacidóza
Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse.
Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej
acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSA) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené
s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a
4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou,
po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená
hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová
medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podaniejódovejkontrastnejlátky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú (pozrite časti 4.2 a 4.5).

Funkciaobličiek
GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom (pozri časť 4.2). Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza
k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať (pozri časť 4.3).

Poruchafunkciepečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3-násobok ULN, sa nemajú liečiť vildagliptínom/metformínom (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8).

 M onit orov ani e peč eňových  enz ýmov
Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene (LFT, liver function test) sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. LFT sa majú vykonať pred začatím liečby vildagliptínom/metformínom, aby sa zistila ich východisková hodnota
u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby vildagliptínom/metformínom
v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Pacientov,
u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, je na potvrdenie nálezu potrebné monitorovať ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté LFT až do návratu abnormality/abnormalít na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu vildagliptínom/metformínom. Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné prejavy poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú vildagliptín/metformín vysadiť.

Po ukončení liečby vildagliptínom/metformínom a návratu LFT na normálne hodnoty sa liečba
vildagliptínom/metformínom nemá znovu začať.

Ochoreniakože
Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali pri vildagliptíne na končatinách opíc
v predklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií
nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.

A k útna pankreatitída
Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacientov je potrebné informovať o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy.

Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze.

Hypoglykémia
Je známe, že sulfonylmočovinové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín v kombinácii so sulfonylmočovinovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylmočovinového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Chirurgickýzákrok
Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Pomocnélátky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií s vildagliptínom/metformínom sa nevykonali. Nasledujúce údaje zhŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.

Vildagliptín
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.

Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.

Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.

Kombinácia s inhibítormi ACE
U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému (pozri časť
4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatomimetík.

Metformín

K ombinácie, ktoré sa neodporúčajú

Alkohol
Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia pečene.

Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo
k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Katiónové liečivá
Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne
transportné systémy a tým k spomaleniu eliminácie metformínu, čo môže zvýšiť riziko laktátovej
acidózy. Štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 %. Preto je potrebné zvážiť starostlivé monitorovanie glykemickej kompenzácie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny liečby diabetu, keď sa súčasne podávajú katiónové lieky, ktoré sa eliminujú obličkovou tubulárnou sekréciou (pozri časť 4.4).

Kombinácie, pri ktorých sa vyžaduje opatrnosť pri používaní
Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSA vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE,
antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína
používať alebo sa používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné
monitorovanie funkcie obličiek.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je
o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy v krvi, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie vildagliptínu/metformínu možno upraviť počas súbežnej liečby
a pri jej skončení.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to
potrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vildagliptínu/metformínu u gravidných žien. Štúdie
s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pri dávkach toxických pre samice (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Vildagliptín/metformín sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa vildagliptín/metformín nemá užívať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita
Štúdie o účinku vildagliptínu/metformínu na fertilitu ľudí sa nevykonali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti,
u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s vildagliptínom/metformínom. Preukázala sa však bioekvivalencia vildagliptínu/metformínu so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným
k vildagliptínu.

Súhrnprofilubezpečnosti
Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou.

Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Podľa údajov z kontrolovaných klinických skúšaní monoterapie a prídavnej terapie trvajúcich až 24 týždňov bola incidencia zvýšenia ALT alebo AST ≥ 3-násobok ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) 0,2 % pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,3 % pri 50 mg vildagliptínu dvakrát denne a 0,2 % pri všetkých komparátoroch. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.

Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických skúšaniach ako monoterapiu a prídavné liečby, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a
absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté v Tabuľke 5 vychádzajú z informácií dostupných
v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10
000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=208)

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia		Časté
Poruchy nervového systému
Tremor		Časté
Bolesť hlavy		Časté
Závraty		Časté
Únava		Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea		Časté

Opis vybraných nežiaducich reakcií

nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu
denne s metformínom, ani placeba s metformínom.

V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín
v kombinácii s metformínom (1 %), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom
(0,4 %). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg
vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1,0 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

 Kombi náci a so  sul f onyl ureový m  ant i di abet ikom

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu dvakrát
denne v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinovým antidiabetikom (N=157)

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia	Časté
Poruchy nervového systému
Závrat, tremor	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Nadmerné potenie	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia	Časté

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu s metformínom a
glimepiridom oproti 0,6 % v skupine liečby placeba s metformínom a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1 % v skupine vildagliptínu
s metformínom a glimepiridom oproti 1,9 % v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupine
vildagliptínu a -0,1 kg v skupine placeba).

