VILDAGLIPTIN / METFORMIN HYDROCHLORIDE ACCORD 50 MG/850 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x50 mg/850 mg (blis.Al/Al)

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie
vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou,
po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová
medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podanie jódovej kontrastnej látky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase
postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako
po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú (pozri časti 4.2 a 4.5).

Funkcia obličiek

GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom (pozri časť 4.2). Metformín je
kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k
zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať (pozri časť 4.3).

Súbežne podávané lieky, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, viesť k významným hemodynamickým zmenám alebo inhibovať renálny transport a zvyšovať systémovú expozíciu metformínu, sa majú používať opatrne (pozri časť 4.5).

Porucha funkciepečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou
sú > 3-násobok ULN, sa nemajú liečiť liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord (pozri
časti 4.2, 4.3 a 4.8).

 M onit orov ani e peč eňových  enz ýmov
Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene (LFT) sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. LFT sa majú vykonať pred začatím liečby vildagliptínom / metformín hydrochloridom, aby sa zistila ich východisková hodnota u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby vildagliptínom / metformín hydrochloridom v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Pacientov,
u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, je na potvrdenie nálezu potrebné monitorovať ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté LFT až do návratu

abnormality/abnormalít na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok
ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu vildagliptínom / metformín hydrochloridom. Pacienti,
u ktorých vznikne žltačka alebo iné príznaky poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú vildagliptín /
metformín hydrochlorid vysadiť.

Po ukončení liečby liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord a návratu LFT na normálne
hodnoty sa liečba liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord nemá znovu začať.

Ochorenia kože

Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali pri vildagliptíne na končatinách opíc
v neklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií
nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto
sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako
je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.

Akútna pankreatitída

Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacientov je
potrebné informovať o charakteristických symptómoch akútnej pankreatitídy.

Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze.

Hypoglykémia

Je známe, že sulfonylureové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú
vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Chirurgický zákrok

Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou
anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií s liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord sa nevykonali.
Nasledujúce údaje zhŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.

Vildagliptín

Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie
je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.

Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.

Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a
simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne
klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.

Kombinácia s inhibítormi ACE
U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.

Metformín

 Súbež né použí vanie , kt oré  sa neodporúč a
Alkohol
Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch
hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná (pozri časti 4.2 a 4.4).

 Kombi náci e, pri  kt orý ch  sa  vy žaduj e  opatrnos ť  pri  použí vaní
Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvyšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE,
antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie
funkcie obličiek.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je
o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy v krvi, zvlášť na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávku lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accordmožno upraviť počas súbežnej liečby a pri jej skončení.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to potrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.

Súbežné užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú bežné obličkové tubulárne transportné systémy zapojené do eliminácie metformínu obličkami (napr. inhibítory organického katiónového transportéra-2
[organic cationic transporter-2, OCT2] / extrúzie viacerých liekov a toxínov [multidrug and toxin
extrusion, MATE], ako je ranolazín, vandetanib, dolutegravir a cimetidín), môže zvýšiť systémovú
expozíciu metformínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord u
gravidných žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých
dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pri dávkach toxických pre samice (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či
sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord nemá používať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Štúdie o účinku lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord na fertilitu ľudí sa nevykonali
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti,
u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord. Preukázala sa však bioekvivalencia lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným k vildagliptínu.

Súhrn profilubezpečnosti

Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa
žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície
alebo dennou dávkou.

Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Podľa údajov z kontrolovaných klinických skúšaní monoterapie a prídavnej terapie trvajúcich až 24 týždňov bola incidencia zvýšenia ALT alebo AST ³ 3-násobok ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) 0,2% pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,3% pri 50 mg vildagliptínu dvakrát denne a 0,2% pri všetkých komparátoroch. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.

Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických
skúšaniach ako monoterapiu a prídavné liečby, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté v Tabuľke 5 vychádzajú z informácií dostupných
v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované
ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=208)

P oruchy metabolizmu a výživy
Časté Hypoglykémia
Poruchy nervového systému
Časté Tremor
Časté Bolesť hlavy
Časté Závraty
Menej časté Únava
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea

Popis vybraných nežiaducich reakcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom
nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s metformínom, ani placeba s metformínom.

V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v kombinácii s metformínom (1%), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom (0,4%). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu dvakrát
denne v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom (N=157)

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Hypoglykémia
Poruchy nervového systému
Časté Závraty, tremor
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Nadmerné potenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Asténia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 0,6% v skupine liečby placeba s metformínom a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1% v skupine vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 1,9% v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupine vildagliptínu a -0,1 kg v skupine placeba).

