CV/HBV.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Viekiraxu neboli doteraz stanovené u detí mladších ako 18 rokov. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.
4.5 Liekové a iné interakcie
Viekirax sa môže podávať s dasabuvirom alebo bez neho. Pri súbežnom podávaní na seba vzájomne pôsobia (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu musí byť interakčný profil účinných látok zvažovaný ako kombinácia.
Farmakodynamické interakcie
Súbežné podávanie s induktormi enzýmov môže zvýšiť riziko nežiaducich udalostí a zvýšenia ALT
(pozri tabuľku 2). Súbežné podávanie s etinylestradiolom môže zvýšiť riziko zvýšenia ALT (pozri časti 4.3 a 4.4). Kontraindikované induktory enzýmov sú uvedené v časti 4.3.
Farmakokinetické interakcie
Potenciál Viekiraxu ovplyvňovať farmakokinetické vlastnosti iných liekov
V štúdiách liekových interakcií in vivo bol posudzovaný čistý účinok kombinovanej liečby, vrátane
ritonaviru.
Nasledujúca časť opisuje špecifické transportéry a metabolizujúce enzýmy, ktoré sú ovplyvnené Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho. Pozri tabuľku 2, kde sú uvedené pokyny ohľadom možných interakcií s inými liekmi a odporúčania týkajúce sa dávkovania.
Lieky metabolizované CYP3A4
Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A. Súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho s liekmi, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A, môže viesť k zvýšeniu plazmatických
koncentrácií týchto liekov. Lieky, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP3A a u ktorých sú zvýšené
plazmatické hladiny spojené so závažnými nežiaducimi udalosťami, sú kontraindikované (pozri časť
4.3 a tabuľku 2).
Substráty CYP3A, ktoré boli hodnotené v štúdiách liekových interakcií a ktoré môžu vyžadovať úpravu dávkovania a/alebo klinické monitorovanie, zahŕňajú (pozri tabuľku 2) cyklosporín, takrolimus, amlodipín, rilpivirín a alprazolam. Príklady iných substrátov CYP3A4, ktoré môžu
vyžadovať úpravu dávkovania a/alebo klinické monitorovanie, zahŕňajú blokátory vápnikového kanála (napr. nifedipín) a trazodón. Hoci buprenorfín a zolpidem sú tiež metabolizované CYP3A, štúdie liekových interakcií ukazujú, že úprava dávkovania nie je potrebná pri súbežnom podávaní týchto liekov s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho (pozri tabuľku 2).
Lieky trasportované transportérmi OATP a OCT1
Paritaprevir je inhibítorom hepatocytárneho transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1
a OATP1B3 a paritaprevir a ritonavir sú inhibítormi OATP2B1. Ritonavir je in vitro inhibítorom
OCT1, ale klinický význam nie je známy. Súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho s liekmi, ktoré sú substrátmi OATP1B1, OAT1B3, OATP2B1 alebo OCT1, môže viesť
k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov transportérov, čo si môže vyžadovať úpravu
dávkovania/klinické monitorovanie. Medzi tieto lieky patria niektoré statíny (pozri tabuľku 2),
fexofenadín, repaglinid a antagonisty receptorov angiotenzínu II (napríklad valsartan).
Substráty OATP1B1/3 hodnotené v štúdiách liekových interakcií zahŕňajú pravastatín a rosuvastatín
(pozri tabuľku 2).
Lieky transportované BCRP
Paritaprevir, ritonavir a dasabuvir sú inhibítormi BCRP in vivo. Súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP, môže viesť k zvýšeniu
plazmatických koncentrácií týchto substrátov transportérov, čo si môže vyžadovať úpravu
dávkovania/klinické monitorovanie. Medzi tieto lieky patrí sulfasalazín, imatinib a niektoré statíny
(pozri tabuľku 2).
Substráty BCRP hodnotené v štúdiách liekových interakcií zahŕňajú rosuvastatín (pozri tabuľku 2).
Lieky transportované P-gp v čreve
Hoci paritaprevir, ritonavir a dasabuvir sú in vitro inhibítormi P-gp, neboli pozorované žiadne
významné zmeny v expozícii P-gp substrátu digoxínu pri podávaní s Viekiraxom a dasabuvirom. Avšak súbežné podávanie digoxínu s Viekiraxom bez dasabuviru môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (pozri tabuľku 2). Viekirax môže zvyšovať plazmatické expozície liekom,
ktoré sú citlivé na zmenenú aktivitu P-gp v čreve (napríklad dabigatránetexilát).
Lieky metabolizované glukuronidáciou (UGT1A1)
Paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir sú inhibítormi UGT1A1. Súbežné podávanie dasabuviru s liekmi, ktoré sú primárne metabolizované UGT1A1, vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto
liekov; rutinné klinické monitorovanie sa odporúča pre lieky s úzkym terapeutickým indexom (t.j. levotyroxín). Špecifické odporúčania pre raltegravir a buprenorfín, ktoré boli hodnotené v štúdiách
liekových interakcií, pozri aj v tabuľke 2.
Lieky metabolizované CYP2C19
Súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho môže znížiť expozíciu liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C19 (napríklad lanzoprazol, ezomeprazol, s-mefenytoín), čo si môže vyžadovať úpravy dávkovania/klinické monitorovanie. Substráty CYP2C19 hodnotené
v štúdiách liekových interakcií zahŕňajú omeprazol a escitalopram (tabuľka 2).
Lieky metabolizované CYP2C9
Viekirax podávaný s dasabuvirom alebo bez neho nemal vplyv na expozície substrátu CYP2C9 warfarínu. Nepredpokladá sa, že by iné substráty CYP2C9, nesteroidné protizápalové lieky (napríklad ibuprofén), antidiabetiká (napríklad glimepirid, glipizid) vyžadovali úpravu dávky.
Lieky metabolizované CYP2D6 alebo CYP1A2
Viekirax podávaný s dasabuvirom alebo bez neho nemal vplyv na expozície substrátu CYP2D6/CYP1A2 duloxetínu. Expozície substrátu CYP1A2 cyklobenzaprínu boli znížené. U iných substrátov CYP1A2 (napr. ciprofloxacín, cyklobenzaprín, teofylín a kofeín) môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky. Nepredpokladá sa, že by substráty CYP2D6 (napr. desipramín, metoprolol a dextrometorfán) vyžadovali úpravu dávky.
Lieky vylučované obličkami pomocou transportných proteínov
Ombitasvir, paritaprevir a ritonavir neinhibujú organický aniónový transportér (OAT1) in vivo, ako je to pozorovateľné z neprítomnosti interakcie s tenofovirom (substrát OAT1). Štúdie in vitro ukazujú, že ombitasvir, paritaprevir a ritonavir nie sú inhibítormi organických katiónových transportérov (OCT2), organických aniónových transportérov (OAT3) alebo multiliekových a toxíny vylučujúcich proteínov (MATE1 a MATE2K) v klinicky významných koncentráciách.
Nepredpokladá sa preto, že by mal Viekirax s dasabuvirom alebo bez neho vplyv na lieky, ktoré sú
primárne vylučované obličkami, pomocou týchto transportérov (pozri časť 5.2).
Potenciálinýchliekovovplyvňovaťfarmakokinetickévlastnosti paritapreviru, ombitasvirua dasabuviru
Lieky, ktoré inhibujú CYP3A4
Súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho so silnými inhibítormi CYP3A môže
zvýšiť koncentrácie paritapreviru (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).
Induktory enzýmov
Predpokladá sa, že súbežné podávanie Viekiraxu a dasabuviru s liekmi, ktoré sú stredne silnými alebo silnými induktormi enzýmov, zníži plazmatické koncentrácie dasabuviru, ombitasviru, paritapreviru
a ritonaviru a zníži ich terapeutický účinok. Príklady kontraindikovaných induktorov enzýmov sú uvedené v časti 4.3 a tabuľke 2.
Lieky, ktoré inhibujú CYP3A4 a transportné proteíny
Paritaprevir sa vylučuje prostredníctvom metabolizmu, ktorý je sprostredkovaný CYP3A4 a žlčou (substrát pečeňových transportérov AOTP1B1, P-gp a BCRP). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní Viekiraxu s liekmi, ktoré sú strednými inhibítormi CYP3A4, ako aj inhibítormi viacerých transportérov (P-gp, BCRP a/alebo OATP1B1/OATP1B3). Tieto lieky môžu vykazovať klinicky významné zvýšenie expozícií paritapreviru (napríklad ritonavir plus atazanavir alebo erytromycín alebo diltiazem alebo verapamil).
Lieky, ktoré inhibujú transportné proteíny
Silné inhibítory P-gp, BCRP, AOTP1B1 a/alebo OATP1B3 majú potenciál zvýšiť expozíciu paritapreviru. Nepredpokladá sa, že by sa inhibícia týchto transportérov preukázala klinicky významným zvýšením expozícií ombitasviru a dasabuviru.
Štúdie liekových interakcií
Odporúčania pre súbežné podávanie Viekiraxu s dasabuvirom a bez neho pre celý rad liekov je
uvedený v tabuľke 2.
Ak už pacient užíva liek(y) alebo začína užívať nejaký liek počas užívania Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho, v prípade ktorého/ktorých sa predpokladá potenciál pre liekové interakcie, je potrebné zvážiť úpravu dávky súbežne podávaného lieku resp. liekov alebo príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 2).
Ak sa vykonajú úpravy dávok súbežne podávaných liekov z dôvodu liečby Viekiraxom alebo Viekiraxom s dasabuvirom, dávky majú byť znovu upravené po tom, ako sa podávanie Viekiraxu alebo Viekiraxu s dasabuvirom ukončí.
Tabuľka 2 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90% interval spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho a súbežne podávaných liekov.
Rozsah interakcií pri podávaní s liekmi, ktoré sú uvedené v tabuľke 2, je podobný (≤ 25 % rozdiel pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov) pre Viekirax s dasabuvirom alebo bez
neho, pokiaľ nie je uvedené inak. Liekové interakcie boli hodnotené pre režim Viekirax a dasabuvir so súbežne podávaným karbamazepínom, furosemidom, zolpidemom, darunavirom dvakrát denne, darunavirom (podávaným večer), atazanavirom (podávaným večer), rilpivirínom, abakavirom/lamivudínom, dolutegravirom, metformínom, sulfametoxazolom/trimetoprimom, cyklobenzaprínom, karisoprodolom, hydrokodónom/paracetamolom alebo diazepamom, ale nie pre režim Viekirax bez dasabuviru. Preto je možné pre tieto lieky extrapolovať výsledky a odporúčania týkajúce sa dávkovania platného pre liečebný režim Viekirax a dasabuvir aj na liečebný režim
Viekirax bez dasabuviru.
Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (Cmax a AUC) v prípade paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru a súbežne podávaného lieku (↑ = zvýšenie (o viac ako 20 %), ↓ = zníženie (o viac ako
20 %), ↔ = žiadna zmena alebo zmena menšia ako 20 %). Tento zoznam nie je uzatvorený.
T
abuľka 2. Interakcie medzi Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho a inými liekmi
L
iek/Možný
m
echanizmus interakcie
PO
DÁVA-
NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
ALFA-1 ANTAGONISTY
Alfuzosín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ alfuzosín
Súbežné podanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
AMINOSALICYLÁTY
Sulfasalazín
Mechanizmus: inhibícia BCRP parita-
previrom, rito-
navirom a dasabuvirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ sulfasalazín
Pri súbežnom podávaní sulfasalazínu s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho je potrebná
opatrnosť.
B
L
OK
ÁTORY RECEPTOROV PRE ANGIOTENZÍN
Valsartan Losartan Kandesartan
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 a/alebo OATP1B paritaprevi- rom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ valsartan
↑ losartan
↑ kandesartan
Odporúča sa klinické monitorovanie a zníženie dávkovania pri súbežnom podávaní blokátorov receptorov angiotenzínu a Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho.
ANTIARYTMIKÁ
Digoxín
Viekirax +
dasabuvir
↔ digoxín 1,15 (1,04-1,27)
1,16 (1,09-1,23)
1,01 (0,97-1,05)
Aj keď v prípade digoxínu nie je potrebná žiadna
0,5 mg jednorazová dávka
Mechanizmus:
inhibícia P-gp
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,03 (0,97-1,10)
0,92 (0,80-1,06)
0,99 (0,92-1,07)
1,00 (0,98-1,03)
0,94 (0,81-1,08)
0,97 (0,91-1,02)
0,99 (0,96-1,02)
0,92 (0,82-1,02)
0,99 (0,92-1,07)
úprava dávkovania, odporúča sa primerané monitorovanie sérových hladín digoxínu.
paritaprevi-
rom, ritona-
Viekirax bez dasabuviru
↑ digoxín 1,58 (1,43-1,73)
1,36 (1,21-1,54)
1,24 (1,07-1,43)
Znížte dávku digoxínu
o 30 - 50 %. Odporúča sa
virom a
dasabuvirom.
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
primerané monitorovanie hladín digoxínu v sére.
Amiodarón
Chinidín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ amiodarón
↑ chinidín
Súbežné podanie je kontraindikované (pozri časť 4.3)
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
ANTIBIOTIKÁ (PRE SYSTÉMOVE PODANIE)
Klaritromycín
Telitromycín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4/P-gp klaritomycí- nom
a ritonavirom. Erytromycín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4/P-gp erytromycínom, paritaprevirom, ritonavirom
a dasabuvirom. Kyselina fusidová
Chinidín
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ klaritromycín
↑ telitromycín
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ erytromycín
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ kyselina fusidová
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Podanie Viekiraxu s alebo bez dasabuviru
s erytromycínom môže zvýšiť koncentrácie erytromycínu
a paritapreviru. Je vhodná
opatrnosť.
Súbežné podanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Mechanizmus:
inhibícia CYP3A4 ritonavirom. Sulfametoxa- zol, trimetoprim
800/160 mg dvakrát denne
Mechanizmus:
zvýšenie
Viekirax +
dasabuvir
↑sulfame- toxazol
↑
trimetoprim
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
1,21 (1,15-1,28)
1,17 (1,12-1,22)
0,88 (0,83-0,94)
0,78 (0,61-1,01)
1,17 (1,14-1,20)
1,22 (1,18-1,26)
0,85 (0,80-0,90)
0,87 (0,72-1,06)
1,15 (1,10-1,20)
1,25 (1,19-1,31) NA
NA
Nie je nutná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
dasabuviru pravdepodob-
↑ dasabuvir 1,15
(1,02-1,31)
1,33 NA
(1,23-1,44)
ne dôsledkom inhibície CYP2C8 trimetopri- mom
Viekirax bez
dasabuviru
Nesledovalo sa.
Očakáva sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
ANTINEOPLASTIKÁ
Enzalutamid
Mitotán
Mechanizmus: indukcia CYP3A4 enzalutami- dom alebo mitotánom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Súbežné podanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Imatinib
Mechanizmus: inhibícia BCRP paritaprevirom, ritonavirom a dasabuvirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ imatinib
Odporúča sa klinické monitorovanie a nižšie dávkovanie imatinibu.
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín
5 mg jednorazová dávka
Viekirax +
dasabuvir
↔
R-warfarín
↔
S-warfarín
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,05 (0,95-1,17)
0,96 (0,85-1,08)
0,94 (0,89-1,00)
0,98 (0,82-1,18)
0,97 (0,89-1,06)
0,88 (0,81-0,95)
0,88 (0,81-0,96)
0,96 (0,93-1,00)
1,07 (0,89-1,27)
0,98 (0,91-1,06)
0,94 (0,84-1,05)
0,95 (0,88-1,02)
0,98 (0,95-1,02)
0,96 (0,85-1,09)
1,03 (0,94-1,13)
Aj keď v prípade warfarínu nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, odporúča sa primerané monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR).
Viekirax bez dasabuviru
↔
R-warfarín
↔
S-warfarín
↔
paritaprevir
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Dabigatráne- texilát
Mechanizmus: inhibícia intestinálneho P-gp paritaprevirom
a ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ dabigatránetexilát
Viekirax bez dasabuviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie dabigatránetaxilátu. Podávajte s opatrnosťou.