 Kombi náci a s i nzulí nom

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=371)

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená glukóza v krvi	Časté
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy, triaška	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea, gastroezofágová refluxná choroba	Časté
Hnačka, flatulencia	Menej časté

Opis vybraných nežiaducich reakcií

V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne
v kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie 0,3 % v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukočenie v skupine placeba.

Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0 % v skupine vildagliptínu oproti 16,4 % v skupine placeba). Dvaja pacienti hlásili ťažké hypoglykemické príhody v skupine vildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (zmena + 0,6 kg
oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

Ďalšie informácieojednotlivýchliečivách  fixnej kombinácie

Vildagliptín

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
ako monoterapiu v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=1 855)

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Infekcie a nákazy
Infekcia horných dýchacích ciest	Veľmi zriedkavé
Nazofaryngitída	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia	Menej časté
Poruchy nervového systému
Závrat	Časté
Bolesť hlavy	Menej časté
Poruchy ciev
Periférny edém	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zápcha	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Menej časté

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3 %) ako pri placebe (0,6 %) alebo komparátoroch (0,5 %).

V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia menej častá, hlásená u 0,4 % (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2 % (2 z
1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa
nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg
vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

 M etf ormí n

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou

Nežiaduca reakcia Frekvencia nežiaducej reakcie

P oruchy metabolizmu a výživy
Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza*	Veľmi zriedkavé
P oruchy nervového systému
Kovová chuť	Časté
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla	Veľmi časté
P oruchy pečene a žlčových ciest
Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída**	Veľmi zriedkavé
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária	Veľmi zriedkavé
* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia. ** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po vysadení metformínu.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine
prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.

Skúsenosti po uvedenínatrh

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest
Hepatitída (reverzibilná po vysadení lieku) Testy funkcie pečene mimo normy (reverzibilné po vysadení lieku)	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Urtikária , exfoliatívne a bulózne kožné lézie vrátane bulózneho pemfigoidu	Neznáme

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní vildagliptínom/metformínom.

Vildagliptín
Informácie o predávkovaní vildagliptínom sú obmedzené.

Príznaky
Informácie o pravdepodobných príznakoch predávkovania vildagliptínom sa získali v štúdii tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní.
Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej
parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby
vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu.

U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho v dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky príznaky a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.

Metformín
Veľké predávkovanie metformínom (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť
k laktátovej acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

Liečba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániť hemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča sa podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód:
A10BD08

Mechanizmusúčinku
Vildagliptín/metformín je kombinácia dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do
triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformínium-chloridu, ktorý patrí do
triedy biguanidov.

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Farmakodynamické účinky

 Vil dagli ptí n
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný
inzulínotropný polypeptid).

Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek, vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu
(s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo
vedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.

 M etf ormí n
Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.

Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
· zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
· mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
· spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu a zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
· významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom
v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientorokov) oproti skupine samotnej diéty (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylmočovinovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0034;
· významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín 7,5
udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov, p=0,017;
· významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylmočovinovým antidiabetikom a inzulínom 18,9 udalostí/
1 000 pacientorokov (p=0,021);
· významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1 000
pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,01).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg vildagliptínu -0,7 % a pri 100 mg vildagliptínu -1,1 %). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles HbA1c ≥ 0,7 % oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách vildagliptínu s metformínom (46 % a 60 %) oproti skupine metformínu s placebom (20 %).

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka: 2020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4 % bolo -0,9 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu a -1,0 % pri pioglitazóne pridanom
k metformínu. Priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti +1,9 kg sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali pioglitazón pridaný k metformínu, v porovnaní s +0,3 kg u pacientov, ktorí dostávali
vildagliptín pridaný k metformínu.'

V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených metformínom (priemerná denná dávka: 1894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri

vildagliptíne pridanom k metformínu -0,4 % a pri glimepiride pridanom k metformínu -0,5 % oproti
priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,3 %. Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne -
0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v skupine
vildagliptínu (1,7 %) ako v skupine glimepiridu (16,2 %). V koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c
podobný ako východiskové hodnoty v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti
a rozdiely v hypoglykémii.

