VELBIENNE 2 MG/1 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 6x28 (blis.PVC/PVDC/Al)

starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HST má pokračovať iba dovtedy, kým prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizík, spojených s používaním HST v liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, však môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly
Pred začatím alebo obnovením HST sa má zistiť úplná osobná a rodinná zdravotná anamnéza. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu. Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Rakovina prsníkov“). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi akceptovanými skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.


Stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie
V prípade výskytu niektorých z nasledovných stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba zohľadniť, že tieto stavy sa môžu počas liečby liekom VELBIENNE vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

· leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza
· rizikové faktory trombembolických porúch (pozri nižšie)
· rizikové faktory estrogén-dependentných nádorov, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa karcinómu prsníka
· hypertenzia
· ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
· diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho
· cholelitiáza
· migréna alebo (závažné) bolesti hlavy
· systemový lupus erythematosus
· endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)
· epilepsia
· astma
· otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:
Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

· žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene
· signifikantné zvýšenie krvného tlaku
· nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu
· gravidita

Endometriálna hyperplázia a karcinóm
Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2- až 12-krát vyššie, v závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšeniu rizika, spojeného s HST so samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k medzimenštruačnému krvácaniu a „špineniu“. Ak sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie a „špinenie“ po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Rakovina prsníkov
Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén a pravdepodobne aj pri HST so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HST.


Liečba kombináciou estrogén-gestagén
Randomizované, palcebom kontrolované klinické skúšanie, štúdia „Women’s Health Initiative (WHI)“ a epidemiologické štúdie sa zhodujú v náleze zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví po asi 3 rokoch (pozri časť 4.8).


Liečba samotným estrogénom
Klinické skúšanie WHI nepotvrdilo zvýšené riziko karcinómu prsníkov u žien, ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali HRT len so samotným estrogénom. Observačné štúdie vo väčšine prípadov hlásili malé zvýšenie rizika diagnostikovaného karcinómu prsníkov, ktoré bolo značne nižšie než to, ktoré sa zistilo u používateliek s kombináciami estrogén-gestagén (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko je zrejmé po niekoľkých rokoch používania, no po ukončení liečby sa do niekoľkých rokov (najviac do 5) vracia na pôvodnú úroveň.
Hormonálna substitučná terapia, najmä estrogén-gestagénová kombinovaná liečba, zvyšuje denzitu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Karcinóm vaječníkov
Karcinóm vaječníkov je omnoho zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobé používanie (aspoň 5 - 10 rokov) výhradne estrogénovej hormonálnej substitučnej terapie sa u žien spája s nepatrnezvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niekoľko štúdií vrátane klinického skúšania WHI naznačuje, že dlhodobé používanie kombinovanej hormonálnej substitučnej terapie môže predstavovať podobné alebo o niečo nižšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózny trombembolizmus
Hormonálna substitučná terapia sa spája s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr.

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a hormonálna substitučná terapia môže toto riziko zvyšovať. HST je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon alebo predĺženú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/obdobie po pôrode, systemový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE. Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 - 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HST. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy v anamnéze u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov).
Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HST je kontraindikovaná.
U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia hormonálnej substitučnej terapie.
Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, užívanie liek sa musí ukončiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)
Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HST s estrogénom a gestagénom alebo HST so samotným estrogénom.

Liečba kombináciou estrogén-gestagén
Relatívne riziko CAD je počas používania kombinovanej HST s estrogénom a gestagénom nepatrnezvýšené. Pretože absolútne riziko samotného CAD výrazne závisí od veku , navýšený počet prípadov výskytu CAD z dôvodu užívania estrogénu s gestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi nízky, ale zvyšuje sa so stúpajúcim vekom.

Liečba samotným estrogénom
V randomizovaných kontrolovaných údajoch sa nezistilo zvýšené riziko CAD u žien, ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali liečbu so samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica
Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sa spájajú s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo časom po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HST, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8).

Ďalšie stavy
Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientky s poruchami funkcie srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať. Pacientky s terminálnou insuficienciou obličiek sa musia starostlivo sledovať, keďže sa očakáva, že sa zvýši hladina cirkulujúcich liečiv estradiolvalerátu a dienogestu.

Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoanalyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

HST nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala kontinuálne podávať kontinuálna kombinovaná HST alebo HST so samotným estrogénom po 65. roku veku.

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s liekmi
Metabolizmus estrogénov a dienogestu sa môže zvyšovať pri súbežnom užívaní liečiv, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).
Ritonavir a nelfinavir, aj keď sú známe ako silné inhibítory, pri súbežnom užívaní so steroidnými hormónmi vykazujú naopak aktivačné vlastnosti. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a dienogestu.
Klinicky môže zvýšený metabolizmus estrogénov a dienogestu spôsobovať zníženie účinku a zmeny profilu maternicového krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Počas gravidity sa VELBIENNE nesmie používať. Ak počas používania VELBIENNE
dôjde k otehotneniu, liečba sa musí ihneď ukončiť.

Pre dienogest nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá by súvisela s gestagénovými účinkami dienogestu (pozri časť 5.3). U ľudí nie je známe možné riziko. Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií, týkajúcich sa neúmyselnej expozície plodu kombináciám estrogénov s inými gestagénmi nepreukázali teratogénny ani fetotoxický účinok.
Laktácia
Počas laktácie sa VELBIENNE nesmie používať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V nižšie uvedenej tabuľke (SOCs MedDRA v 8.0) sú hlásené nežiaduce reakcie VELBIENNE zoradené podľa frekvencie výskytu. Tieto frekvencie sú založené na frekvencii nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané v 4 klinických štúdiach fázy III (n = 538 žien) a sú považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou VELBIENNE.

Trieda orgánového systému MeDRA v 8.0	Časté > 1/100 až < 1/10	Menej časté ³1/1 000 až <1/100
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšenie telesnej hmotnosti
Psychické poruchy		depresia, mentálna anorexia, agresia, ospalosť, nespavosť, nervozita, anorgazmia, znížené libido
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	migréna, závrat, parestézia, hyperkinéza
Poruchy ciev		žilová trombóza (bolesť nôh), tromboflebitída, krvácanie z nosa v dôsledku hypertenzie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	bolesti brucha, hnačka, vracanie, zápcha, nadúvanie, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest		biliárna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva		psoriáza, akné, svrbenie, zvýšené potenie, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		myalgie, kŕče nôh
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	maternicové/vaginálne krvácanie vrátane špinenia (nepravidelnosti v krvácaní zvyčajne vymiznú počas pokračujúcej liečby), bolesť pŕs, návaly tepla	porucha endometria, vaginálna kandidóza, dysmenorea, svrbenie v oblasti genitálií
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		generalizovaný edém/opuch tváre/opuch/únava

Riziko karcinómu prsníka
U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov sa hlásilo až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovaného karcinómu prsníka.
Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén.
Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).
Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study – predpokladané dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Dodatočné prípady na 1000 neužívateliek HST počas 5 rokov*	Pomer rizika a 95 % CI#	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI)
HST so samotným estrogénom
20 - 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
Kombinácia estrogén - gestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)

* Prevzaté z východiskových pomerov incidencie v rozvinutých krajinách.
# Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude stúpať s dĺžkou užívania.
Poznámka: Keďže základná incidencia karcinómu prsníka v jednotlivých krajinách EU sa líši, bude sa takisto proporcionálne meniť počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

US WHI štúdie – dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt u 1000 žien v ramene s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI)
so samotným estrogénom CEE
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0) *
CEE + MPA estrogén + gestagén #
50 - 79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CEE: konjugovaný konský estrogén; MPA: medroxyprogesterónacetát
* WHI štúdia so ženami bez maternice, ktorá nevykázala zvýšené riziko karcinómu prsníka.
# Ak sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HST, v priebehu prvých 5 rokov liečby sa neukázalo žiadne zvýšené riziko; po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u neužívateliek.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HST, je asi 5 prípadov na každých 1 000 žien.

U žien s maternicou sa užívanie HST so samotným estrogénom neodporúča, pretože zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4).

V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65 rokmi medzi 5 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HST riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinóm ovárií
Dlhodobé užívanie HST so samotným estrogénom alebo kombinovanej estrogén/gestagénovej HST sa spájalo s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study päťročné užívanie HST viedlo k jednému dodatočnému prípadu na 2 500 užívateliek.

Riziko venózneho trombembolizmu
HST sa spája s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky WHI štúdií:

WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
Perorálne samotný estrogén *'
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
Perorálne kombinácia estrogén -gestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
* Štúdia so ženami bez matermice

Riziko ochorenia koronárnych artérií
Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/gestagénovej HST vo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej mŕtvice
Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén sa spája až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HST nezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východzie riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HST bude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Kombinácia WHI štúdií – dodatočné riziko ischemickej mozgovej mŕtvice* po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
* Nerozlišovalo sa medzi ischemickou a hemoragickou mŕtvicou

V súvislosti s estrogénovou/gestagénovou liečbou sa hlásili ďalšie nežiaduce reakcie:
- Ochorenie žlčníka
- Poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, cievna purpura.
- Pravdepodobná demencia po 65 roku života (pozri časť 4.4).

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity ukázali, že ani v prípade náhodného požitia mnohonásobku terapeutickej dávky nehrozí riziko akútnej toxicity. Predávkovanie môže spôsobiť nauzeu a vracanie, u niektorých žien sa môže objaviť krvácanie z vysadenia. Špecifické antidotum neexistuje.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gestagény a estrogény, fixná kombinácia
ATC kód: G03FA15
Estradiolvalerát: liečivo, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. 1 mg estradiolvalerátu zodpovedá 0,76 mg 17β-estradiolu.
Nahrádza úbytok produkcie estrogénov u menopauzálnych žien a zmierňuje menopauzálne symptómy.
Dienogest: Dienogest je syntetický gestagén
Pretože estrogény podporujú rast endometria, neoponovaný estradiol zvyšuje riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu ženám, ktoré majú maternicu, významne znižuje. ale neodstraňuje estrogénmi vyvolané riziko endometriálnej hyperplázie.
Informácie z klinického skúšania
· Zmiernenie symptómov z deficitu estrogénov a krvácania
· Zmiernenie menopauzálnych symptómov sa dosiahlo v priebehu niekoľkých prvých týždňov liečby
· Amenorea sa pozorovala u 89 % žien v priebehu 10-12 mesiacov liečby. Medzimenštruačné krvácanie a/alebo špinenie sa objavilo u 27,1 % žien v priebehu prvých troch mesiacov liečby a u 11 % počas 10-12 mesiacov liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

· Estradiolvalerát

Absorbcia
Po perorálnom podaní sa estradiolvalerát úplne vstrebáva. Štiepenie na estradiol a kyselinu valérovú nastáva počas absorpcie sliznicou čreva alebo pri prvom priechode pečeňou.

Distribúcia
Po perorálnom podaní 1 mg estradiolvaleratu /2 mg dienogestu iba postupne meniace sa sérové hladiny estradiolu sú sledované v rámci intervalu podávania 24 hodín.

Estradiol sa viaže nešpecificky na sérový albumín a špecificky na SHBG. Iba asi 1-2 % z cirkulujúceho estradiolu sú prítomné ako voľný steroid, 40-45 % je viazaných na SHBG. Zdanlivý distribučný objem estradiolu po jednorazovom intravenóznom podaní je približne 1 l/kg.

Biotransformácia
Tým sa zvyšuje hladina prirodzeného estradiolu a jeho metabolitov estrónu a estriolu. Kyselina valérová sa veľmi rýchlo metabolizuje. Po perorálnom podaní je 3-6 % podanej dávky priamo biologicky dostupné ako estradiol.

Maximálna koncentrácia v sére estradiolu o 21 pg / ml, sa dosiahne asi 6 hodín po jednorazovom podaní 1 mg estradiolvaleratu /2 mg dienogestu.

Eliminácia
Polčas estradiolu je 20 hodín Metabolity sú najmä vylučované močom. Iba asi 10 % je vylúčených stolicou.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika estradiolu je ovplyvnená hladinami SHBG. Po dennom užití sa sérové hladiny liečiva zvýšia o 2,2 násobok dosahujúc rovnovážny stave po 4-7 dňoch liečby. Minimálna, maximálna a priemerná koncentrácia estradiolu v sére v rovnovážnom stave je 21 pg / ml, 43 pg / ml a 33 pg / ml v danom poradí.


· Dienogest

Absorbcia
Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a takmer úplne absorbuje. Maximálne sérové koncentrácie 49 ng / ml sa dosiahnu za 1,5 hodiny po jednorazovom užití 1 mg estradiolvaleratu/ 2 mg dienogestu. Biologická dostupnosť je asi 91 %. Farmakokinetika dienogestu úmerná dávke v dávkovom rozmedzí 1-8 mg.

Distribúcia
Dienogest je viazaný na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) alebo globulín viažuci kortikoidy (CBG). 10 % z celkového počtu sérových koncentrácií je prítomných ako voľný steroid, 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Zdanlivý distribučný objem (Vd / F) dienogestu je 51 l u žien po menopauze.

Biotransformácia
Dienogest sa takmer úplne metabolizuje prostredníctvom známych dráh metabolizmu steroidov (hydroxylácia, konjugácia), so vznikom endokrinologicky prevažne inaktívnych metabolitov. Metabolity sa vylučujú veľmi rýchlo, takže v plazme je dominujúcou frakciou nezmenený dienogest.
Rýchlosť metabolického klírensu zo séra Cl / F je 55 ml / min.

Eliminácia
Terminálna fáza vylučovania DNG je charakterizovaná polčasom približne 9-10 hodín u žien po menopauze po podaní 1 mg estradiolvaleratu/2 mg dienogestu. Dienogest sa vylučuje vo forme metabolitov, ktoré sa vylučujú močom a stolicou v pomere asi 3:1 po perorálnom podaní 0,1 mg/kg. Polčas vylúčenia metabolitov močom je 14 hodín. Po perorálnom podaní sa približne 86 % podanej dávky eliminuje v priebehu 6 dní, väčšina tohto množstva sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín, prevažne močom.

Rovnovážny stav
Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Po každodennom podávaní sérové hladiny liečiva stúpnu asi 1,3 násobne, rovnovážny stav sa dosiahne asi po 3-4 dňoch liečby. Farmakokinetiku dienogestu po opakovanom podávaní 1 mg estradiolvaleratu/2 mg dienogestu možno predpovedať z farmakokinetiky po jednorazovej dávke. Minimálna, maximálna a priemerná koncentrácia v sére DNG v ustálenom stave je 9 ng / ml, 60 ng / ml a 25 ng / ml, v danom poradí.

O farmakokinetike VELBIENNE u pacientov s renálnou alebo pečeňovou insuficienciou nie sú dostupné informácie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol: Toxický profil estradiolu je dobre známy. Nie sú k dispozícii žiadne dodatočné predklinické údaje, potrebné pre predpisujúceho lekára, okrem tých, ktoré sú už uvedené v iných častiach tohto SPC.

Dienogest: Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Predželatinovaný kukuričný škrob
Povidón K30
Magnéziumstearát

Obal tabliet:
Polyvinyl alkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol/PEG3350
Mastenec
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkový blister obsahujúci 28 obalených tabliet.
Dodáva sa v baleniach obsahujúcich 28, 3 x 28, alebo 6 x 28 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LADEEPHARMA Slovakia s.r.o.
Prievozská 4D
82109 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0369/14-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014