ANTIKONVULZÍVA
Karbamazepín
200 mg jedenkrát denne a potom
200 mg dvakrát denne
Mechanizmus: indukcia CYP3A4 karbamaze-
Viekirax +
dasabuvir
↔ karbama- zepín
↓ karbama- zepín 10,
11-epoxid
↓
ombitasvir
↓
paritaprevir
↓
dasabuvir
1,10 (1,07-1,14)
0,84 (0,82-0,87)
0,69 (0,61-0,78)
0,34 (0,25-0,48)
0,45 (0,41-0,50)
1,17 (1,13-1,22)
0,75 (0,73-0,77)
0,69 (0,64-0,74)
0,30 (0,23-0,38)
0,30 (0,28-0,33)
1,35
(1,27-1,45)
0,57
(0,54-0,61)
nevzťahuje sa nevzťahuje sa nevzťahuje sa
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
pínom.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa, predpokladá sa podobný účinok, ako bol
zaznamenaný v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Fenobarbital
Mechanizmus: indukcia CYP3A4 fenobarbi- talom. Fenytoín
Mechanizmus: indukcia CYP3A4 fenytoínom.
S-mefenytoín
Mechanizmus: indukcia CYP2C19 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakáva sa
↓S-mefenytoín
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pre S-mefenytoín môže byť potrebné klinické monitorovanie a úprava dávkovania.
ANTIDEPRESÍVA
Escitalopram
10 mg jednorazová dávka
Viekirax +
dasabuvir
↔ es- citalopram
↑ S- desmetyl- citalopram
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,00 (0,96-1,05)
1,15 (1,10-1,21)
1,09 (1,01-1,18)
1,12 (0,88-1,43)
1,10 (0,95-1,27)
0,87 (0,80-0,95)
1,36 (1,03-1,80)
1,02 (1,00-1,05)
0,98 (0,85-1,14)
1,01 (0,93-1,10)
nevzťahuje sa nevzťahuje sa
0,97 (0,92-1,02)
0,71 (0,56-0,89)
0,89 (0,79-1,00)
Nie je nutná úprava dávkovania escitalopramu.
Viekirax bez dasabuviru
↓ es- citalopram
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↔ S- desmetyl- citalopram
1,17 (1,08-1,26)
1,07 (1,01-1,13)
nevzťahuje
sa
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Duloxetín
60 mg jednorazová dávka
Viekirax +
dasabuvir
↓
duloxetín
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
0,79 (0,67-0,94)
0,98 (0,88-1,08)
0,79 (0,53-1,16)
0,94 (0,81-1,09)
0,75 (0,67-0,83)
1,00 (0,95-1,06)
0,83 (0,62-1,10)
0,92 (0,81-1,04)
nevzťahuje
sa
1,01 (0,96-1,06)
0,77 (0,65-0,91)
0,88 (0,76-1,01)
Nie je nutná úprava dávkovania duloxetínu alebo Viekiraxu s dasabu- virom alebo bez neho.
Viekirax bez dasabuviru
↔
duloxetín
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↔
paritaprevir
1,07 (0,63-1,81)
0,96 (0,70-1,32)
0,93 (0,76-1,14)
Trazodón
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ trazodón
Trazodón sa má podávať s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšie dávkovanie trazodónu.
ANTIDIURETICKÉ HORMÓNY
Konivaptán
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4/P-gp konivaptánom a paritaprevi- rom/ritonavi- rom/ombitas- virom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ konivaptán
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIMYKOTIKÁ
Ketokonazol
400 mg jedenkrát denne
Mechanizmus:
inhibícia
Viekirax
s dasabuvi- rom
↑
ketokonazol
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↑
dasabuvir
1,15 (1,09-1,21)
0,98 (0,90-1,06)
1,37 (1,11-1,69)
1,16 (1,03-1,32)
2,17 (2,05-2,29)
1,17 (1,11-1,24)
1,98 (1,63-2,42)
1,42 (1,26-1,59)
nevzťahuje sa nevzťahuje sa nevzťahuje sa nevzťahuje sa
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3)
CYP3A4/P-gp
ketokonazo- lom a parita- previrom/rito- navirom/ombi- tasvirom.
Viekirax bez dasabuviru
↑
ketokonazol
↑
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↑
paritaprevir
1,72 (1,32-2,26)
2,16 (1,76-2,66)
nevzťahuje
sa
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Itrakonazol
Posakonazol
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 a/alebo P-gp itrakonazo- lom, posako- nazolom a paritaprevirom
/ritonavirom/ ombitasvirom. Vorikonazol
Mechanizmus: indukcia CYP2C19
a CYP3A4
ritonavirom.
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax bez dasabuviru
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ itrakonazol
↑ posakonazol
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakávané u rýchlych CYP2C19
metabolizérov:
↓ vorikonazol
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakávené u pomalých CYP2C19
metabolizérov:
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIURATIKÁ
↑ vorikonazol
↑ paritaprevir
↑ dasabuvir
Kolchicín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ kolchicín
Zníženie dávkovania kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom sa odporúča u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene, ak je nutná liečba
Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je použitie kolchicínu s Viekiraxom
a dasa-buvirom alebo bez neho kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
ANTIHISTAMINIKÁ
Astemizol
Terfenadín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom. Fexofenadín
Mechanizmus: inhibícia OATP1B1 paritaprevi- rom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ astemizol/terfenadín
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ fexofenadín
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri súbežnom podávaní Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho
s fexofenadínom je nutná
opatrnosť.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
ANTIHYPERLIPIDEMIKÁ
Gemfibrozil
Paritaprevir/
ritonavir +
↑
paritaprevir
1,21 (0,94-1,57)
1,38 (1,18-1,61)
nevzťahuje
sa
Súbežné podávanie
Viekiraxu s dasabuvirom
600 mg dvakrát denne
dasabuvir
↑ dasabuvir 2,01 (1,71-2,38)
11,25 (9,05-
13,99)
nevzťahuje
sa
je kontraindikované (pozri
časť 4.3).
Mechanizmus:
zvýšenie expozície dasabuviru je pravdepodob- ne dôsledkom inhibície CYP2C8
a zvýšenie paritapreviru pravdepodob- ne dôsledkom inhibície OATP1B1 gemfibrozi- lom.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Nepredpokladajú sa žiadne interakcie, ak sa gemfibrozil používa v kombinácii s Viekiraxom bez dasabuviru.
Nie je nutná úprava dávkovania gemfibrozilu. Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín
Mechanizmus: indukcia CYP3A4 rifampicínom.
Viekirax + dasabuvir alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
↓ dasabuvir
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIPSYCHOTIKÁ
Pimozid
Kvetiapín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ pimozid, kvetiapín
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIAGREGANCIÁ
Tikagrelor
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ tikagrelor
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
P
E
RORÁLNE ANTIDIABETIKÁ, BIGUANIDY
Metformín
Viekirax +
dasabuvir
↓
metformín
0,77 (0,71-0,83)
0,90
(0,84-0,97) NA
Nie je nutná úprava dávkovania metoformínu
500 mg
jednorazová dávka
↔
ombitasvir
↓
paritaprevi r
↔
dasabuvir
0,92 (0,87-0,98)
0,63 (0,44-0,91)
0,83 (0,74-0,93)
1,01 (0,97-1,05)
0,80 (0,61-1,03)
0,86 (0,78-0,94)
1,01 (0,98-1,04)
1,22 (1,13-1,31)
0,95 (0,84-1,07)
a Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Očakáva podobný účinok, ako bol zaznamenaný v prípade
Viekiraxu + dasabuviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
B
L
OK
ÁTORY VÁPNIKOVÉHO KANÁLA
Amlodipín
Viekirax +
dasabuvir
↑ amlodipín 1,26 (1,11-1,44)
2,57 (2,31-2,86)
nevzťahuje
sa
Zníženie dávkovania amlodipínu o 50 %
5 mg jednorazová dávka
Mechanizmus:
inhibícia
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,00 (0,95-1,06)
0,77 (0,64-0,94)
1,05 (0,97-1,14)
1,00 (0,97-1,04)
0,78 (0,68-0,88)
1,01 (0,96-1,06)
1,00 (0,97-1,04)
0,88 (0,80-0,95)
0,95 (0,89-1,01)
a sledovanie klinických
účinkov u pacienta.
CYP3A4
ritonavirom.
Diltiazem
Verapamil
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4/
P-gp.
Nifedipín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4.
Viekirax bez dasabuviru
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa:
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ diltiazem, verapamil
↑ paritaprevir
↑/↔ dasabuvir
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ nifedipín
Odporúča sa opatrnosť kvôli očakávanému zvýšeniu expozícií paritapreviru.
Odporúča sa zníženie dávkovania a klinické monitorovanie pri súbežnom podávaní blokátorov kalciového kanála a Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
Odporúča sa zníženie dávkovania a klinické monitorovanie pri súbežnom podávaní blokátorov kalciového kanála a Viekiraxu dasabuvirom alebo bez neho.
KO
NTRACEPTÍVA
Etinylestradiol
/norgestimát
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo
↔ etinylestra- diol
1,16 (0,90-1,50)
1,06 (0,96-1,17)
1,12 (0,94-1,33)
Perorálne kontraceptíva obsahujúce etinylestradiol sú kontraindikované (pozri
0,035/0,25 mg jedenkrát denne
bez nehoo
Metabolity norgestimátu:
↑ norgestrel 2,26 (1,91-2,67)
2,54 (2,09-3,09)
2,93 (2,39-3,57)
časť 4.3).
Mechanizmus: pravdepodob- ne v dôsledku inhibície UGT paritaprevi-
↑ nor-
elgestromín
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
2,01
(1,77-2,29)
1,05 (0,81-1,35)
0,70 (0,40-1,21)
2,60
(2,30-2,95)
0,97 (0,81-1,15)
0,66 (0,42-1,04)
3,11
(2,51-3,85)
1,00 (0,88- 1,12)
0,87 (0,67-1,14)
rom, ombitas-
virom a dasa- buvirom.
↓ dasabuvir 0,51 (0,22-1,18)
0,48 (0,23-1,02)
0,53 (0,30- 0,95)
Noretindrón (len progestí- nová tableta)
0,35 mg jedenkrát denne.
Viekirax +
dasabuvir
↔ nor- etindrón
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
0,83 (0,69-1,01)
1,00 (0,93-1,08)
1,24 (0,95-1,62)
1,01 (0,90-1,14)
0,91 (0,76-1,09)
0,99 (0,94-1,04)
1,23 (0,96-1,57)
0,96 (0,85-1,09)
0,85 (0,64-1,13)
0,97 (0,90-1,03)
1,43 (1,13-1,80)
0,95 (0,80-1,13)
Nie je nutná úprava dávkovania noretindrónu alebo Viekiraxu s dasabu- virom alebo bez neho.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
DIURETIKÁ
PO
DÁVA- NÝ S
Viekirax bez dasabuviru
ÚČINOK Cmax AUC Ctrough Klinické poznámky
Nesledovalo sa.
Očakáva sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Furosemid
Viekirax +
dasabuvir
↑ furosemid 1,42 (1,17-1,72)
1,08 (1,00-1,17)
nevzťahuje
sa
Pacienti by mali byť
sledovaní na klinické
20 mg
jednorazová dávka
Mechanizmus:
pravdepodob-
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,14
(1,03-1,26)
0,93 (0,63-1,36)
1,12 (0,96-1,31)
1,07
(1,01-1,12)
0,92 (0,70-1,21)
1,09 (0,96-1,23)
1,12
(1,08-1,16)
1,26 (1,16-1,38)
1,06 (0,98-1,14)
účinky; môže byť potrebné
zníženie dávkovania furosemidu až o 50 %.
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
ne v dôsledku
inhibície UGT1A1 paritaprevirim, ombitasvirim
a dasabuvirim.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Očakáva sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
s dasabuvirom alebo bez
neho.
E
R
G
O
T
AMÍNOVÉ ALKALOIDY
Ergotamín Dihydroergo- tamín Ergonivín Metylergomet- rín
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ deriváty ergotu
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Mechanizmus:
Inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
GLUKOKORTIKOSTEROIDY (INHALAČNÉ)
Flutikazón
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ flutikazón
Súbežné podávanie flutikazónu môže zvýšiť systémovú expozíciu flutikazónom. Súbežné podávanie Viekiraxu
a flutikazónu, obzvlášť, dlhodobé podávanie, by sa malo začať iba ak možný benefit liečby prevyšuje riziko systémového účinku kortikosteroidu.(pozri časť
4.3).
P
ROKINETIKÁ
Cisaprid
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ cisaprid
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV
Sofosbuvir
Viekirax +
dasabuvir
↑ sofosbuvir 1,61 (1,38-1,88)
2,12 (1,91-2,37)
NA Nie je nutná úprava dávkovania sofosbuviru
400 mg
jedenkrát
↑
GS-331007
1,02
(0,90-1,16)
1,27
(1,14-1,42)
NA a Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho.
denne
↔ ombitasvir 0,93
(0,84-1,03)
0,93
(0,87-0,99)
0,92
(0,88-0,96)
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Mechanizmus: Inhibícia
↔
paritaprevir
0,81 (0,65-1,01)
0,85 (0,71-1,01)
0,82 (0,67-1,01)
BCRP a P-gp paritaprevi-
↔ dasabuvir 1,09 (0,98-1,22)
1,02 (0,95-1,10)
0,85 (0,76-0,95)
rom, ritonavi-
rom a dasabu- virom.
Viekirax bez dasabuviru
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované
v prípade Viekiraxu + dasabuviru..
RASTLINNÉ PRODUKTY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Mechanizmus indukcia CYP3A4 ľubovníkom bodkovaným.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: INHIBÍTORY PROTEÁZ
Všeobecné poznámky o liečbe pacientov súbežne infikovaných HIV, vrátane diskusie o rôznych antiretrovírusových
režimoch, ktoré možno použiť, pozrite, prosím, v časti 4.4 (Liečba pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV).
Abakavir/
lamivudín
Viekirax +
dasabuvir
↔ abakavir 0,87 (0,78-0,98)
0,94
(0,90-0,99) NA
Nie je nutná úprava dávkovania abakaviru
600/300 mg jedenkrát denne
↓ lamivudin 0,78
(0,72-0,84)
↔ ombitasvir 0,82 (0,76-0,89)
0,88
(0,82-0,93)
0,91 (0,87-0,95)
1,29
(1,05-1,58)
0,92 (0,88-0,96)
alebo lamivudinu a Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho.
↔
paritaprevir
0,84 (0,69-1,02)
0,82 (0,70-0,97)
0,73
(0,63-0,85) .
↔ dasabuvir 0,94 (0,86-1,03)
0,91 (0,86-0,96)
0,95 (0,88-1,02)
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Očakáva sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Atazanavir
300 mg
Viekirax +
dasabuvir
↔
atazanavir
0,91 (0,84-0,99)
1,01 (0,93-1,10)
0,90 (0,81-1,01)
Odporúčaná dávka atazanaviru je 300 mg, bez ritonaviru, v kombinácii
jedenkrát denne
↓ ombitasvir 0,77
(0,70-0,85)
0,83
(0,74-0,94)
0,89
(0,78-1,02)
s Viekiraxom s dasabu- virom. Atazanavir musí
(podávaný v tú istú dobu)
Mechanizmus:
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,46
(1,06-1,99)
0,83 (0,71-0,96)
1,94
(1,34-2,81)
0,82 (0,71-0,94)
3,26
(2,06-5,16)
0,79 (0,66-0,94)
byť podaný v tú istú dobu ako Viekirax s dasabuvi- rom. Dávka ritonaviru vo Viekiraxe bude poskytovať
zvýšenie expozícií paritapreviru
Viekirax bez
dasabuviru
↔
atazanavir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo
pozorované v prípade Viekiraxu +
dasabuviru.
atazanaviru zlepšenie farmakokinetiky.
môže byť
dôsledkom
↑
paritaprevir
2,74
(1,76-4,27)
2,87
(2,08-3,97)
3,71
(2,87-4,79)
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
inhibície OATP1B1/ B3 a CYP3A spôsobenej
atazanavirom.