K ombinácia s inzulínom

T abuľka 3  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) v dvojito zaslepených
klinických skúšaniach (N=371)

P oruchy metabolizmu a výživy
Časté Znížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolesť hlavy, triaška
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea, gastroezofágová refluxná choroba
Menej časté Hnačka, flatulencia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v
kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie 0,3% v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukočenie v skupine
placeba.

Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0% v skupine vildagliptínu oproti 16,4% v skupine placeba). Dvaja pacienti hlásili ťažké hypoglykemické príhody v skupine vildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (zmena +0,6 kg oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

Ďalšie informácieojednotlivýchliečiváchfixnejkombinácie

Vildagliptín

Tabuľka 4  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
ako monoterapiu v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=1 855)

Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé Infekcia horných dýchacích ciest
Veľmi zriedkavé Nazofaryngitída
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté Hypoglykémia
Poruchy nervového systému
Časté Závraty
Menej časté Bolesť hlavy
Poruchy ciev
Menej časté Periférny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté Zápcha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté Artralgia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3%) ako pri placebe (0,6%) alebo komparátoroch (0,5%).

V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia menej častá,
hlásená u 0,4% (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2% (2
z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa

nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

Metformín

Tabuľka 5  Nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedenia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída**
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária
* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa vziať do úvahy túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia.
** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré vymizli po vysadení metformínu.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine
prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach
počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.

Skúsenosti po uvedení na trh

Tabuľka 6  Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme Hepatitída (reverzibilná po vysadení lieku)
Abnormálne testy funkcie pečene (reverzibilné po vysadení lieku)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme Myalgia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme Urtikária
Exfoliatívne a bulózne kožné lézie vrátane bulózneho pemfigoidu

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Appendix V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní liekom Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord.

V i l dagliptín

Informácie o predávkovaní vildagliptínu sú obmedzené.

Symptómy
Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania vildagliptínu sa získali v štúdii tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.

Metformín

Veľké predávkovanie metformínu (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej
acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

 Lie čba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániť hemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča sa podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD08

Mechanizmus účinku

Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord je kombináciou dvoch antidiabetík s
komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformíniumchloridu, ktorý patrí do triedy biguanidov.

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný
a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom
zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptín
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný
inzulínotropný polypeptid).

Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno
aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek, vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru

schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s
normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo
vedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe
vildagliptínom nepozoruje.

Metformín
Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie
telesnej hmotnosti.

Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
- zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
- mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a
utilizácie glukózy;
- spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu a zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientov-rokov) oproti skupine samotnej
diéty (43,3 udalostí/1 000 pacientov-rokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám
monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientov- rokov), p=0,0034;
- významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientov-rokov, p=0,017;
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientov-rokov
(p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,021);
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,01).

Klinická účinnosťabezpečnosť

Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná
napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg vildagliptínu –0,7% a pri 100 mg vildagliptínu –1,1%). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles HbA1c ≥ 0,7% oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách vildagliptínu s metformínom (46% a 60%) oproti skupine metformínu s placebom (20%).

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka: 2020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4% bolo -0,9% pri vildagliptíne pridanom k metformínu a -1,0% pri pioglitazóne pridanom k metformínu. Priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti +1,9 kg sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali pioglitazón pridaný k metformínu, v porovnaní s +0,3 kg u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín pridaný
k metformínu.

V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených metformínom (priemerná denná dávka: 1894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri vildagliptíne pridanom k metformínu -0,4% a pri glimepiride pridanom k metformínu -0,5% oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,3%. Zmena telesnej hmotnosti bola pri
vildagliptíne -0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v
skupine vildagliptínu (1,7%) ako v skupine glimepiridu (16,2%). V koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c podobný ako východiskové hodnoty v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti a rozdiely v hypoglykémii.

V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (východisková dávka metformínu 1928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c bolo -0,81% pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,4%) a -0,85% pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,5%); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95% IS -0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.'

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť pevnej kombinácie dávok
vildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku 50 mg/500 mg dvakrát denne alebo
50 mg/1000 mg dvakrát denne) ako začiatočnej liečby u pacientov, ktorí dovtedy nedostávali žiadne
lieky. Vildagliptín/metformín 50 mg/1000 mg dvakrát denne znížil HbA1c o -1,82%, vildagliptín/metformín 50 mg/500 mg dvakrát denne o -1,61%, metformín 1000 mg dvakrát denne o -1,36% a vildagliptín 50 mg dvakrát denne o -1,09% oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,6%. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou ≥10,0% bol väčší.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo s 318 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii s metformínom (≥1500 mg denne) a glimepiridom (≥4 mg denne). Vildagliptín v kombinácii s metformínom a glimepiridom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8%
bolo -0,76%.