V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (východisková dávka metformínu 1928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c bolo -0,81 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,5 %); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95 % IS -0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť fixnej kombinácie dávok vildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku 50 mg/500 mg dvakrát denne alebo
50 mg/1000 mg dvakrát denne) ako začiatočnej liečby u pacientov, ktorí dovtedy nedostávali žiadne
lieky. Vildagliptín/metformín 50 mg/1000 mg dvakrát denne znížil HbA1c o -1,82 %,
vildagliptín/metformín 50 mg/500 mg dvakrát denne o -1,61 %, metformín 1000 mg dvakrát denne o -
1,36 % a vildagliptín 50 mg dvakrát denne o -1,09 % oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c
8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou ≥10,0 % bol väčší.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo s 318 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii s metformínom (≥1500 mg denne) a glimepiridom (≥4 mg denne). Vildagliptín v kombinácii s metformínom a glimepiridom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom.
Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8 % bolo
-0,76 %.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo so 449 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii so stabilnou dávkou bazálneho alebo predmiešaného inzulínu (priemerná denná dávka 41 jednotiek) so súbežne používaným metformínom (N=276), alebo bez neho (N=173). Vildagliptín v kombinácii s inzulínom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8 % v celkovej populácii bolo -0,72 %. V podskupinách liečených inzulínom so súbežne podávaným metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c korigované placebom -0,63 % a bez súbežne podávaného metformínu -
0,84 %. Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii bola 8,4 % v skupine vildagliptínu a 7,2 %
v skupine placeba. U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti
(+0,2 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa znížila telesná hmotnosť (-0,7 kg).

V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktorí neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu
80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal
k inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5 % oproti 0,2 %). Incidencia
hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

 Kardi ovas kul árne ri zi ko
Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych udalostí z 37
klinických štúdií fázy III a IV monoterapie a kombinovanej liečby trvajúcich viac ako 2 roky (priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom 49 týždňov), ktorá ukázala, že liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE) vrátane akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi
a placebom [pomer rizika podľa Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% IS 0,61-1,11)]. MACE sa

vyskytla u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov liečených komparátorom. Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko (podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované ako SZ vyžadujúce hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov liečených vildagliptínom
a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95% IS 0,68–1,70).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom s obsahom vildagliptínu v kombinácii s metformínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptín ametformín

Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami fixnej kombinácie vildagliptínu a metformínium-chloridu (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou
tabliet vildagliptínu a metformínium-chloridu v zodpovedajúcich dávkach.

Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z vildagliptínu/metformínu. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z vildagliptínu/metformínu 50 mg/1000 mg sa znížili pri podaní
s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26 %, AUC o 7 % a oddialenie Tmax (2,0 až 4,0 h).

Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých liečiv
vildagliptínu/metformínu.

Vildagliptín

Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19 %) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85 %.

 Di stri búci a
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3 %) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po
intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.

 Biotransf ormáci a
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69 % dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na
ktorý pripadá 57 % dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4 % dávky). K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4.
Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín
neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

 Eli mináci a
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85 % dávky vylúčilo do moču a 15 %
dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní

pripadá 23 % dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa
v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u skupín paci ent ov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32 % a maximálna plazmatická koncentrácia o 18 % v porovnaní s mladými zdravými osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Porucha funkcie pečene: U osôb s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30 %) expozície vildagliptínu.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a celkový telesný klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku vildagliptínu.

Metformín

Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za 2,5
hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-60 % u zdravých
osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20-30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín a všeobecne je nižšia než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax) neprekročila 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40 % nižšia, AUC sa zmenšila o 25 % a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

 Di stri búci a
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný
distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.

 Biotransf ormáci a
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

 Eli mináci a

Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek sa znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou liečiv vildagliptín/metformín sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.

Vildagliptín
Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg
(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).

Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov a myší. Dávka bez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší
750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).

Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv
v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.

Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.

Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility, reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu. Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre- a
postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu
generácie F1.

Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa, že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného
živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.

V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickými abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3- násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri ≥
80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4-
týždňového obdobia rekonvalescencie. Metformín

Predklinické údaje o metformíne získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety hydroxypropylcelulóza E463 kopovidón
laktóza, monohydrát
stearát horečnatý E470b

Filmovýobal hypromelóza E464 oxid titaničitý E171 makrogol E1521 mastenec E553b
oxid železitý, žltý E172
oxid železitý, červený E172

Filmový obal
hypromelóza E464
oxid titaničitý E171
makrogol E1521
mastenec E553b
oxid železitý, žltý E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

oPA/ALU/PVC/ALU blister

Veľkosti balenia:

[Blister]
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg filmom obalené tablety je dostupný v baleniach po 10,
30, 60, 120 alebo 180 filmom obalených tabliet.
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety je dostupný v baleniach po
10, 30, 60, 120 alebo 180 filmom obalených tabliet.

[Blister s jednotlivými dávkami]

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg filmom obalené tablety je dostupný v baleniach po
10x1, 30 x1, 60 x1, 120 x1 alebo 180 x1 filmom obalená tableta.
Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety je dostupný v baleniach po
10x1, 30 x1, 60 x1, 120 x1 alebo 180 x1 filmom obalená tableta. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/850 mg filmom obalené tablety: 18/0255/21-S Vildagliptin/Metformin STADA 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety: 18/0256/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2021