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo
pozorované v prípade Viekiraxu +
dasabuviru.
s dasabuvirom.
Liečba atazanavirom + Viekirax bez dasabuviru sa neodporúča (↑ paritapre-
Atazanavir/
ritonavir
300/100 mg
Viekirax +
dasabuvir
↔
atazanavir
↔
ombitasvir
1,02 (0,92-1,13)
0,83 (0,72-0,96)
1,19 (1,11-1,28)
0,90 (0,78-1,02)
1,68 (1,44-1,95)
1,00 (0,89-1,13)
vir).
Kombinácia atazanaviru
a Viekiraxu + dasabuviru
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
raz denne
(podávané po
12 hodinách)
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
2,19 (1,61-2,98)
0,81 (0,73-0,91)
3,16 (2,40-4,17)
0,81 (0,71-0,92)
11,95 (8,94-15,98)
0,80 (0,65-0,98)
spôsobuje zvýšenie hladiny bilirubínu, najmä keď je ribavirín súčasťou liečebného režimu
Mechanizmus: zvýšenie expozícií paritapreviru môže byť dôsledkom inhibície OATP1B1/B3 a CYP3A atazanavirom
a CYP3A ďalšou dávkou ritonaviru.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa:
Očakáva sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
v prípade hepatitídy C
(pozri časti 4.4 a 4.8).
Darunavir
Viekirax +
dasabuvir
↓ darunavir 0,92 (0,87-0,98)
0,76 (0,71-0,82)
0,52 (0,47-0,58)
Odporúčaná dávka
darunaviru je 800 mg
800 mg
jedenkrát denne (užívaný v tú istú dobu)
Mechanizmus:
neznámy.
Viekirax bez dasabuviru
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
↔
darunavir
0,86
(0,77-0,95)
1,54 (1,14-2,09)
1,10 (0,88-1,37)
0,99 (0,92-1,08)
0,86
(0,79-0,94)
1,29 (1,04-1,61)
0,94 (0,78-1,14)
0, 92 (0,84-1,00)
0,87
(0,82-0,92)
1,30 (1,09-1,54)
0,90 (0,76-1,06)
0,74 (0,63-0,88)
jedenkrát denne, bez
ritonaviru ak je podávaný
v tú istú dobu ako Viekirax
+ dasabuvir (dávka ritonaviru vo Viekiraxe bude poskytovať darunaviru zlepšenie farmakokinetiky). Tento
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo
pozorované v prípade Viekiraxu +
dasabuviru.
režim môže byť použitý
pri absencii rozsiahlej
rezistencie voči inhibítoru
Darunavir/rito navir
Viekirax +
dasabuvir
↑
paritaprevir
↔
darunavir
2,09 (1,35-3,24)
0,87 (0,79-0,96)
1,94 (1,36-2,75)
0,80 (0,74-0,86)
1,85 (1,41-2,42)
0,57 (0,48-0,67)
proteázy (t.j. nedostatok
mutácií spojených
s rezistenciou v súvislosti s darunavirom), pozri aj
600/100 mg
↓ ombitasvir 0,76 (0,65-0,88)
0,73 (0,66-0,80)
0,73 (0,64-0,83)
časť 4.4.
dvakrát denne
↓
paritaprevir
0,70 (0,43-1,12)
0,59 (0,44-0,79)
0,83 (0,69-1,01)
Nie je potrebná úprava
dávkovania Viekiraxu
Mechanizmus:
neznámy.
↓ dasabuvir 0,84 (0,67-1,05)
0,73 (0,62-0,86)
0,54 (0,49-0,61)
s dasabuvirom.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Darunavir v kombinácii
s Viekiraxom + dasabuvirom sa neodporúča u pacientov
Darunavir/rito
navir
Viekirax +
dasabuvir
↑ darunavir 0,79
(0,70-0,90)
1,34
(1,25-1,43)
0,54
(0,48-0,62)
s rozsiahlou rezistenciou
voči inhibítoru proteázy.
800/100 mg jedenkrát denne
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
0,87
(0,82-0,93)
0,70 (0,50-0,99)
0,87
(0,81-0,93)
0,81 (0,60-1,09)
0,87
(0,80-0,95)
1,59 (1,23-2,05)
Liečba darunavirom + Viekiraxom bez
dasabuviru sa neodporúča -
(podávané po
↓ dasabuvir 0,75
(0,64-0,88)
0,72
(0,64-0,82)
0,65
(0,58-0,72)
(↑ paritaprevir).
12 hodinách)
Mechanizmus:
neznámy.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa:
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Dolutegravir Viekirax +
dasabuvir
↑
dolutegravir
1,22 (1,15-1,29)
1,38 (1,30-1,47)
1,36 (1,19-1,55)
Nie je nutná úprava dávkovania dolutegraviru
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
50 mg jedenkrát
↔ ombitasvir 0,96 (0,89-1,03)
0,95 (0,90-1,00)
0,92 (0,87-0,98)
a Viekiraxu s dasabuvirom
alebo bez neho.
denne
↔
paritaprevir
0,89
(0,69-1,14)
0,84
(0,67-1,04)
0,66
(0,59-0,75)
Mechanizmus:
možná
↔ dasabuvir 1,01 (0,92-1,11)
0,98 (0,92-1,05)
0,92 (0,85-0,99)
inhibícia
UGT1A1 paritaprevi- rom, dasabuvi- rom a ombitasvirom
a inhibícia
CYP3A4
ritonavirom.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Lopinavir/
ritonavir
Viekirax +
dasabuvir
↔ lopinavir 0,87
(0,76-0,99)
0,94
(0,81-1,10)
1,15
(0,93-1,42)
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri
400/100 mg dvakrát denne1
Mechanizmus: zvýšenie expozícií paritapreviru
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,14 (1,01-1,28)
2,04 (1,30-3,20)
0,99 (0,75-1,31)
1,17 (1,07-1,28)
2,17 (1,63-2,89)
0,93 (0,75-1,15)
1,24 (1,14-1,34)
2,36 (1,00-5,55)
0,68 (0,57-0,80)
časť 4.3).
môže byť dôsledkom inhibície
Viekirax bez dasabuviru
↔ lopinavir Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo
pozorované v prípade Viekiraxu +
dasabuviru.
CYP3A/eflu- xových
transportérov
↑
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
lopinavirom
a vyššou dávkou ritonaviru.
↑
paritaprevir
4,76 (3,54-6,39)
6,10 (4,30-8,67)
12,33 (7,30-20,84)
Indinavir Sachinavir Tipranavir
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 proteázovými inhibítormi.
Viekirax s dasabuvirom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ paritaprevir
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: NENUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
Rilpivirín2
Viekirax s dasabuvirom
↑ rilpivirín 2,55
(2,08-3,12)
3,25
(2,80-3,77)
3,62
(3,12-4,21)
O súbežnom podávaní
Viekiraxu s rilpivirínom
25 mg
jedenkrát denne podávaný ráno s jedlom\
Mechanizmus:
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,11 (1,02-1,20)
1,30 (0,94-1,81)
1,18
(1,02-1,37)
1,09 (1,04-1,14)
1,23 (0,93-1,64)
1,17
(0,99-1,38)
1,05 (1,01-1,08)
0,95 (0,84-1,07)
1,10
(0,89-1,37)
jedenkrát denne sa má
uvažovať len v prípade pacientov bez známeho predĺženia QT intervalu a bez ďalších súbežne podávaných liekov spôsobujúcich predĺženie
inhibícia
CYP3A4
ritonavirom.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
QT intervalu. Ak sa táto
kombinácia používa, je nutné vykonávať opakované monitorovanie
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
EKG, pozri časť 4.4. Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
Efavirenz/ emtricitabín/ tenofovir dizoproxilfu- marát
600/300/200 mg jedenkrát denne
Mechanizmus: možná induk- cia CYP3A4 efavirenzom. Nevirapín eltravirín
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Súbežné podávanie efavirenzu (induktor enzýmov) pre režimy s paritaprevirom /ritonavirom + dasabuvirom malo za následok zvýšenie hladín ALT a v dôsledku toho predčasné ukončenie štúdie.
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
↓ dasabuvir
Súbežné podávanie s efavirenzom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: INTEGRÁZOVÉ INHIBÍTORY
Raltegravir
400 mg
Viekirax +
dasabuvir
↑ raltegravir 2,33 (1,66-3,27)
2,34 (1,70-3,24)
2,00 (1,17-3,42)
Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru
dvakrát denne Mechanizmus: zvýšenie expozícií
Pri súbežnom podávaní neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v expozíciách (na základe porovnania
s historickými dátami) dasabuviru, paritapreviru a ombitasviru.
alebo Viekiraxu s dasabu- virom alebo bez neho.
raltegraviru
môže byť
Viekirax bez dasabuviru
↑ raltegravir 1,22 (0,78-1,89)
1,20 (0,74-1,95)
1,13 (0,51-2,51)
výsledkom
inhibície UGT1A1 paritaprevi- rom, ombitas- virom a dasa- buvirom.
Pri súbežnom podávaní neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v expozíciách (na základe porovnania
s historickými dátami) dasabuviru, paritapreviru a ombitasviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: NUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY
Emtricitabín/
tenofovir
Viekirax +
dasabuvir
↔ em- tricitabín
1,05 (1,00-1,12)
1,07 (1,00-1,14)
1,09 (1,01-1,17)
Nie je potrebná úprava dávkovania emtricitabínu/
200 mg jedenkrát
↔ tenofovir 1,07 (0,93-1,24)
1,13 (1,07-1,20)
1,24 (1,13-1,36)
tenofoviru a Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez
denne/300 mg
jedenkrát denne.
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
0,89 (0,81-0,97)
0,68 (0,42-1,11)
0,85 (0,74-0,98)
0,99 (0,93-1,05)
0,84 (0,59-1,17)
0,85 (0,75-0,96)
0,97 (0,90-1,04)
1,06 (0,83-1,35)
0,85 (0,73-0,98)
neho.
Viekirax bez dasabuviru
↔
emtricitabín
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↔ tenofovir 0,80 (0,71-0,90)
1,01 (0,96-1,07)
1,13 (1,06-1,21)
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↔
paritaprevir
1,02 (0,63-1,64)
1,04 (0,74-1,47)
1,09 (0,88-1,35)
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV: LIEKY NA ZLEPŠENIE FARMAKOKINETIKY
Režimy obsahujúce kobicistát
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 kobicistátom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ paritaprevir
↑ ombitasvir
↑ dasabuvir
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
I
NHIBÍTOR HMG-CoA REDUKTÁZY
Rosuvastatín
5 mg jedenkrát denne
Mechanizmus: inhibícia OATP1B pôsobením paritapreviru
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax bez dasabuviru
↑
rosuvastatín
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
↔
dasabuvir
↑
rosuvastatín
7,13 (5,11-9,96)
0,92 (0,82-1,04)
1,59 (1,13-2,23)
1,07 (0,92-1,24)
2,61 (2,01-3,39)
2,59 (2,09-3,21)
0,89 (0,83-0,95)
1,52 (1,23-1,90)
1,08 (0,92-1,26)
1,33 (1,14-1,56)
0,59 (0,51-0,69)
0,88 (0,83-0,94)
1,43 (1,22-1,68)
1,15 (1,05-1,25)
0,65 (0,57-0,74)
Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť 5 mg (pozri časť 4.4).
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom
Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť
a inhibícia
BCRP
paritaprevi-
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
10 mg (pozri časť 4.4).
Nie je potrebná úprava
rom, ritonavi-
rom alebo dasabuvirom.
-↑
paritaprevir
1,40 (1,12-1,74)
1,22 (1,05-1,41)
1,06 (0,85-1,32)
dávkovania Viekiraxu.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Pravastatín
10 mg jedenkrát denne
Mechanizmus:
inhibícia
Viekirax +
dasabuvir
↑
pravastatín
↔
ombitasvir
↔
dasabuvir
↔
paritaprevir
1,37 (1,11-1,69)
0,95 (0,89-1,02)
1,00 (0,87-1,14)
0,96 (0,69-1,32)
1,82 (1,60-2,08)
0,89 (0,83-0,95)
0,96 (0,85-1,09)
1,13 (0,92-1,38)
nevzťahuje
sa
0,94 (0,89-0,99)
1,03 (0,91-1,15)
1,39 (1,21-1,59)
Znížiť dávkovnie pravastatínu o 50 %.
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
OATP1B1
paritaprevi- rom.
Viekirax bez dasabuviru
↑
pravastatín
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
↑
paritaprevir
1,44 (1,15-1,81)
1,33 (1,09-1,62)
1,28 (0,83-1,96)
Fluvastatín
Mechanizmus: inhibícia OATP1B/ BCRP parita- previrom.
Pitavastatín
Mechanizmus: inhibícia OATP1B paritaprevi- rom.
Lovastatín Simvastatín Atorvastatín
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4/OAT P1B.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ fluvastatín
↑ pitavastatín
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ lovastatín, simvastatín, atorvastatín
Súbežné podávanie s fluvastatínom
a pitavastatínom sa
neodporúča (pozri časť
4.4).
Počas liečby Viekiraxom sa odporúča dočasné pozastavenie podávania fluvastatínu
a pitavastatínu. Ak je počas liečby nutná liečba statínmi, je možný prechod na pravastatín alebo rosuvastatín so zníženou dávkou.
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
I
M
UNOSUPRESÍVA
Cyklosporín
30 mg jedenkrát denne jednorazová
Viekirax s dasabuvirom
↑
cyklosporín
↔
ombitasvir
↑
paritaprevir
1,01 (0,85-1,20)
0,99 (0,92-1,07)
1,44 (1,16-1,78)
5,82 (4,73-7,14)
1,08 (1,05-1,11)
1,72 (1,49-1,99)
15,8 (13,8-18,09)
1,15 (1,08-1,23)
1,85 (1,58-2,18)
Pri začatí súbežného podávania s Viekiraxom podávajte jednu pätinu celkovej dennej dávke cyklosporínu raz denne
s Viekiraxom. Monitorujte
dávka3
↓ dasabuvir 0,66 (0,58-0,75)
0,70 (0,65-0,76)
0,76 (0,71-0,82)
hladiny cyklosporínu
a upravte dávkovanie
Mechanizmus:
vplyv na
Viekirax bez
dasabuviru
↑
cyklosporín
0,83 (0,72-0,94)
4,28 (3,66-5,01)
12,8 (10,6-15,6)
a/alebo frekvenciu
dávkovania podľa potreby.
cyklosporín je
dôsledkom inhibície
↔
ombitasvir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
CYP3A4
ritonavirom a zvýšenie expozícií paritapreviru môže byť
dôsledkom
inhibície OATP/BCRP/ P-gp cyklo- sporínom.
↑
paritaprevir
1,39 (1,10-1,75)
1,46 (1,29-1,64)
1,18 (1,08-1,30)
s dasabuvirom alebo bez
neho.
Takrolimus
Viekirax s dasabuvirom
↑ takrolimus 3,99 (3,21-4,97)
57,1 (45,5-71,7)
16,6 (13,0-21,2)
Pri začatí súbežného
podávania s Viekiraxom
2 mg
jednorazová dávka4
Mechanizmus: vplyv na takrolimus je
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
0,93
(0,88-0,99)
0,57 (0,42-0,78)
0,85 (0,73-0,98)
0,94
(0,89-0,98)
0,66 (0,54-0,81)
0,90 (0,80-1,02)
0,94
(0,91-0,96)
0,73 (0,66-0,80)
1,01 (0,91-1,11)
podávajte 0,5 mg takrolimu jedenkrát týždenne. Monitorujte hladiny takrolimu
a upravte dávkovanie a/alebo frekvenciu
dôsledkom
inhibície
Viekirax bez
dasabuviru
↑ takrolimus 4,27
(3,49-5,22)
85,8
(67,9-108)
24,6
(19,7-30,8)
dávkovania podľa potreby.
Nie je potrebná úprava
CYP3A4
ritonavirom.
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
I
NHALAČNÉ BETA AGONISTY
Salmeterol
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ salmeterol
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
I
N
Z
U
L
Í
NOVÉ SEKRETAGOGÁ
Repaglinid
Mechanizmus: inhibícia OATP1B1 paritaprevi
- rom
.Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ repaglinid
Zvýšená opatrnosť
a zníženie dávkovania môžu byť nutné pri súbežnom podávaní repaglinidu s Viekiraxom s alebo bez dasabuviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
M
YORELAXANCIÁ
Karisoprodol
250 mg jednorazová
Viekirax
s dasabuvi- rom
↓
karisoprodol
0,54 (0,47-0,63)
0,62 (0,55-0,70)
NA Nie je nutná úprava dávkovania karisoprodolu; zvýšte dávkovanie, ak je to
dávka
↔ ombitasvir 0,98
(0,92-1,04)
0,95
(0,92-0,97)
0,96
(0,92-0,99)
klinicky indikované.
Mechanizmus:
indukcia
↔
paritaprevir
0,88 (0,75-1,03)
0,96 (0,85-1,08)
1,14 (1,02-1,27)
CYP2C19
ritonavirom.
↔ dasabuvir 0,96
(0,91-1,01)
1,02
(0,97-1,07)
1,00
(0,92-1,10)
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Cyklobenza- prín
5 mg
Viekirax
s dasabuvi- rom
↓ Cyklobenza- prín
0,68 (0,61-0,75)
0,60 (0,53-0,68)
NA Nie je nutná úprava dávkovania cyklobenzaprínu; zvýšte
jednorazová
dávka
↔ ombitasvir 0,98
(0,92-1,04)
1,00
(0,97-1,03)
1,01
(0,98-1,04)
dávkovanie, ak je to
klinicky indikované.
Mechanizmus: možná znížená indukcia CYP1A2
↔
paritaprevir
1,14 (0,99-1,32)
1,13 (1,00-1,28)
1,13 (1,01-1,25)
ritonavirom.
↔ dasabuvir 0,98
(0,90-1,07)
1,01
(0,96-1,06)
1,13
(1,07-1,18)
Viekirax bez
dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
Paracetamol
(keď sa
Viekirax +
dasabuvir
↔
paracetamol
1,02 (0,89-1,18)
1,17 (1,09-1,26)
NA Nie je nutná úprava dávkovania paracetamolu
podáva fixná
kombinácia hydrokodón/ paracetamol)
300 mg jednorazová
↔ ombitasvir 1,01
(0,93-1,10)
↔ paritaprevir 1,01 (0,80-1,27)
↔ dasabuvir 1,13 (1,01-1,26)
0,97 (0,93-1,02)
1,03 (0,89-1,18)
1,12 (1,05-1,19)
0,93 (0,90-0,97)
1,10 (0,97-1,26)
1,16 (1,08-1,25)
pri podávaní s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho.
dávka
Viekirax
bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Hydrokodón
(keď sa
Viekirax +
dasabuvir
↑ hydrokodón 1,27 (1,14-1,40)
1,90 (1,72-2,10)
NA Pri podávaní Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez
podáva fixná
kombinácia hydrokodón/ paracetamol)
5 mg jednorazová dávka
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax bez dasabuviru
Zmeny pre ombitasvir, paritaprevir a dasabuvir sú rovnaké
ako zmeny pre paracetamol uvedených vyššie.
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
neho je potrebné zvážiť
zníženie dávkovania hydrokodónu o 50 % a/alebo klinické monitorovanie .
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
ÓP
I
O
I
DY
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Metadón
20-120 mg jedenkrát
Viekirax
s dasabuvi- rom
↔ R- Metadón
↔ S- Metadón
1,04 (0,98-1,11)
0,99 (0,91-1,08)
1,05 (0,98-1,11)
0,99 (0,89-1,09)
0,94 (0,87-1,01)
0,86 (0,76-0,96)
Nie je potrebná úprava dávkovania metadónu
a Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho.
denne5
Viekirax bez dasabuviru
↔ paritaprevir /ombitasvir/dasabuvir ((na základe
porovnania medzi jednotlivými štúdiami) Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Buprenorfín/
naloxón
4-24 mg/
Viekirax +
dasabuvir
↑
buprenofín
↑ norbupre- nofín
2,18 (1,78-2,68)
2,07 (1,42-3,01)
2,07 (1,78-2,40)
1,84 (1,30-2,60)
3,12 (2,29-4,27)
2,10 (1,49-2,97)
Nie je potrebná úprava dávkovania buprenorfínu/naloxónu
a Viekiraxu s dasabuvirom
1-6 mg
jedenkrát
↑ naloxón 1,18 (0,81-1,73)
1,28 (0,92-1,79)
nevzťahuje
sa
alebo bez neho.
denne5
↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir ((na základe
porovnania medzi jednotlivými štúdiami)
Mechanizmus:
inhibícia
Viekirax bez dasabuviru
↑ bu- prenofín
1,19 (1,01-1,40)
1,51 (1,27-1,78)
1,65 (1,30-2,08)
CYP3A4
ritonavirom a inhibícia
↑ norbu- prenofín
↔ naloxón
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
UGT parita-
previrom, ombitasvirom a dasabuvi- rom.
↔ ombitasvir/paritaprevir ((na základe porovnania medzi
jednotlivými štúdiami)
I
NHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)
Sildenafil (ak je užívaný pri liečbe pľúcnej hypertenzie)
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ sildenafil
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
I
NHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol
Viekirax s dasabuvirom
↓ omeprazol 0,62 (0,48-0,80)
0,62 (0,51-0,75)
nevzťahuje
sa
Ak je to klinicky indikované, má sa použť
40 mg jedenkrát denne
Mechanizmus:
indukcia
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,02 (0,95-1,09)
1,19 (1,04-1,36)
1,13 (1,03-1,25)
1,05 (0,98-1,12)
1,18 (1,03-1,37)
1,08 (0,98-1,20)
1,04 (0,98-1,11)
0,92 (0,76-1,12)
1,05 (0,93-1,19)
vyššie dávkovanie omeprazolu.
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez
CYP2C19
ritonavirom.
Viekirax bez dasabuviru
↓ omeprazol 0,48 (0,29-0,78)
0,46 (0,27-0,77)
nevzťahuje
sa
neho.
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
Veľkosť interakcie bola podobná, ako bolo pozorované v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Ezomeprazol
Lanzoprazol
Mechanizmus: indukcia CYP2C19 ritonavirom.
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↓ ezomeprazol, lanzoprazol
Ak je to klinicky indikované, má sa použť vyššie dávkovanie ezomeprazolu/ lanzoprazolu.
SEDATÍVA / HYPNOTIKÁ
Zolpidem
Viekirax +
dasabuvir
↔ zolpidem 0,94 (0,76-1,16)
0,95 (0,74-1,23)
nevzťahuje
sa
Nie je potrebná úprava dávkovania zolpidemu.
5 mg jednorazová dávka
↔
ombitasvir
↓
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,07 (1,00-1,15)
0,63 (0,46-0,86)
0,93 (0,84-1,03)
1,03 (1,00-1,07)
0,68 (0,55-0,85)
0,95 (0,84-1,08)
1,04 (1,00-1,08)
1,23 (1,10-1,38)
0,92 (0,83-1,01)
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
s dasabuvirom alebo bez neho.
Viekirax bez dasabuviru
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
Alprazolam
0,5 mg jednorazová dávka
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4
Viekirax +
dasabuvir
↑
alprazolam
↔
ombitasvir
↔
paritaprevir
↔
dasabuvir
1,09 (1,03-1,15)
0,98 (0,93-1,04)
0,91 (0,64-1,31)
0,93 (0,83-1,04)
1,34 (1,15-1,55)
1,00 (0,96-1,04)
0,96 (0,73-1,27)
0,98 (0,87-1,11)
nevzťahuje
sa
0,98 (0,93-1,04)
1,12 (1,02-1,23)
1,00 (0,87-1,15)
Odporúča sa klinické monitorovanie pacientov. Je možné zvážiť zníženie dávkovania alprazolamu na základe klinickej odpovede.
Nie je potrebná úprava dávkovania Viekiraxu
ritonavirom.
Perorálny midazolam Triazolam
Mechanizmus: inhibícia CYP3A4 ritonavirom.
Viekirax bez
dasabuviru
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru. Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ midazolam alebo triazolam
s dasabuvirom alebo bez neho.
Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri súbežnom podávaní parenterálneho midazolamu s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho sa má vykonať starostlivé klinické monitorovanie respiračnej
depresie a/alebo predĺženia sedácie a má sa zvážiť
úprava dávkovania.
L
iek/Možný mechanizmus interakcie
PO
DÁVA- NÝ S
ÚČINOK C
m
a
x
AUC C
trough
K
linické poznámky
Diazepam
Viekirax +
dasabuvir
↓diazepam 1,18 (1,07-1,30)
0,78 (0,73-0,82)
NA Nie je potrebná úprava dávkovania diazepamu,
2 mg
jednorazová
↓
nordiazepam
1,10
(1,03-1,19)
0,56
(0,45-0,70)
NA zvýšte dávkovanie, ak je to
klinicky indikované.
dávka
↔ ombitasvir 1,00
(0,93-1,08)
0,98
(0,93-1,03)
0,93
(0,88-0,98)
Mechanizmus:
indukcia
↔
paritaprevir
0,95 (0,77-1,18)
0,91 (0,78-1,07)
0,92 (0,82-1,03)
CYP2C19
ritonavirom.
↔ dasabuvir 1,05 (0,98-1,13)
1,01 (0,94-1,08)
1,05 (0,98-1,12)
Levotyroxín
Mechanizmus: inhibícia UGT1A1 paritaprevi- rom, ombitas- virom a dasa- buvirom.
Viekirax bez dasabuviru
Viekirax
s dasabuvi- rom alebo bez neho
Nesledovalo sa.
Predpokladá sa podobný účinok, ako bol zaznamenaný
v prípade Viekiraxu + dasabuviru.
HORMÓNY ŠTÍTNEJ ŽĽAZY
Nesledovalo sa. Očakáva sa:
↑ levotyroxín
Môže byť vyžadované klinické monitorovanie a úprava dávkovania.
1.Lopinavir/ritonavir 800/200 mg jedenkrát denne (podávaný večer) bol podávaný aj s Viekiraxom s dasabuvirom
alebo bez neho. Účinok priamo pôsobiacich antivirotík a lopinaviru na Cmax a AUC bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne podávaný s Viekiraxom s dasabuvirom
alebo bez neho.
2.Rilpivirín bol v iných dvoch ramenách štúdie podávaný aj s jedlom vo večerných hodinách a v noci 4 hodiny po večeri s Viekiraxom + dasabuvirom. Účinok na expozície rilpivirínu bol podobný ako účinok, ktorý bol pozorovaný, keď bol rilpivirín podávaný ráno s jedlom s Viekiraxom + dasabuvirom (ako je ukázané v tabuľke vyššie).
3.Cyklosporín 100 mg podávaný samostatne, 10 mg podávaný s Viekiraxom a 30 mg podávaný s Viekiraxom +
dasabuvirom. Pomery cyklosporínu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho.
4.Takrolimus 2 mg bol podávaný samostatne, 0,5 mg bolo podávané s Viekiraxom a 2 mg boli podávané
s Viekiraxom + dasabuvirom. Pomery takrolimu normalizované na dávku sú uvedené pre interakciu s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho.
5.Parametre normalizované na dávku zaznamenané pre metadón, buprenorfín a naloxón.
Poznámka: Dávky používané pre Viekirax a dasabuvir boli: paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg jedenkrát denne a dasabuvir 400 mg dvakrát denne alebo 250 mg dvakrát denne. Expozície získané pri 400 mg a 250 mg tabletách dasabuviru sú rovnaké. Viekirax s dasabuvirom alebo bez neho bol podávaný formou opakovaných dávok vo všetkých štúdiách liekových interakcií s výnimkou štúdií liekových interakcií s karbamazepínom, gemfibrozilom, ketokonazolom a sulfametoxazolom/trimetoprimom.
Pediatrická populáciaŠtúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ž
eny v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Je nutná mimoriadna opatrnosť, aby nedošlo ku gravidite pacientok alebo partneriek pacientov, keď sa
podáva Viekirax v kombinácii s ribavirínom. Boli preukázané významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky u všetkých zvieracích druhov vystavených ribavirínu; preto je použitie ribavirínu kontraindikované u žien, ktoré sú gravidné, a mužov, ktorých partnerky sú gravidné. Ďalšie informácie, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.
Pacientky: Ženy v reprodukčnom veku nemajú dostávať ribavirín, pokiaľ nepoužívajú spoľahlivú formu antikoncepcie počas liečby ribavirínom a počas 4 mesiacov po ukončení liečby. Etinylestradiol je kontraindikovaný v kombinácii s Viekiraxom (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pacienti a ich partnerky: Buď mužskí pacienti, alebo ich partnerky v reprodukčnom veku musia používať účinnú formu antikoncepcie počas liečby ribavirínom a počas 7 mesiacov po ukončení liečby.
Gravidita
K dispozícii sú veľmi obmedzené dáta o používaní Viekiraxu u gravidných žien. Štúdie
s ombitasvirom a paritaprevirom/ritonavirom u zvierat preukázali vznik malformácií (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Viekirax sa nemá používať v gravidite alebo u žien
v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.
Ak je ribavirín podávaný súbežne s Viekiraxom, platia kontraindikácie týkajúce sa použitia ribavirínu
počas gravidity (pozri aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).
Dojčenie
Nie je známe, či sa paritaprevir/ritonavir alebo ombitasvir a ich metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie účinnej látky a metabolitov v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možné riziko vzniku nežiaducich reakcií na tento liek
u dojčených detí je nutné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Viekiraxom, a to
s prihliadnutím na dôležitosť liečby pre matku. V prípade pacientov užívajúcich ribavirín treba brať do
úvahy aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve Viekiraxu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Je potrebné informovať pacientov, že počas liečby Viekiraxom v kombinácii s dasabuvirom a ribavirínom bola hlásená únava (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Súhrn bezpečnostného profilu je založený na súhrnných údajoch zhromaždených z klinických skúšaní
fázy 2 a 3, na ktorých sa zúčastnilo viac ako 2600 pacientov, ktorí dostávali Viekirax a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho.
U pacientov užívajúcich Viekirax a dasabuvir s ribavirínom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (viac ako 20 % pacientov) únava a nevoľnosť. Podiel pacientov, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,2 % (5/2044) a 4,8 % (99/2044) pacientov malo dávku ribavirínu zníženú z dôvodu nežiaducich reakcií.
U pacientov užívajúcich Viekirax a dasabuvir bez ribavirínu boli nežiaduce účinky zvyčajne spojené s ribavirínom (napr. nevoľnosť, nespavosť, málokrvnosť) menej časté a žiadny pacient (0/588) trvale neukončil liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií.
S výnimkou zvýšeného výskytu prechodnej hyperbilirubinémie bol bezpečnostný profil Viekiraxu a dasabuviru s ribavirínom u pacientov s kompenzovanou cirhózou podobný ako u pacientov bez cirhózy.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 3 je uvedený zoznam nežiaducich účinkov, u ktorých je príčinná súvislosť medzi
paritaprevirom/ombitasvirom/ritonavirom v kombinácii s dasabuvirom a/alebo ribavirínom a danou nežiaducou udalosťou prinajmenšom primeranou možnosťou. Väčšina nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke 3 mala stupeň závažnosti 1 v liečebných režimoch s Viekiraxom a dasabuvirom.
Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 3. Nežiaduce liekové reakcie zistené pri Viekiraxe v kombinácii s dasabuvirom s ribavirínom alebo bez neho
F
rekvencia
Po
r
u
chy krvi a lymfatického systému
Viekirax + dasabuvir +
ribavirín*
N = 2044
Viekirax + dasabuvir
N = 588
Časté Anémia
Psychické poruchy
Veľmi časté Nespavosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté Svrbenie
Časté Svrbenie Zriedkavé Angioedém Angioedém Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia
Veľmi časté
Únava
*Súbor údajov zahŕňa všetkých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1 v skúšaniach fázy 2 a 3, vrátane pacientov s cirhózou.
Poznámka: Pre laboratórne abnormality pozri tabuľku 4.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení
Zmeny vybraných laboratórnych parametrov sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka na porovnanie hodnôt v stĺpcoch vedľa seba je uvedená pre zjednodušenie prezentácie; priame porovnanie by sa nemalo vykonávať naprieč skúšaniami z dôvodu odlišného usporiadania skúšaní.
Tabuľka 4. Vybrané laboratórne abnormality, ktoré sa objavili počas liečby
SAPPHIRE I a II PEARL II, III a IV TURQUOISE II
(pacienti s cirhózou)
L
a
boratórne parametre
ALT
Viekirax a dasabuvir +
ribavirín
1
2 týždňov
N = 770
n (%)
Viekirax a dasabuvir
1
2 týždňov
N = 509
n (%)
Viekirax a dasabuvir +
ribavirín
12 alebo 24 týždňov
N = 380
n (%)
>5-20 × ULN* (Stupeň 3) 6/765 (0,8 %) 1/509 (0,2 %) 4/380 (1,1 %)
>20 × ULN (Stupeň 4) 3/765 (0,4 %) 0 2/380 (0,5 %)
Hemoglobín<100-80 g/l (Stupeň 2) 41/765 (5,4 %) 0 30/380 (7,9 %)
<80-65 g/l (Stupeň 3) 1/765 (0,1 %) 0 3/380 (0,8 %)
<65 g/l (Stupeň 4) 0 0 1/380 (0,3 %)
Celkový bilirubín>3-10 × ULN (Stupeň 3) 19/765 (2,5 %) 2/509 (0,4 %) 37/380 (9,7 %)
>10 × ULN (Stupeň 4) 1/765 (0,1 %) 0 0
*ULN: Horná hranica normálnych hodnôt podľa testovacieho laboratória.
Zvýšenie sérového ALTV súhrnnej analýze klinických skúšaní s Viekiraxom a dasabuvirom s ribavirínom alebo bez neho sa
u 1 % pacientov vyskytli sérové hladiny ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice normálnych hodnôt po začatí liečby. Vzhľadom na to, že výskyt takéhoto zvýšenia hladín bol 26 % u žien užívajúcich
súbežne lieky obsahujúce etinylestradiol, tieto lieky sú kontraindikované s Viekiraxom s dasabuvirom alebo bez neho. Žiaden nárast výskytu zvýšenia ALT nebol pozorovaný pri iných typoch estrogénov,
ktoré sú bežne používané pri hormonálnej substitučnej liečbe (napríklad estradiol a konjugované
estrogény). Zvýšenie ALT bolo zvyčajne asymptomatické, obyčajne sa vyskytlo počas prvých
4 týždňov liečby (priemerná doba 20 dní, rozsah 8 - 57 dní) a väčšina odznela v priebehu liečby. Dvaja
pacienti prerušili užívanie Viekiraxu a dasabuviru pre zvýšenú hladinu ALT, vrátane jednej pacientky
na etinylestradiole. Traja pacienti prerušili užívanie Viekiraxu a dasabuviru na jeden deň až sedem dní, vrátane jednej pacientky na etinylestradiole. Väčšina týchto prípadov zvýšenia hladiny ALT bola
prechodná a bola posúdená ako súvisiaca s liečivom. Zvýšenia hladín ALT neboli zvyčajne spojené so
zvýšeniami hladín bilirubínu. Cirhóza nebola rizikovým faktorom pre zvýšenú hladinu ALT (pozri
časť 4.4).
Zvýšenie sérového bilirubínuPrechodné zvýšenie hladiny bilirubínu v sére (predovšetkým nepriame) bolo pozorované u pacientov
užívajúcich Viekirax a dasabuvir s ribavirínom a súviselo s inhibíciou transportérov bilirubínu OATP1B1/1B3 pôsobením paritapreviru a s hemolýzou vyvolanou ribavirínom. Zvýšené hladiny bilirubínu sa vyskytli po začatí liečby, vyvrcholil v 1. týždni štúdie a zvyčajne odzneli v priebehu
liečby. Zvýšené hladiny bilirubínu neboli spojené so zvýšením hladiny aminotransferáz. Frekvencia zvýšenia hladiny nekonjugovaného bilirubínu bola nižšia u pacientov, ktorí nedostávali ribavirín.
Pacienti po transplantácii pečeneCelkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV po transplantácii pečene, ktorým bol
podávaný Viekirax a dasabuvir a ribavirín (popri imunosupresívnych liekoch), bol podobný ako
u pacientov liečených Viekiraxom a dasabuvirom a ribavirínom v klinických skúšaniach fázy 3, hoci výskyt niektorých nežiaducich reakcií bol zvýšený. 10 pacientov (29,4 %) malo aspoň jednu hodnotu hemoglobínu po začiatku liečby nižšiu ako 10 g/dl. U 10 z 34 pacientov (29,4 %), bola upravená
dávka ribavirínu v dôsledku zníženia hemoglobínu a u 2,9 % (1/34) bola liečba ribavirínom prerušená. Úprava dávkovania ribavirínu nemala vplyv na dosiahnutie SVR. U 5 pacientov bolo nutné podanie erytropoetínu; všetci títo pacienti začali užívať ribavirín v počiatočnej dávke 1000 - 1200 mg denne. Ani jeden pacient nedostal transfúziu krvi.
Pacienti so súbežnou infekciou HIV/HCVCelkový bezpečnostný profil u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 bol podobný ako u pacientov s monoinfekciou HCV. Prechodné zvýšenie celkového bilirubínu > 3 x ULN (väčšinou nepriame) sa vyskytlo u 17 (27,0 %) pacientov; 15 z týchto pacientov bol podávaný atazanavir. U žiadneho z pacientov s hyperbilirubinémiou sa nevyskytlo súčasné zvýšenie hodnôt aminotransferáz.
Postmarketingové nežiaduce reakciePoruchypečeneažlčovýchciest: dekompenzácia pečene, zlyhanie pečene boli pozorované
u pacientov užívajúcich Viekirax s dasabuvirom a bez neho a s ribavirínom alebo bez neho (pozri časť
4.4). Frekvencia týchto nežiaducich udalostí je neznáma
.Pediatrická populáciaBezpečnosť Viekiraxu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov nebola zatiaľ stanovená.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieNajvyššia zdokumentovaná jednorazová dávka podaná zdravým dobrovoľníkom bola 400 mg paritapreviru (so 100 mg ritonaviru), 200 mg ritonaviru (so 100 mg paritapreviru) a 350 mg ombitasviru. Neboli pozorované žiadne nežiaduce reakcie v súvislosti s paritaprevirom, ritonavirom alebo s ombitasvirom. Prechodné zvýšenie hladiny nekonjugovaného bilirubínu boli pozorované pri najvyšších dávkach paritapreviru/ritonaviru. V prípade predávkovania sa odporúča, aby bol pacient sledovaní pre prípadné známky alebo príznaky nežiaducich reakcií alebo účinkov a aby sa okamžite začalo s vhodnou symptomatickou liečbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX67
Mechanizmus účinku
Keď sa Viekirax podáva súbežne s dasabuvirom, spája tri priamo pôsobiace antivirotiká s odlišnými
mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie, a tak zasahuje HCV vo viacerých štádiách životného cyklu vírusu. Farmakologické vlastnosti dasabuviru sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku.
Ritonavir
Ritonavir nie je aktívny proti HCV. Ritonavir je inhibítorom CYP3A, ktorý zvyšuje systémovú expozíciu substrátu CYP3A paritapreviru.
Ombitasvir
Ombitasvir je inhibítorom HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre vírusovú replikáciu.
Paritaprevir
Paritaprevir je inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie HCV polyproteínu (kódovaný do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu.
Aktivita v bunkovej kultúre a/alebo biochemických štúdiách
Ombitasvir
EC50 ombitasviru proti genotypu kmeňov 1a-H77 respektíve 1b-Con1 v testoch zameraných na replikónové bunkové kultúry HCV mal hodnoty 14,1 respektíve 5 pM. Aktivita ombitasviru bola oslabená 11- až 13-násobne v prítomnosti 40 % ľudskej plazmy. Priemerná hodnota EC50 ombitasviru proti replikónom obsahujúcim NS5A z panela doteraz neliečených izolátov v teste zameranom na replikónové bunkové kultúry HCV bola 0,66 pM (rozsah 0,35 až 0,88 pM, n = 11) respektíve 1,0 pM (rozsah 0,74 až 1,5 pM, n = 11) v uvedenom poradí. Ombitasvir má hodnoty EC50 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 a 366 pM proti replikónovým bunkovým líniám tvoreným s NS5A z jednotlivých izolátov predstavujúcich genotypy 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a v uvedenom poradí.
Paritaprevir
EC50 paritapreviru proti kmeňom genotypu 1a-H77 respektíve 1b-Con1 HCV v teste zameranom na replikónové bunkové kultúry mal hodnoty 1,0 respektíve 0,21 nM. Aktivita paritapreviru bola
oslabená 24- až 27-násobne v prítomnosti 40 % ľudskej plazmy. Priemerná hodnota EC50 paritapreviru
proti replikónom obsahujúcim NS3 z panela doteraz neliečených izolátov genotypu 1a a 1b v teste zameranom na replikónové bunkové kultúry HCV bola 0,86 nM (rozsah 0,43 až 1,87 nM, n = 11)
respektíve 0,06 nM (rozsah 0,03 až 0,09 nM, n = 9) v uvedenom poradí. Paritaprevir mal hodnotu EC50 5,3 nM proti 2a-JFH-1 replikónovej bunkovej línii, a hodnoty EC50 19; 0,09 a 0,68 nM proti replikónovým bunkovým líniám s obsahom NS3 z jedného izolátu každého genotypu 3a, 4a a 6a
v uvedenom poradí.
Ritonavir nevykazoval priamy antivírusový účinok na replikáciu subgenómového replikónu HCV
a prítomnosť ritonaviru nemá vplyv na antivírusovú aktivitu paritapreviru in vitro.
Rezistencia
V bunkovej kultúre
Genotyp 1
Mutácie NS3 respektíve NS5B, identifikované v bunkových kultúrach alebo počas klinických štúdií
fázy IIb a III, ktoré vedú k rezistencii voči paritapreviru a ombitasviru boli fenotypicky charakterizované na zodpovedajúcich replikónoch genotypov 1a a 1b.
V prípade genotypu 1a viedla substitúcia F43L, R155K, A156T a D168A/H/V/Y v NS3 HCV
k zníženiu citlivosti na paritaprevir. V replikóne genotypu 1a bola aktivita paritapreviru znížená
20-násobne substitúciou F43L, 37-násobne substitúciou R155K a 17 násobne substitúciou A156T. Aktivita paritapreviru bola znížená 96-násobne substitúciou D168V a 50-násobne až 219-násobne
substitúciou každého z ostatných D168. Aktivita paritaprevir v prípade genotypu 1a nebola významne ovplyvnená (menej než 3-násobne alebo 3-násobne) jednotlivými substitúciami V36A/M, V55I,
Y56H, Q80K alebo E357K. Dvojité mutácie, vrátane kombinácií V36LM, F43L, Y56H, Q80K alebo
E357K s R155K alebo so substitúciou D168 viedli k zníženiu aktivity paritapreviru o ďalší 2- až
3-násobok vzhľadom k samostatnej substitúcii R155K alebo D168. V replikóne genotypu 1b bola
aktivita paritaprevir znížená 76-násobne a 159-násobne a 337-násobne substitúciou D168A, D168V
a D168Y v uvedenom poradí. Samotná Y56H nemohla byť vyhodnotená vzhľadom na nízku schopnosť replikácie, avšak kombinácia Y56H a D168A/V/Y znížila aktivitu paritapreviru 700- až
4118-násobne.
V prípade genotypu 1a viedli substitúcie M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N, a M28V + Q30R v NS5A HCV k zníženiu citlivosti na ombitasvir. V replikóne genotypu 1a bola aktivita ombitasviru znížená 896-, 58- a 243-násobne substitúciou M28T/V a H58D v uvedenom poradí,
a 1326-, 800-, 155-násobne a 1675-násobne substitúciou Q30E/R, L31V a Y93C/H/N v uvedenom
poradí. Y93H, Y93N alebo M28V v kombinácii s Q30R znížili aktivitu ombitasviru viac ako
42 802-násobne. V prípade genotypu 1b viedla substitúcia L28T, L31F/V, ako aj Y93H samostatne alebo v kombinácii s L28M, R30Q, L31F/M/V alebo P58S v NS5A HCV k zníženiu citlivosti na ombitasvir. V replikóne genotypu 1b bola aktivita ombitasviru znížená o menej ako 10-násobok mutáciami na aminokyselinových pozíciách 30 a 31. Aktivita ombitasviru bola znížená 661-násobne,
77-násobne, 284-násobne a 142-násobne oproti substitúciám L28T, Y93H, R30Q v kombinácii s Y93H a L31M v kombinácii s Y93H genotypu 1b v uvedenom poradí. Všetky ostatné dvojité substitúcie Y93H v kombinácii so substitúciami na pozíciách 28, 31 alebo 58 viedli k zníženiu aktivity ombitasviru viac ako 400-násobne.
Genotyp 4
V prípade genotypu 4a bola odolnosť voči paritapreviru alebo ombitasviru mutáciami v NS3
respektíve NS5A identifikovanými v bunkovej kultúre fenotypovo charakterizovaná. Substitúcia
R155C, A156T/V a D168H/V v NS3 HCV viedla k zníženiu citlivosti na paritaprevir 40- až
323-násobne. Substitúcia L28 v NS5A HCV viedla k zníženiu citlivosti na ombitasvir 21-násobne.
Vplyv východiskových substitúcií/polymorfizmov HCV na výsledok liečby
Súhrnná analýza pacientov s infekciou HCV genotypu 1 liečených ombitasvirom, paritaprevirom a dasabuvirom (nenukleozidový inhibítor NS5B) s ribavirínom alebo bez neho v klinických skúšaniach fázy 2b a 3 bola vykonaná s cieľom preskúmať vzťah medzi východiskovými substitúciami/polymorfizmami NS3/4A, NS5A alebo NS5B a výsledkom liečby v odporúčaných režimoch.
Vo viac ako 500 východiskových vzorkách genotypu 1a v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými s rezistenciou boli M28V (7,4 %) v NS5A a S556G (2,9 %) v NS5B. Q80K, aj keď je to veľmi rozšírený polymorfizmus u NS3 (41,2 % vzoriek), udeľuje minimálnu rezistenciu na paritaprevir. Mutácie spojené s rezistenciou na aminokyselinových pozíciách R155 a D168 v NS3 boli pozorované len zriedka (menej ako 1 %) vo východiskovom stave. Vo viac ako 200 východiskových vzorkách genotypu 1b v tejto analýze najčastejšie pozorovanými mutáciami spojenými s rezistenciou boli Y93H (7,5 %) v NS5A, C316N (17,0 %) a S556G (15 %) v NS5B. Vzhľadom na nízku početnosť virologických zlyhaní, ktoré boli pozorované pri odporúčaných liečebných režimoch pre pacientov infikovaných HCV genotypu 1a a 1b, sa zdá, že prítomnosť východiskových mutácií má malý vplyv
na pravdepodobnosť dosiahnutia SVR.
V klinických štúdiách
Z 2 510 pacientov infikovaných infekciou HCV genotypu 1, ktorí boli v klinických štúdiách fázy 2b a 3 liečení pomocou režimov obsahujúcich ombitasvir, paritaprevir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho (počas 8, 12, alebo 24 týždňov) prišlo dovedna u 74 subjektov (3 %) k virologickému zlyhaniu (najmä k relapsu po ukončení liečby). Mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, a ich prevalencia v týchto populáciách s virologickým zlyhaním, sú uvedené v tabuľke 5. U 67 pacientov infikovaných genotypom 1a boli mutácie NS3 pozorované u 50 pacientov, mutácie NS5A boli
pozorované u 46 pacientov, mutácie NS5B boli pozorované u 37 pacientov a mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli pozorované u všetkých 3 cieľov liečby u 30 pacientoch. U 7 pacientov infikovaných genotypom 1b mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, boli v NS3 pozorované u 4 pacientov, u NS5A
u 2 pacientov a u NS3 aj NS5A u 1 pacienta. Ani jeden pacient infikovaný genotypom 1b nemal mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, u všetkých 3 cieľov liečby.
T
abuľka 5. Aminokyselinové substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby, v súhrnnej analýze režimov Viekiraxu a dasabuviru s RBV a bez neho v klinických skúšaniach fázy 2b a fázy
3 (N = 2510)
Cieľ Emergentné aminokyselinové substitúcie
a
G
enotyp 1a
N = 67
b
% (n)
G
enotyp 1b
N = 7
% (n)
NS3 V55Ic 6 (4) --
Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d
I132Vc 6 (4) -- R155K 13,4 (9) -- D168A 6 (4) --
D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d
D168Y 7,5 (5) -- V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc <5 % --
NS5A M28T 20,9 (14) -- M28Ve 9 (6) -- Q30Re 40,3 (27) --
Y93H 28,6 (2) H58D, H58P, Y93N <5 % --
NS5B A553T 6,1 (4) --
S556G 33,3 (22) --
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H
a. Pozorované aspoň u 2 pacientov rovnakého podtypu. b. N = 66 pre cieľ NS5B.
< 5 % --
c. Substitúcie boli pozorované v kombinácii s ďalšími emergentnými substitúciami v NS3 na pozícii R155
alebo D168.
d. Pozorované v kombinácii u pacientov infikovaných genotypom 1b. e. Pozorované v kombinácii u 6 % (4/67) pacientov .
Poznámka: Nasledujúce mutácie boli identifikované v bunkovej kultúre, ale neboli také, ktoré sa objavili počas liečby: NS3 mutácie A156T v genotype 1a, a R155Q a D168H v genotype 1b; NS5A mutácie Y93C/H v genotype 1a, a L31F/V alebo Y93H v kombinácii s L28M, L31F/V alebo P58S v genotype 1b; a NS5B mutácie Y448H v genotype 1a, a M414T a Y448H v genotype 1b.
Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciouPretrvávanie aminokyselinových substitúcií spojených s rezistenciou voči paritapreviru, ombitasviru
a dasabuviru v NS3, NS5A respektíve NS5B bolo vyhodnocované u pacientov infikovaných genotypom 1a v skúšaniach fázy 2b. Mutácie V36A/M, R155K alebo D168V, ktoré sa objavili počas liečby paritaprevirom, boli pozorované v NS3 u 47 pacientov. Mutácie M28T, M28V alebo Q30R
v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby ombitasvirom, boli pozorované u 32 pacientov. Mutácie M414T, G554S, S556G, G558R alebo D559G/N v NS5B, ktoré sa objavili počas liečby dasabuvirom, boli pozorované u 34 pacientov.
NS3 mutácie V36A/M a R155K a NS5B mutácie M414T a S556G zostali detegovateľné aj
v 48. týždni po liečbe, zatiaľ čo NS3 mutácia D168V a všetky ostatné NS5B mutácie neboli
v 48. týždni po liečbe pozorované. Všetky mutácie, ktoré sa objavili počas liečby, v NS5A zostali detegovateľné aj v 48. týždni po liečbe. Vzhľadom na vysokú mieru SVR u genotypu 1b nebolo možné stanoviť trendy v pretrvávaní mutácií, ktoré sa objavili počas liečby, v tomto genotype.
Skutočnosť, že vírus obsahujúci substitúciu spojenú s rezistenciou, nebol detegovaný, neznamená, že rezistentný vírus už nie je prítomný v klinicky významných množstvách. Dlhodobý klinický vplyv
vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči Viekiraxu
a dasabuviru na budúcu liečbu nie je známy.
Skrížená rezistencia
Skrížená rezistencia sa očakáva medzi inhibítormi NS5A, inhibítormi proteázy NS3/4A
a nenukleozidovými inhibítormi NS5B podľa triedy. Nebol skúmaný vplyv predchádzajúcej skúsenosti s liečbou ombitasvirom, paritaprevirom alebo dasabuvirom na účinnosť iných inhibítorov NS5A, inhibítorov proteázy NS3/4A, alebo inhibítorov NS5B.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Klinické štúdie s účasťou pacientov s infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1
Účinnosť a bezpečnosť Viekiraxu v kombinácii s dasabuvirom s ribavirínom alebo bez neho bola hodnotená v siedmich randomizovaných klinických skúšaniach fázy 3, vrátane dvoch štúdií výhradne u pacientov s cirhózou (trieda A podľa Childa-Pugha), u viac ako 2360 pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, ako je zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6. Globálne multicentrické štúdie fázy 3 zamerané na Viekirax a dasabuvir s ribavirínom (RBV) alebo bez neho.
Štúdia
Po
čet
liečených
pacientov
H
CV
g
enotyp
(
GT
)
Súhrn usporiadania štúdie
P
redtým neliečení, bez cirhózy
SAPPHIRE I 631 GT1 Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV Rameno B: Placebo
PEARL III 419 GT1b Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV Rameno B: Viekirax a dasabuvir
PEARL IV 305 GT1a Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV Rameno B: Viekirax a dasabuvir
Predtým liečení peginterferónom + ribavirínom, bez cirhózy
SAPPHIRE II 394 GT1 Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV Rameno B: Placebo
PEARL II
(otvorená) 179 GT1b
Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV Rameno B: Viekirax a dasabuvir
P
redtým neliečení a liečení peginterferónom + ribavirínom, s kompenzovanou cirhózou
Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBV
TURQUOISE II
(otvorená) 380 GT1
(12 týždňov)
Rameno B: Viekirax a dasabuvir + RBV (24 týždňov)
TURQUOISE III
(otvorená) 60 GT1b Viekirax a dasabuvir (12 týždňov)
Vo všetkých siedmich skúšaniach bola dávka Viekiraxu 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne
a dávka dasabuviru 250 mg dvakrát denne. U pacientov, ktorí dostávali ribavirín, bola dávka ribavirínu 1000 mg na deň v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg alebo'
1200 mg na deň v prípade pacientov s telesnou hmotnosťou väčšou než alebo rovnajúcou sa 75 kg.
Trvalá virologická odpoveď (SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom pre stanovenie vyliečenia z HCV v štúdiách fázy 3 a bola definovaná ako nekvantifikovateľná alebo nedetegovateľná HCV RNA 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12). Dĺžka liečby bola pevne stanovená v každom skúšaní a nebola determinovaná hladinami HCV RNA u subjektov (algoritmus bez ohľadu na odpoveď). Hodnoty HCV RNA v plazme sa počas klinických skúšaní merali pomocou testu COBAS TaqMan® HCV (verzia 2.0), na použitie so systémom High Pure System. Skúška mala spodný limit kvantifikácie (LLOQ) 25 IU na ml.
Klinické skúšania u predtým neliečených dospelýchSAPPHIRE-I – genotyp 1, predtým neliečení pacientiSAPPHIRE-I bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná
štúdia vykonaná na 631 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 bez cirhózy. Viekirax a dasabuvir boli podávané počas 12 týždňov liečby
v kombinácii s ribavirínom. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas
12 týždňov; po tomto období dostávali otvorene (formou open-label) Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom počas12 týždňov.
Liečení pacienti (N = 631) mali priemerný vek 52 rokov (rozsah: 18 až 70 rokov); 54,5 % z nich boli muži; 5,4 % boli černosi; 16,2 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 15,2 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,3 % malo IL28B non-CC genotyp; 79,1 % malo
východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 15,4 % malo portálnu fibrózu (F2) a 8,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3); 67,7 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 32,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.
Tabuľka 7 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým neliečených, ktorí dostávali Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom počas 12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-I.
Tabuľka 7. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1 v štúdii
SAPPHIRE-
I
Výsledok liečby
Viekirax a dasabuvir s RBV počas
1
2 týždňov
n/N % 95% CI
Celková SVR12 456/473 96,4 94,7; 98,1
HCV genotyp 1a 308/322 95,7 93,4; 97,9
HCV genotyp 1b 148/151 98,0 95,8; 100,0
Výsledok pre pacientov bez SVR12VF počas liečbya 1/473 0,2
Relaps 7/463 1,5
Inéb 9/473 1,9
a. Potvrdené hodnoty HCV ≥ 25 IU/ml po HCV RNA < 25 IU/ml v priebehu liečby, potvrdený nárast
o 1 log10 IU/ml v HCV RNA z najnižšej úrovne, alebo HCV RNA trvalo ≥ 25 IU/ml pri liečbe trvajúcej aspoň 6 týždňov.
b. Ostatné zahŕňa predčasné ukončenie liečby, ktoré nebolo z dôvodu virologického zlyhania a chýbajúcich hodnôt HCV RNA v termíne potvrdenia SVR12.
U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby
PEARL
-
III
– genotyp
1b,predtýmneliečenípacienti
PEARL-III bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia
vykonaná na 419 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie Viekiraxu a dasabuviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.
Liečení pacienti (N = 419) mali priemerný vek 50 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 45,8 % z nich boli muži; 4,8 % boli černosi; 16,5 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 9,3 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 79,0 % malo IL28B non-CC genotyp; 73,3 % malo
východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 20,3 % malo portálnu fibrózu
(F2) a 10,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).
Tabuľka 8 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, predtým neliečených, ktorí dostávali buď Viekirax a dasabuvir s ribavirínom, alebo Viekirax a dasabuvir bez ribavirínu počas 12 týždňov v rámci skúšania PEARL III. V tejto štúdii Viekirax a dasabuvir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Viekirax a dasabuvir s ribavirínom (99,5 %).
Tabuľka 8. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1b v štúdii
PEARL-
III
Výsledok liečby
Viekirax a dasabuvir počas 12 týždňov
S RBV
B
ez RBV
n/N % 95% CI n/N %
95
% CI
Celková SVR12 209/210 99,5 98,6; 100,0 20
9/209
100 98,2; 100,0
Výsledok pre pacientov bez SVR12
VF počas liečby 1/210 0,5 0/209 0
Relaps 0/210 0 0/209 0
Iné 0/210 0 0/209 0
PEARL-IV– genotyp1a,predtýmneliečenípacientiPEARL-IV bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia
vykonaná na 305 predtým neliečených dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1a bez cirhózy. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:2 na podávanie Viekiraxu a dasabuviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.
Liečení pacienti (N = 305) mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 65,2 % z nich boli muži; 11,8 % boli černosi; 19,7 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,7 % malo
v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 69,2 % malo IL28B non-CC genotyp; 86,6 % malo
východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 18,4 % malo portálnu fibrózu
(F2) a 17,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).
Tabuľka 9 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1a, predtým neliečených,
ktorí dostávali Viekirax a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov v rámci skúšania
PEARL IV. Viekirax a dasabuvir bez ribavirínu neboli non-inferior v porovnaní s Viekiraxom a dasabuvirom s ribavirínom.
Tabuľka 9. SVR12 u predtým neliečených pacientov infikovaných genotypom 1a v štúdii
PEARL-IV
Výsledok liečby
Viekirax a dasabuvir počas 12 týždňov
S RBV Bez RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
Celková SVR12 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3
Výsledok pre pacientov bez SVR12VF počas liečby 1/100 1,0 6/205 2,9
Relaps 1/98 1,0 10/194 5,2
Iné 1/100 1,0 4/205 2,0
Klinické skúšania u dospelých v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínomSAPPHIRE-II – genotyp 1, predtým liečení peginterferónom + ribavirínomSAPPHIRE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, dvojito zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia vykonaná na 394 pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12-týždňovej liečby. Pacienti
randomizovaní do skupiny s placebom dostávali placebo počas 12 týždňov; po tomto období dostávali
Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom počas 12 týždňov.
Liečení pacienti (N = 394) mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: 19 až 71 rokov); 49,0 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 21,8 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 29,2 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 57,6 % z nich boli muži; 8,1 % boli černosi; 19,8 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 20,6 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 89,6 % malo IL28B
non-CC genotyp; 87,1 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU
na ml; 17,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14,5 % malo premosťujúcu fibrózu (F3); 58,4 % malo infekciu HCV genotypu 1a; 41,4 % malo infekciu HCV genotypu 1b.
Tabuľka 10 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1, predtým liečených, ktorí dostávali Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom počas 12 týždňov v rámci skúšania SAPPHIRE-II.
T
abuľka 10. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom
i
n
fi
kovaných genotypom 1 v štúdii SAPPHIRE-
II
Výsledok liečby
Viekirax a dasabuvir s RBV počas 12 týždňov
n/N % 95% CI
Celková SVR12 286/297 96,3 94,1; 98,4
HCV genotyp 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9
Pacienti s predchádzajúcou nulovou
odpoveďou na pegIFN/RBV 83/87 95,4 91,0; 99,8
Pacienti s predchádzajúcou čiastočnou
odpoveďou na pegIFN/RBV 36/36 100 100,0; 100,0
Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe
pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4; 100,0
HCV genotyp 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9
Pacienti s predchádzajúcou nulovou
odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s predchádzajúcou čiastočnou
56/59 94,9 89,3; 100,0
odpoveďou na pegIFN/RBV 28/28 100 100,0; 100,0
Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe
pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9; 100,0
Výsledok pre pacientov bez SVR12VF počas liečby 0/297 0
Relaps 7/293 2,4
Iné 4/297 1,3
U žiadnych pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa nevyskytlo virologické zlyhanie počas liečby
a u dvoch pacientov s infekciou HCV genotypu 1b sa vyskytla recidíva.
PEARL-II – genotyp 1b, predtým liečení peginterferónom + ribavirínomPEARL-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná na
179 dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1b bez cirhózy, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie Viekiraxu a dasabuviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov liečby.
Liečení pacienti (N = 179) mali priemerný vek 57 rokov (rozsah: 26 až 70 rokov); 35,2 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 28,5 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV a 36,3 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 54,2 % z nich boli muži; 3,9 % boli černosi; 21,8 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 12,8 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 90,5 % malo IL28B non-CC genotyp; 87,7 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml;
17,9 % malo portálnu fibrózu (F2) a 14,0 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).
Tabuľka 11 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1b, v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom, ktorí dostávali Viekirax a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov v rámci skúšania PEARL II. V tejto štúdii Viekirax a dasabuvir bez ribavirínu mali podobnú mieru SVR12 (100 %) ako Viekirax a dasabuvir s ribavirínom (97,7 %).
T
abuľka 11. SVR12 u pacientov v minulosti liečených peginterferónom + ribavirínom
i
n
fi
kovaných genotypom 1b v štúdii PEARL-
II
Výsledok liečby
Viekirax a dasabuvir počas 12 týždňov
s RBV bez RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
Celková SVR12 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0
Pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV
Výsledok pre pacientov bezSVR1230/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0
24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0
32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0
VF počas liečby 0/88 0 0/91 0
Relaps 0/88 0 0/91 0
Iné 2/88 2,3 0/91 0
Klinické skúšanie u pacientov s kompenzovanou cirhózouTURQUOISE-II– pacientiinfikovanígenotypom1,predtýmneliečeníalebopredtýmliečenípeginterferónom + ribavirínom s kompenzovanou cirhózouTURQUOISE-II bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná
výlučne na 380 dospelých pacientoch infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou (trieda A podľa Childa-Pugha), ktorí boli buď predtým neliečení, alebo nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Viekirax a dasabuvir v kombinácii s ribavirínom boli podávané počas 12- alebo
24-týždňovej liečby.
Liečení pacienti (N = 380) mali priemerný vek 58 rokov (rozsah: 21 až 71 rokov); 42,1 % boli predtým neliečení pacienti, 36,1 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV; 8,2 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV, 13,7 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 70,3 % z nich boli muži; 3,2 % boli černosi; 28,4 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 14,7 % malo počet krvných doštičiek nižší ako 90 x 109/l; 49,7 % malo hodnotu albumínu nižšiu ako 40 g/l; 86,1 % malo
východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000 IU/ml; 81,8 % malo IL28B non-CC
genotyp; 24,7 % malo v anamnéze depresiu alebo bipolárnu poruchu; 68,7 % malo infekciu HCV
genotypu 1a; 31,3 % malo infekciu HCV genotypu 1b.
Tabuľka 12 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou
cirhózou, ktorí boli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.
T
abuľka 12. SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 1 s kompenzovanou cirhózou, ktorí
boli buď predtým neliečení, alebo boli predtým liečení pegIFN/RBV.
Výsledok liečby Viekirax a dasabuvir s RBV
1
2 týždňov 24 týždňov
n/N % CI
a
n/N % CI
a
Celková SVR12 191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6
HCV genotyp 1a 124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9
Predtým neliečení 59/64 92,2 53/56 94,6
Pacienti
s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti
s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV
40/50 80,0 39/42 92,9
11/11 100 10/10 100
14/15 93,3 13/13 100
H
CV genotyp 1b 67/68 98,5 95,7; 100 51/51 100 93,0; 100
Predtým neliečení 22/22 100 18/18 100
Pacienti
s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti
s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na pegIFN/RBV
Pacienti s relapsom po predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV
Výsledok pre pacientov bezSVR1225/25 100 20/20 100
6/7 85,7 3/3 100
14/14 100 10/10 100
VF počas liečby 1/208 0,5 3/172 1,7
Relaps 12/203 5,9 1/164 0,6
Ostatné 4/208 1,9 2/172 1,21
a. 97,5% intervaly spoľahlivosti sú používané pre primárne cieľové ukazovatele účinnosti (celková miera SVR12); 95% intervaly spoľahlivosti sú používané pre dodatočné cieľové ukazovatele účinnosti (hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných HCV genotypu 1a a 1b).
Výskyt relapsov u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom 1a s cirhózou pečene podľa
východiskových laboratórnych hodnôt je uvedený v tabuľke 13.
T
abuľka 13. TURQUOISE-II: Výskyt relapsov u pacientov s infekciou spôsobenou genotypom 1a s kompenzovanou cirhózou podľa východiskových laboratórnych hodnôt
V
i
ekirax a dasabuvir
s RBV
12-týždňové rameno
V
i
ekirax a dasabuvir
s RBV
24-týždňové rameno
Počet respondérov na konci liečby 135 113
AFP* < 20 ng/ml, krvné doštičky ≥ 90 x 109/l, A
albumín ≥ 35 g/l pred liečbou
Áno (pre všetky tri parametre uvedené vyššie) 1/87 (1 %) 0/68 (0 %)
Nie (pre niektorý z vyššie uvedených parametrov)
*AFP = sérový alfa-fetoproteín
10/48 (21 %) 1/45 (2 %)
U pacientov so všetkými tromi priaznivými východiskovými laboratórnymi hodnotami (AFP
< 20 ng/ml, krvné doštičky ≥ 90 x 109/l a albumín ≥ 35 g/l) bol výskyt relapsov podobný u pacientov
liečených počas 12 alebo 24 týždňov.
TURQUOISE-III: Klinické skúšanie u pacientov infikovaných genotypom 1b s cirhózou bez RBVTURQUOISE-III je otvorená, jednoramenná, multicentrická štúdia fázy 3b hodnotiaca účinnosť
a bezpečnosť Viekiraxu a dasabuviru (bez ribavirínu), ktoré boli podávané počas 12 týždňov dospelým pacientom infikovaným vírusom HCV genotypu 1b, s kompenzovanou cirhózou, ktorí neboli predtým liečení alebo boli predtým liečení PegIFN/RBV.
60 pacientov bolo randomizovaných a liečených a 60/60 (100 %) dosiahlo SVR12. Hlavné charakteristiky sú uvedené nižšie.
Tabuľka 14. Hlavné demografické údaje v štúdii TURQUOISE-III.Charakteristika N = 60Vek, priemer (rozpätie) roky 60,5 (26 - 78)
Mužské pohlavie, n (%) 37 (61) IL28B Non-CC genotyp, n (%) 50 (83) Predchádzajúca liečba HCV:
Predtým neliečení, n (%) 27 (45) Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)
Východiskový albumín, priemer g/l 40,0
< 35, n (%) 10 (17)
≥ 35, n (%) 50 (83)
Východiskový počet trombocytov, priemer
(x 109/l)
132,0
< 90, n (%) 13 (22)
≥ 90, n (%) 47 (78)
Súhrnné analýzy klinických skúšaníTrvanie odpovede
Dovedna 660 pacientov v klinických skúšaniach fázy 2 a 3 malo výsledky HCV RNA tak v časovom bode SVR12, ako aj SVR24. Medzi týmito pacientmi bola pozitívna prediktívna hodnota SVR12 na SVR24 99,8 %.
Súhrnná analýza účinnosti
V klinických skúšaniach fázy 3 dostávalo 1075 pacientov (vrátane 181 pacientov s kompenzovanou cirhózou) s infekciou HCV genotypu 1 odporúčaný režim (pozri časť 4.2). Tabuľka 15 ukazuje hodnoty SVR pre týchto pacientov.
Spomedzi pacientov, ktorí dostávali odporúčaný režim, celkovo 97 % dosiahlo SVR (medzi ktorými
181 pacientov s kompenzovanou cirhózou dosiahlo 97 % SVR), zatiaľ čo u 0,5 % došlo k virologickému prielomu a u 1,2 % pacientov došlo k relapsu po ukončení liečby.
Tabuľka 15. Hodnoty SVR12 pre odporúčané liečebné režimy podľa populácií pacientov
H
CV genotyp 1b
Viekirax a dasabuvir
B
ez cirhózy S kompenzovanou cirhózou
H
CV genotyp 1a
Viekirax a dasabuvir s RBV
B
ez cirhózy S kompenzovanou cirhózou
T
rvanie liečby 12 týždňov 12 týždňov 12 týždňov 24 týždňov*
Predtým neliečení 100 % (210/210) 100 % (27/27) 96 % (403/420)
95 % (53/56)
Predtým liečení
pegIFN/RBV 100 % (91/91) 100 % (33/33)
96 %
(166/173) 95 % (62/65)
V minulosti recidíva 100 % (33/33) 100 % (3/3) 94 % (47/50) 100 % (13/13) V minulosti čiastočná
odpoveď 100 % (26/26) 100 % (5/5) 100 % (36/36) 100 % (10/10)
V minulosti nulová
odpoveď 100 % (32/32) 100 % (7/7) 95 % (83/87) 93 % (39/42)
Ostatné zlyhania +
PegIFN/RBV 0 100% (18/18) 0 0
SPOLU 100 % (301/301) 100 % (60/60) 96 % (569/593)
95 % (115/121)
+Ostatné typy zlyhania PegIFN/RBV zahŕňajú menej dobre zdokumentovanú nulovú odpoveď, recidívu/prielom
alebo iné zlyhanie PegIFN.
Viekirax bez ribavirínu a bez dasabuviru bol hodnotený aj u pacientov infikovaných vírusom genotypu 1b v štúdiách fázy 2 M13-393 (PEARL-I) a M12-536. Štúdia PEARL-I bola vykoná v USA a Európe, M12-536 v Japonsku. Predtým liečení pacienti, ktorí boli skúmaní, boli predovšetkým pacienti s nulovou odpoveďou na liečbu PegIFN/RBV. Dávky ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru boli 25 mg, 150 mg a 100 mg jedenkrát denne v štúdii PEARL-I, zatiaľ čo dávka paritapreviru bola
100 mg alebo 150 mg v štúdii M12-536. Trvanie liečby bolo 12 týždňov u doteraz neliečených
subjektov, 12 - 24 týždňov u predtým liečených pacientov a 24 týždňov u pacientov s cirhózou. Celkovo 107 zo 113 pacientov bez cirhózy a 147 zo 155 pacientov s cirhózou dosiahlo SVR12 po
12 - 24 týždňoch liečby.
Viekirax s ribavirínom a bez dasabuviru bol hodnotený počas 12-týždňovej liečby u predtým neliečených a liečených pacientov s genotypom 1 bez cirhózy v štúdii fázy 2 M11-652 (AVIATOR). Dávkovanie paritapreviru bolo 100 mg a 200 mg a ombitasviru 25 mg. Ribavirín bol dávkovaný podľa hmotnosti (1000 mg – 1200 mg denne). Celkovo 72 z 79 predtým neliečených pacientov (45 z 52
GT1a a 27 z 27 GT1b) a 40 zo 45 predtým liečených pacientov (21 z 26 GT1a a 19 z 19 GT1b)
dosiahlo SVR12 po 12 týždňoch liečby.
Vplyv úpravy dávky ribavirínu na pravdepodobnosť dosiahnutia SVRV klinických skúšaniach fázy 3 u 91,5 % pacientov nebolo v priebehu liečby potrebné vykonať úpravu dávky ribavirínu. U 8,5 % pacientov, u ktorých boli počas liečby vykonané úpravy dávkovania ribavirínu, bola miera SVR (98,5 %) porovnateľná s pacientmi, u ktorých boli udržiavané počiatočné dávky ribavirínu počas celej liečby.
Klinické skúšanie u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 so súbežnou infekciou vírusom HIV-
1V otvorenej klinickej štúdii (TURQUOISE-I) bola bezpečnosť a účinnosť 12- alebo 24-týždňovej liečby Viekiraxom a dasabuvirom a ribavirínom hodnotená u 63 pacientoch s chronickou
hepatitídou C genotypu 1 so súbežnou infekciou vírusom HIV-1. Odporúčania týkajúce sa dávkovania
pre pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou vírusom HIV-1, pozri časť 4.2. Pacienti boli
v stabilnom režime antiretrovírusovej terapie HIV-1 (ART), ktorý zahŕňal atazanavir alebo raltegravir posilnený ritonavirom pri súbežnom podávaní tzv. „backbone“ tenofoviru plus emtricitabín alebo lamivudín.
Liečení pacienti (N = 63) mali medián veku 51 rokov (rozsah: 31 až 69); 24 % pacientov boli černosi;
81 % pacientov malo genotyp IL28B non-CC; 19 % pacientov malo kompenzovanú cirhózu; 67 % pacientov bolo doteraz neliečených na HCV; u 33 % pacientov zlyhala predchádzajúca liečba pomocou PegIFN/RBV; 89 % pacientov malo infekciu HCV genotypu 1a.
V tabuľke 16 sú uvedené hodnoty SVR12 u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 so súbežnou infekciou HIV-1 v štúdii TURQUOISE-I.
Tabuľka 16. SVR12 pre pacientov so súbežnou infekciou HIV-1 v štúdii TURQUOISE-I
Ko
ncový bod
Rameno A
1
2 týždňov
N = 31
Rameno B
2
4 týždňov
N = 32
SVR12, n/N (%) [95% CI] 29/31 (93,5) [79,3; 98,2] 29/32 (90,6) [75,8; 96,8] Výsledok pre pacientov, ktorí nedosiahli
SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby 0 1
Relaps po ukončení liečby 1 2c
Ostatné 1 0
a. Na základe analýzy východiskového stavu a vzoriek virologického zlyhania sa zdá, že tieto virologické zlyhania boli výsledkom reinfekcie
V štúdiu TURQUOISE-I boli hodnoty SVR12 u pacientov infikovaných HCV so súbežnou infekciou HIV-1 konzistentné s hodnotami SVR12 zistenými v rámci klinických štúdií fázy 3 zameraných na pacientov s monoinfekciou HCV. Sedem zo 7 pacientov s infekciou genotypom 1b a 51 z 56 pacientov s infekciou genotypom 1a dosiahlo SVR12. 5 zo 6 pacientov s kompenzovanou cirhózou v každom ramene dosiahlo SVR12.
K
li
n
i
cké skúšanie s pacientmi po transplantácii pečene s infekciou HCV genotypu 1
V rámci štúdie CORAL-I bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Viekiraxu a dasabuviru s ribavirínom počas 24 týždňov u 34 pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 1 po transplantácii pečene, ktorí boli pri zaradení do štúdie aspoň 12 mesiacov po transplantácii. Dávka ribavirínu bola ponechaná na rozhodnutí skúšajúceho, pričom väčšina pacientov dostávala 600 až 800 mg ako úvodnú dávku
a väčšina pacientov dostávala 600 až 800 mg na deň aj na konci liečby.
Bolo zahrnutých 34 pacientov (29 s infekciou HCV genotypu 1a a 5 s infekciou HCV genotypu 1b), ktorí ešte neboli liečení na infekciu HCV po transplantácii a mali skóre fibrózy METAVIR F2 alebo menej. 33 z 34 pacientov (97,1 %) dosiahlo SVR12 (96,6 % u pacientov s infekciou genotypom 1a
a 100 % u pacientov s infekciou genotypom 1b). U jedného pacienta s infekciou HCV genotypu 1a došlo k relapsu infekcie po ukončení liečby.
Klinické skúšanie u pacientov, ktorí dostávali opioidnú substitučnú terapiu
V multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jedným ramenom 38 predtým neliečených pacientov alebo liečených PegIFN/RBV bez cirhózy s infekciou genotypom 1, ktorí boli na stabilných dávkach metadónu (N = 19) alebo buprenorfínu +/- naloxón (N = 19) dostávalo počas 12 týždňov Viekirax
a dasabuvir s ribavirínom. Liečení pacienti mali medián veku 51 rokov (rozsah: 26 až 64); 65,8 % boli muži a 5,3 % boli černosi. Väčšina pacientov (86,8 %) malo východiskovú hladinu HCV RNA najmenej 800 000 IU/ml a väčšina pacientov (84,2 %) malo infekciu genotypom 1a; 68,4 % malo genotyp IL28B non-CC; 15,8 % malo portálnu fibrózu (F2) a 5,3 % malo premosťujúcu fibrózu (F3)
a 94,7 % bolo doteraz neliečených na HCV.
Celkovo 37 (97,4 %) z 38 pacientov dosiahlo SVR12. Ani u jedného pacienta sa nevyskytlo
virologické zlyhanie počas liečby alebo relaps.
Klinické skúšanie s účasťou pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 4
PEARL-I – genotyp4,predtýmneliečenípacientialebopacienti predtým liečenípeginterferónom +
ribavirínom
PEARL-I bola randomizovaná, globálna multicentrická, otvorená (open-label) štúdia vykonaná
u 135 dospelých pacientoch s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 4 bez cirhózy, ktorí neboli v minulosti liečení alebo ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe pegIFN/RBV. Predtým neliečení pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru s ribavirínom alebo bez neho po dobu 12 týždňov liečby. Pacienti predtým liečení PegIFN/RBV dostávali počas 12 týždňov ombitasvir, paritaprevir a ritonavir v kombinácii
s ribavirínom.
Liečení pacienti (N = 135) mali priemerný vek 51 rokov (rozsah: 19 až 70 rokov); 63,7 % boli pacienti s predchádzajúcou nulovou odpoveďou na PegIFN/RBV, 6,7 % boli pacienti s predchádzajúcou čiastočnou odpoveďou na PegIFN/RBV, 12,6 % boli pacienti s predchádzajúcim relapsom po liečbe PegIFN/RBV; 65,2 % z nich boli muži; 8,9 % boli černosi; 14,1 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg/m2; 69,6 % malo východiskovú hladinu HCV RNA na úrovni najmenej 800 000
IU/ml; 78,5 % malo IL28B non-CC genotyp a 6,7 % malo premosťujúcu fibrózu (F3).
Tabuľka 17 ukazuje hodnoty SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 4, predtým neliečených alebo predtým liečených pegIFN/RBV, ktorí dostávali ombitasvir, paritaprevir a ritonavir
s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov v rámci skúšania PEARL I.
Tabuľka 17. SVR12 pre pacientov infikovaných genotypom 4, predtým neliečených alebo predtým liečených pegIFN/RBV, v rámci skúšania PEARL-
IOmbitasvir + paritaprevir + ritonavir* počas 12 týždňov
Výsledok liečby
P
redtým neliečení
S RBV
P
redtým neliečení
B
ez RBV
s
k
ú
s
enosť
s pegIFN + RBV
S RBV
n/N % n/N % n/N %
Celková SVR12 42/42 100 % 40/44 90,9 % 49/49 100 %
Výsledok pre pacientov bez SVR12
VF počas liečby 0/42 0 1/44 2,3 % 0/49 0
Relaps 0/42 0 2/44 4,5 % 0/49 0
Iné 0/42 0 1/44 2,3 % 0/49 0
*Tablety ombitasviru, tablety paritapreviru a kapsuly ritonaviru podávané samostatne.
Pediatrická populáciaEurópska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Viekiraxom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe chronickej hepatitídy C (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetické vlastnosti Viekiraxu v kombinácii s dasabuvirom boli hodnotené u zdravých dospelých jedincov a pacientov s chronickou hepatitídou C. Tabuľka 18 ukazuje priemernú hodnotu Cmax a AUC Viekiraxu 25 mg/150 mg/100 mg jedenkrát denne s dasabuvirom 250 mg dvakrát denne po opakovaných dávkach s jedlom u zdravých dobrovoľníkov.
Tabuľka 18. Geometrický priemer Cmax, AUC opakovaných dávok Viekiraxu150 mg/100 mg/25 mg jedenkrát denne s dasabuvirom 250 mg dvakrát denne s jedlom u zdravých dobrovoľníkovCmax (ng/ml) (%CV) AUC (ng*h/ml) (%CV)Ombitasvir 127 (31) 1420 (36) Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96)
Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)
AbsorpciaOmbitasvir, paritaprevir a dasabuvir boli absorbované po perorálnom podaní s priemernou hodnotou
Tmax približne 4 až 5 hodín. Kým expozície ombitasviru sa zvýšili proporcionálne s dávkou, expozície paritapreviru a ritonaviru sa zvýšili viac ako proporcionálne s dávkou. Akumulácia je minimálna pre
ombitasvir a približne 1,5- až 2-násobná pre ritonavir a paritaprevir. Ustálený farmakokinetický stav pre uvedenú kombináciu sa dosiahne po približne 12 dňoch podávania.
Absolútna biologická dostupnosť ombitasviru a paritapreviru bola približne 50 % pri podávaní s jedlom vo forme Viekiraxu.
Vplyv paritapreviru/ritonaviru na ombitasvir a dasabuvir
V prítomnosti paritapreviru/ritonaviru poklesli expozície dasabuviru približne o 50 % až 60 %, zatiaľ čo expozície ombitasviru sa zvýšili o 31 - 47 %.
Vplyv ombitasviru na paritaprevir/ritonavir a dasabuvir
V prítomnosti ombitasviru boli expozície paritapreviru ovplyvnené len minimálne (zmena v rozsahu
5 % až 27 %), zatiaľ čo expozície dasabuviru sa zvýšili približne o 30 %.
Vplyv dasabuviru na paritaprevir/ritonavir a ombitasvir
V prítomnosti dasabuviru sa expozície paritapreviru zvýšili o 50 % až 65 %, zatiaľ čo v expozíciách ombitasviru nenastala žiadna zmena.
Vplyv potravy
Ombitasvir, paritaprevir a ritonavir sa majú podávať s jedlom. Všetky klinické skúšania zamerané na ombitasvir, paritaprevir a ritonavir boli vykonané po podaní s jedlom.
Jedlo zvýšilo expozíciu (AUC) ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru až o 82 %, 211 % a 49 %
v uvedenom poradí v porovnaní s užitím nalačno. Zvýšenie expozície bolo podobné bez ohľadu na druh jedla (napríklad s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stredným obsahom tuku) alebo kalorickú hodnotu (približne 600 kcal v porovnaní s približne 1000 kcal). Na dosiahnutie maximálnej absorpcie je potrebné Viekirax užívať s jedlom, a to bez ohľadu na obsah tuku a kalórií.
Distribúcia
Ombitasvir, paritaprevir a ritonavir sú pevne viazané na plazmatické bielkoviny. Väzba na
plazmatické bielkoviny nie je významne zmenená u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pomer koncentrácie v krvi a v plazme u človeka sa pohyboval v rozmedzí 0,6 - 0,8, čo ukazuje, že ombitasvir a paritaprevir boli prednostne distribuované v plazmatickej zložke celej krvi. Ombitasvir sa približne na 99,9 % viazal na proteíny ľudskej plazmy. Paritaprevir sa približne na
97 - 98,6 % viazal na proteíny ľudskej plazmy. Ritonavir sa viac ako na 99 % viazal na proteíny
ľudskej plazmy.
Údaje získané v podmienkach in vitro ukazujú, že paritaprevir je substrátom pre ľudské transportéry
hepatálnej absorpcie OATP1B1 a OATP1B3.
Biotransformácia
Ombitasvir
Ombitasvir je metabolizovaný cestou amidovej hydrolýzy s následným oxidatívnym metabolizmom. Po podaní jedinej 25 mg dávky 14C-ombitasviru nezmenené materské liečivo predstavovalo 8,9 % celkovej rádioaktivity v ľudskej plazme; dovedna bolo v ľudskej plazme identifikovaných
13 metabolitov. Nepredpokladá sa, že by tieto metabolity mali antivírusovú aktivitu alebo farmakologickú aktivitu mimo predpokladaného cieľa.
Paritaprevir
Paritaprevir je prevažne metabolizovaný cytochrómom CYP3A4 a v menšom rozsahu CYP3A5. Po podaní jedinej perorálnej 200 mg/100 mg dávky 14C paritapreviru/ritonaviru ľuďom bolo materské liečivo hlavnou cirkulujúcou zložkou predstavujúcou približne 90 % plazmatickej rádioaktivity.
V obehu bolo identifikovaných najmenej 5 vedľajších metabolitov paritapreviru, ktoré predstavovali približne 10 % plazmatickej rádioaktivity. Nepredpokladá sa, že by tieto metabolity mali antivírusovú aktivitu.
Ritonavir
Ritonavir je prevažne metabolizovaný cytochrómom CYP3A a v menšom rozsahu CYP2D6. Takmer celá plazmatická rádioaktivita po podaní jedinej dávky 14C-ritonaviru cestou perorálneho roztoku
u ľudí pripadala na nezmenený ritonavir.
Eliminácia
Ombitasvir
Po podaní dávky ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirom alebo bez neho bol priemerný
plazmatický polčas ombitasviru približne 21 až 25 hodín. Po podaní jednorazovej 25 mg dávky
14C-ombitasviru bolo približne 90 % rádioaktivity detekovanej v stolici a 2 % rádioaktivity v moči. Nezmenené materské liečivo predstavovalo 88 % celkovej rádioaktivity detekovanej v stolici, čo naznačuje, že biliárna exkrécia je hlavnou cestou vylučovania ombitasviru.
Paritaprevir
Po podaní dávky ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirom alebo bez neho bol priemerný
plazmatický polčas rozpadu paritapreviru približne 5,5 hodiny. Po podaní dávky 200 mg
14C-paritapreviru so 100 mg ritonaviru bolo približne 88 % rádioaktivity detekovanej v stolici
s obmedzeným množstvom rádioaktivity (8,8 %) v moči. Metablozimus, ako aj biliárna exkrécia
matereského liečiva pripievajú k eliminácii paritapreviru.
Ritonavir
Po podaní dávky ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru bol priemerný plazmatický polčas rozpadu ritonaviru približne 4 hodiny. Po podaní dávky 600 mg dávky 14C-ritonaviru vo forme perorálneho roztoku bolo 86,4 % rádioaktivity retekovanej v stolici a 11,3 % dávky bolo vylúčených do moču.
Údaje o interakciách in vitro
Ombitasvir a paritaprevir neinhibujú organický aniónový transportér (OAT1) in vivo a nepredpokladá
sa, že inhibujú organické katiónové transportéry (OCT1 a OCT2), organické aniónové transportéry
(OAT3) alebo multiliekové a toxíny vylučujúce proteíny (MATE1 a MATE2K) v klinicky
významných koncentráciách. Ritonavir neinhibuje OAT1 a nepredpokladá sa, že inhibuje OCT2, OAT3, MATE1 a MATE2K v klinicky významných koncentráciách.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdii fázy 3 vyplýva, že vek vyšší alebo nižší o 10 rokov od veku 54 rokov (medián veku v štúdiach fázy 3) by mal viesť
k približne 10% zmene expozícií ombitasviru a < 20% zmene expozícií paritapreviru. K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje u pacientov > 75 rokov.
Pohlavie alebo telesná hmotnosť
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdii fázy 3, pacienti ženského pohlavia by mali mať približne o 55 %, 100 % resp. 15 % vyššie expozície ombitasviru, paritapreviru resp. ritonaviru ako pacienti mužského pohlavia. Napriek tomu nie je odporúčaná žiadna úprava dávkovania. Zmena 10 kg v hmotnosti oproti 76 kg (medián hmotnosti v štúdiach fázy 3) vedie
k < 10% zmene v expozíciách ombitasviru, expozície paritapreviru boli bez zmeny. Telesná hmotnosť
nie je významným prediktorom pre expozíciu ritonaviru.
Rasa alebo etnický pôvod
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov z klinických štúdii fázy 3 mali ázijskí pacienti o 18 % až 21 % vyššie expozície ombitasviru a 37 % až 39 % vyššie expozície paritapreviru ako neázijskí pacienti. Expozícia ritonaviru bola porovnateľná medzi ázijskými a neázijskými pacientmi.
Porucha funkcie obličiek
Zmeny v expozíciách ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú považované za klinicky významné. U pacientov infikovaných HCV s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je odporúčaná úprava dávky Viekiraxu s dasabuvirom alebo bez neho (pozri časť 4.2). Viekirax nebol skúmaný u pacientov infikovaných HCV na dialýze.
Farmakokinetické vlastnosti kombinácie liekov ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg a ritonavir
100 mg s dasabuvirom 400 mg alebo bez neho boli hodnotené u pacientov s miernou (klírens kreatinínu 60 až 89 ml/min), stredneťažkou (klírens kreatinínu 30 až 59 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 až 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek.
Po podaní Viekiraxu a dasabuviru
V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek boli expozície ombitasviru porovnateľné
u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. V porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek boli hodnoty Cmax paritapreviru porovnateľné, ale hodnoty AUC boli vyššie o 19 %, 33 % a 45 % u pacientov s miernou, stredne ťažkou resp. ťažkou poruchou funkcie obličiek. Plazmatické koncentrácie ritonaviru sa zvýšili, ak bola funkcia obličiek znížená: Hodnoty Cmax a AUC boli vyššie o 26 % až 42 %, 48 % až 80 % a o 66 % až 114 % vyššie u pacientov
s miernou, stredne ťažkou resp. ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Po podaní Viekiraxu
Po podaní Viekiraxu boli zmeny v expozíciách ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru u pacientov
s miernou, stredne tažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek podobné tým, ktoré boli pozorované
v prípade, keď bol Viekirax podávaný s dasabuvirom, a nie sú považované za klinicky významné.
Porucha funkcie pečene
Po podaní Viekiraxu a dasabuviru
Farmakokinetické vlastnosti kombinácie ombitasviru 25 mg, paritapreviru 200 mg a ritonaviru 100 mg
s dasabuvirom 400 m boli hodnotené u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne tažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene.
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa priemerné hodnoty Cmax a AUC paritapreviru, ritonaviru a ombitasviru znížili o 29 % až 48 %, o 34 % až 38 % a do 8 % (v uvedenom poradí)
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa priemerné hodnoty Cmax a AUC ombitasviru a ritonaviru znížili o 29 % až 30 % respektíve o 30 % až 33 %, zatiaľ čo priemerné hodnoty Cmax a AUC paritapreviru sa zvýšili o 26 % až 62 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa priemerné hodnoty Cmax a paritapreviru zvýšili
3,2- až 9,5-násobne; priemerné hodnoty Cmax ritonaviru boli o 35 % nižšie a hodnoty AUC boli o 13 %
vyššie a priemerné hodnoty Cmax a AUC ombitasviru sa znížili o 68 % respektíve o 54 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene, a preto sa Viekirax nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 4.4).
Po podaní Viekiraxu
Farmakokinetické vlastnosti kombinácie ombitasviru 25 mg, paritapreviru 200 mg a ritonaviru 100 mg
neboli hodnotené u pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene. Výsledky hodnotenia farmakokinetických vlastností kombinácie ombitasviru 25 mg, paritapreviru v dávke
200 mg a ritonaviru 100 mg s dasabuvirom 400 mg možno extrapolovať na kombináciu ombitasviru
25 mg, paritapreviru v dávke 200 mg a ritonaviru 100 mg.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti Viekiraxu u pediatrických pacientov neboli stanovené (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Om
bitasvir
Ombitasvir a jeho hlavné neaktívne humánne metabolity (M29, M36) neboli genotoxické v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a v mikronukleových testoch in vivo na myšiach.
Ombitasvir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach až do najvyššej testovanej dávky (150 mg/kg/deň), čo predstavovalo expozície ombitasviru (AUC) približne
26-násobne vyššie ako u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke 25 mg.
Podobne ombitasvir nebol karcinogénny v 2-ročnej štúdii na potkanoch až do najvyššej testovanej dávky (30 mg na kilogram za deň), čo predstavovalo expozície ombitasviru približne 16-násobne vyššie ako u ľudí pri dávke 25 mg.
Ombitasvir preukázal vznik malformácií u králikov pri maximálnych možných expozíciách, ktoré boli
4-násobne vyššie ako expozícia AUC pri odporúčanej klinickej dávke. Malformácie s nízkou incidenciou boli pozorované najmä na očiach (mikroftalmia) a zuboch (chýbajúce rezáky). U myší bol prítomný zvýšený výskyt otvorených očných viečok u plodov samíc, ktorým bol podávaný ombitasvir; avšak vzťah k liečbe ombitasvirom je neistý. Hlavné neaktívne metabolity ombitasviru neboli teratogénne u myší pri expozíciách približne 26-krát vyšších, ako sú expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Ombitasvir nemal žiaden vplyv na fertilitu pri skúšaní na myšiach
Nezmenený ombitasvir bol prevažujúcou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Materiál odvodený z ombitasviru sa minimálne prenášal cez placentu u gravidných samíc potkanov.
Paritaprevir/ritonavir
Paritaprevir bol pozitívny v teste in vitro na chromozómové aberácie u človeka. Paritaprevir bol negatívny v teste bakteriálnej mutácie a v dvoch genetických toxikologických testoch in vivo (mikrojadrový test v potkanej kostnej dreni a kométový test na potkanej pečeni).
Paritaprevir/ritonavir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach až do najvyššej testovanej dávky (300 mg/30 mg/kg/deň), čo predstavovalo expozíciu paritapreviru (AUC) približne 38-násobne vyššiu než u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg. Podobne paritaprevir/ritonavir nebol karcinogénny v 2-ročnej štúdii na potkanoch až do najvyššej testovanej dávky
(300 mg/30 mg/kg/deň), čo predstavovalo expozíciu paritapreviru (AUC) približne 8-násobne vyššiu
než u ľudí pri dávke 150 mg.
Paritaprevir/ritonavir preukázal vznik malformácií (otvorené očné viečka) s nízkou incidenciou u myší pri expozíciách 32/8-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Paritaprevir/ritonavir nemal žiaden vplyv na životaschopnosť embryí a plodov alebo na fertilitu pri skúšaní na potkanoch, pri expozíciách 2- až 8-krát vyšších, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke.
Paritaprevir a produkt jeho hydrolýzy M13 boli prevažujúcimi zložkami pozorovanými v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Materiál odvodený z paritapreviru sa minimálne prenášal cez placentu u gravidných samíc potkanov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Kopovidón
Vitamín E polyetylénglykol sukcinát
Propylénglykol monolaurát
Sorbitan monolaurát
Koloidný oxid kremičitý (E551) Stearylfumarát sodný
Filmotvorný obal Polyvinylalkohol (E1203) Polyetylénglykol 3350
Mastenec (E553b) Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre vyrobené z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólie.
56 tabliet (škatuľka s multibalením obsahujúca 4 vnútorné škatuľky po 14 tabliet).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB
Spojené kráľovstvo
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/14/982/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. január 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.