U pacientov s diabetom 2. typu sa uskutočnilo päťročné multicentrické randomizované dvojito zaslepené klinické skúšanie (VERIFY) s cieľom vyhodnotiť účinok včasnej kombinovanej liečby vildagliptínom s metformínom (N=998) oproti štandardnej začiatočnej monoterapii metformínom, po ktorej nasledovala kombinácia s vildagliptínom (skupina so sekvenčnou liečbou) (N=1 003)
u novodiagnostikovaných pacientov s diabetom 2. typu. Režim kombinácie vildagliptínu 50 mg
dvakrát denne s metformínom viedol k štatisticky a klinicky významnému relatívnemu zníženiu rizika
„času do potvrdeného zlyhania začiatočnej liečby“ (hodnota HbA1c ≥7%) oproti monoterapii
metformínom u predtým neliečených pacientov s diabetom 2. typu počas 5-ročného trvania skúšania
(HR [95% IS]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001).Výskyt zlyhania začiatočnej liečby (hodnota HbA1c ≥7%) bol 429 (43,6%) pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a 614 (62,1%) pacientov v skupine so sekvenčnou liečbou.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa vykonalo so 449 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii so stabilnou dávkou bazálneho alebo predmiešaného inzulínu (priemerná denná

dávka 41 jednotiek) so súbežne používaným metformínom (N=276), alebo bez neho (N=173). Vildagliptín v kombinácii s inzulínom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8% v celkovej populácii bolo -0,72%. V podskupinách liečených inzulínom so súbežne podávaným metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c korigované placebom -0,63% a bez súbežne podávaného
metformínu -0,84%. Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii bola 8,4% v skupine vildagliptínu a 7,2% v skupine placeba. U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti (+0,2 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa znížila telesná hmotnosť
(-0,7 kg).

V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktorí
neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu
80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k
inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5% oproti 0,2%). Incidencia hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9% oproti 29,6%).

Kardiovaskulárne riziko
Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych udalostí
z 37 klinických skúšaní fázy III a IV monoterapie a kombinovanej liečby trvajúcich viac ako 2 roky (priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom 49 týždňov), ktorá ukázala, že liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE) vrátane akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi a placebom [pomer rizík podľa Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% IS 0,61-1,11)]. MACE sa
vyskytla u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov liečených komparátorom. Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko (podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované ako SZ vyžadujúce hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov liečených vildagliptínom
a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95% IS 0,68–1,70).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vildagliptínom
v kombinácii s metformínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus
2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord

Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou tabliet vildagliptínu a metformíniumchloridu v zodpovedajúcich dávkach.

Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z lieku Vildagliptin / Metformin hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg sa znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o
26%, AUC o 7% a oddialenie Tmax (2,0 až 4,0 h).

Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých liečiv lieku Vildagliptin /

Metformin hydrochloride Accord.

Vildagliptín

Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19%) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85%.

Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3%) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69% dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na ktorý pripadá 57% dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4% dávky). K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85% dávky vylúčilo do moču a 15%
dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní
pripadá 23% dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u skupín pacientov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI).
Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32% a maximálna plazmatická koncentrácia o 18% v porovnaní s mladými zdravými osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Porucha funkcie pečene: U osôb s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30%) expozície vildagliptínu.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) a celkový telesný klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku
vildagliptínu.

Metformín

Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za
2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-60% u zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20-30%.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín a všeobecne je nižšia než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax) neprekročila 4 µg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40% nižšia, AUC sa zmenšila o 25% a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia
Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek sa znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou liečiv vildagliptínu / metformín hydrochloridu sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.

Vildagliptín

Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg
(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).

Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov a myší. Dávka bez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší
750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).

Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv
v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.

Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.

Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility,

reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu. Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre-
a postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u
samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu
generácie F1.

Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa, že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného
živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.

V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickými abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3- násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri
≥ 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4-
týždňového obdobia rekonvalescencie.

Metformín

Predklinické údaje o metformíne získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti,
toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Hydroxypropylcelulóza
Čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza
Mikrokryštalická celulóza
Stearát horečnatý

Filmový obal

Hypromelóza 2910
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172) Makrogol 6000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister hliník/hliník. Velikosti balenia 30, 60 alebo 180 poťahovaných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta,
08039 Barcelona,
Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1611/001-006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie 24. marca 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu