VARGATEF 100 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 60x100 mg (blis.Al/Al)

M ozgová metastáza
Stabilná mozgová metastáza
U pacientov, ktorí dostali adekvátnu predchádzajúcu liečbu na mozgové metastázy stabilné po dobu
≥ 4 týždňov pred začiatkom liečby liekom Vargatef, nebolo pozorované žiadne zvýšenie frekvencie cerebrálneho krvácania. Takýchto pacientov je však nutné intenzívne monitorovať z hľadiska znakov a
príznakov cerebrálneho krvácania.

Aktívna mozgová metastáza
Pacienti s aktívnymi mozgovými metastázami boli z klinických štúdií vylúčení a liečba liekom
Vargatef sa pre nich neodporúča.

Venózny tromboembolizmus
Pacienti liečení liekom Vargatef majú zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu, vrátane hlbokej venóznej trombózy. Takýchto pacientov je nutné intenzívne monitorovať z hľadiska tromboembolických udalostí. Užívanie lieku Vargatef sa má ukončiť u pacientov s venóznymi tromboembolickými reakciami ohrozujúcimi život.

Arteriálne tromboembolické udalosti
Frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí bola v oboch ramenách liečby v 3. fáze štúdie
1199.13 (LUME-Lung 1) porovnateľná. Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu alebo nedávnou mozgovou príhodou v anamnéze. U pacientov s idiopatickou pulmonálnou fibrózou (IPF) liečených monoterapiou nintedanibom však bola pozorovaná zvýšená frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí. Pri liečbe pacientov s vyšším kardiovaskulárnym rizikom, vrátane známeho ochorenia koronárnych artérií, postupujte opatrne. U pacientov, u ktorých sa vyvinú znaky alebo príznaky akútnej ischémie myokardu, treba zvážiť prerušenie liečby.

Perforácie gastrointestinálneho traktu
V klinickej štúdii bola frekvencia perforácií gastrointestinálneho traktu v ramenách liečby porovnateľná. Pacienti liečení liekom Vargatef však môžu mať na základe mechanizmu účinku
zvýšené riziko perforácií gastrointestinálneho traktu. Pri liečbe pacientov s predchádzajúcim
chirurgickým zákrokom v brušnej oblasti alebo nedávnou perforáciou dutého orgánu v anamnéze treba
byť obzvlášť opatrný. Užívanie lieku Vargatef sa má preto začať až po uplynutí minimálne 4 týždňov po veľkom chirurgickom zákroku. Terapia liekom Vargatef sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie perforácia gastrointestinálneho traktu.

Komplikácie hojenia rán
Vychádzajúc z mechanizmu účinku môže nintedanib komplikovať hojenie rán. V štúdii LUME-Lung
1 nebola pozorovaná zvýšená frekvencia komplikovaného hojenia rán. Žiadne štúdie zamerané na
skúmanie účinku nintedanibu na hojenie rán vykonané neboli. Liečba liekom Vargatef sa má preto iniciovať alebo – v prípade perioperačného prerušenia – obnoviť na základe klinického posúdenia
adekvátneho hojenia rany.

ÚčinoknaQTinterval
V programe klinickej štúdie sa pri nintedanibe nepozorovalo žiadne predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Keďže je známe, že niekoľko iných inhibítorov tyrozínkinázy ovplyvňuje QT interval, pri
podávaní nintedanibu pacientom, u ktorých by sa mohlo vyvinúť predĺženie QTc, treba postupovať
opatrne.

Alergická reakcia
Je známe, že diétne sójové produkty spôsobujú u osôb s alergiou na sóju alergické reakcie, vrátane závažnej anafylaxie. Pacienti, u ktorých je známa alergia na arašidový proteín, majú zvýšené riziko závažných reakcií na sójové preparáty.

Osobitné skupiny pacientov
Vystavenie liečivu nintedanib sa lineárne zvyšovalo s vekom pacienta a inverzne korelovalo s hmotnosťou, pričom bolo vo všeobecnosti vyššie u pacientov ázijskej rasy. To môže spôsobovať

vyššie riziko vzniku zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov. Odporúča sa, aby pacienti s viacerými z
týchto rizikových faktorov boli intenzívne monitorovaní.

V štúdii 1199.13 (LUME-Lung 1) sa u pacientov liečených nintedanibom s docetaxelom s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg vyskytovali závažné nežiaduce udalosti častejšie než u s pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg. Počet pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg bol však nízky. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby boli pacienti s hmotnosťou < 50 kg intenzívne monitorovaní.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

P-glykoproteín (P-gp)
Nintedanib je substrát P-gp (pozri časť 5.2). V štúdii zameranej na liekové interakcie spoločné podávanie s potentným inhibítorom P-gp ketokonazolom zvýšilo expozíciu nintedanibu 1,61-násobne podľa AUC a 1,83-násobne podľa Cmax. V štúdii liekových interakcií s potentným induktorom P-gp rifampicínom sa expozícia nintedanibu znížila na 50,3 % podľa AUC a na 60,3 % podľa Cmax pri spoločnom podaní s rifampicínom v porovnaní so samotným nintedanibom. Potentné inhibítory P-gp (napr. ketokonazol alebo erytromycín) môžu v prípade spoločného podania s nintedanibom zvýšiť expozíciu nintedanibu. V takýchto prípadoch treba pacientov intenzívne monitorovať z hľadiska znášanlivosti nintedanibu. Manažment vedľajších účinkov si môže vyžadovať prerušenie užívania lieku, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).

Potentné induktory P-gp (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znižovať expozíciu nintedanibu. Spoločné podávanie s nintedanibom sa musí dôkladne zvážiť.

Cytochrómové (CYP) enzýmy
CYP dráhy sa iba v malom rozsahu podieľali na biotransformácii nintedanibu. Nintedanib a jeho
metabolity, BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny a jeho glukuronid BIBF 1202 glukuronid, v
predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy (pozri časť 5.2). Pravdepodobnosť liekových interakcií s nintedanibom na základe metabolizmu prostredníctvom CYP sa preto považuje za nízku.

Spoločnépodávaniesinýmiliekmi
Spoločné podávanie nintedanibu s docetaxelom (75 mg/m²) nezmenilo farmakokinetiku ani jedného lieku na relevantnú mieru.
Potenciál interakcií nintedanibu s hormonálnymi kontraceptívami sa neskúmal.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia
Nintedanib môže u ľudí spôsobovať poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku liečené liekom Vargatef treba poučiť, aby počas tejto terapie zabránili vzniku gravidity a používali adekvátnu antikoncepčnú ochranu tak počas liečby, ako aj minimálne 3 mesiace po užití poslednej dávky lieku Vargatef. Pretože účinok liečiva nintedanib na metabolizmus ani účinnosť kontraceptív sa neskúmali, na zabránenie vzniku gravidity treba použiť bariérové metódy ako druhú formu antikoncepcie.

Gravidita
O používaní lieku Vargatef u gravidných žien nie sú žiadne informácie, ale v predklinických štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita tohto liečiva (pozri časť 5.3). Pretože nintedanib môže aj u ľudí spôsobovať poškodenie plodu, nesmie sa používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav nevyžaduje liečbu. Aspoň pred začatím liečby liekom Vargatef treba urobiť test na graviditu.
Pacientky treba poučiť o tom, aby sa v prípade, že počas liečby liekom Vargatef otehotnejú, obrátili na
svojho lekára alebo lekárnika.

Ak pacientka počas užívania lieku Vargatef otehotnie, treba ju oboznámiť o potenciálnych rizikách pre plod. Treba zvážiť ukončenie liečby liekom Vargatef.

Laktácia
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní nintedanibu a jeho metabolitov do ľudského mlieka.
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že do mlieka dojčiacich samičiek potkanov sa vylučuje malé množstvo nintedanibu a jeho metabolitov (≤ 0,5 % podávanej dávky). Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Laktácia má byť počas liečby liekom Vargatef ukončená.

Fertilita
Na základe predklinických skúmaní neexistuje dôkaz o zhoršení mužskej fertility (pozri časť 5.3). O potenciálnych účinkoch nintedanibu na fertilitu u žien nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa ľudí alebo zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vargatef má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby počas liečby liekom Vargatef boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Bezpečnostné údaje poskytnuté v doleuvedených častiach sa zakladajú na globálnej, dvojito
zaslepenej, randomizovanej, pivotnej štúdii III. fázy 1199.13 (LUME-Lung 1) porovnávajúcej kombinovanú liečbu nintedanibom s docetaxelom oproti placebu s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po prvolíniovej chemoterapii. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie lieku (ADR) špecifické pre liečivo nintedanib boli hnačka, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (ALT a AST) a vracanie. Tabuľka 3 poskytuje súhrn nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov (SOC). Informácie o manažmente vybraných nežiaducich reakcií si pozrite v časti 4.4. Informácie o vybraných nežiaducich reakciách pozorovaných v štúdii LUME-Lung 1 sú uvedené nižšie.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 3 uvádza súhrn frekvencií výskytu nežiaducich reakcií na lieky, ktoré boli hlásené v centrálnej štúdii LUME-Lung 1 u pacientov s NSCLC s histológiou adenokarcinómu (n = 320). Na
klasifikáciu nežiaducich reakcií liekov podľa frekvencie sa používajú nasledujúce termíny: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10
000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí zostupnej závažnosti.

T abuľka  3:  Súhrn nežiaducich reakcií lieku podľa kategórií frekvencie

Trieda orgánových systémov Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 < 1/10) Menej časté (≥ 1/1 000 < 1/100) Infekcie a nákazy Febrilná neutropénia, abscesy, sepsa Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie) Poruchy metabolizmu a výživy Znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha Dehydratácia Poruchy nervového systému Periférna neuropatia Poruchy ciev Krvácanie1) Venózny tromboembolizmus, hypertenzia Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka, vracanie, nevoľnosť Abdominálna bolesť Perforácia1) Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšenie hodnoty alanínamino- transferázy, zvýšenie hodnoty aspartátamino- transferázy, zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy v krvi Hyperbilirubinémia Poruchy kože a podkožného tkaniva Mukozitída (vrátane stomatitídy), vyrážka

1)  Frekvencia nebola zvýšená u pacientov liečených nintedanibom v kombinácii s docetaxelom v porovnaní s kombináciou placebo plus docetaxel.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hnačka
Hnačka sa vyskytla u 43,4 % (≥ stupeň 3: 6,3 %) pacientov s adenokarcinómom v ramene s nintedanibom. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla v blízkom časovom vzťahu s podaním docetaxelu. U väčšiny pacientov hnačka vymizla po prerušení liečby, po podaní antidiaroickej liečby a po znížení dávky nintedanibu.

Odporúčané opatrenia v prípade hnačky nájdete v časti 4.4 a úpravy dávky v časti 4.2.

Zvýšenia pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémia
Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou sa vyskytli u 42,8 % pacientov liečených nintedanibom. Približne jedna tretina týchto pacientov mala nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou so závažnosťou ≥
3. stupňa. U pacientov so zvýšenými pečeňovými parametrami bolo vhodným opatrením použitie
zaužívanej schémy postupného znižovania dávky a predčasné ukončenie liečby bolo nutné iba u 2,2 %
pacientov. U väčšiny pacientov boli zvýšenia pečeňových parametrov reverzibilné.

Informácie o osobitných populáciách, odporúčaných opatreniach a úpravách dávky v prípade
zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov si pozrite v časti 4.4 a zvýšených hodnôt bilirubínu v časti
4.2.

Neutropénia, febrilná neutropénia a sepsa
Sepsa a febrilná neutropénia boli hlásené ako následné komplikácie neutropénie. Výskyt sepsy (1,3 %) a febrilnej neutropénie (7,5 %) bol počas liečby nintedanibom v porovnaní s ramenom s placebom zvýšený. Počas liečby je dôležité monitorovať krvný obraz pacienta, hlavne počas kombinovanej
liečby s docetaxelom (pozri časť 4.4).

Krvácanie
Hoci krvácanie je pre mechanizmus účinku očakávanou nežiaducou reakciou nintedanibu, incidencia krvácania bola u pacientov s adenokarcinómom medzi 2 liečebnými skupinami porovnateľná (placebo:
11,1 %, nintedanib: 10,9 %).

Perforácia
Vzhľadom na mechanizmus účinku by sa u pacientov liečených nintedanibom mohol očakávať výskyt
perforácie. Frekvencia pacientov s perforáciou v gastrointestinálnom trakte však bola nízka .

Periférna neuropatia
Je tiež známe, že pri liečbe docetaxelom sa vyskytuje periférna neuropatia. Periférna neuropatia bola hlásená u 16,5 % pacientov v ramene s placebom a u 19,1 % pacientov v ramene s nintedanibom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní nintedanibom neexistuje žiadne špecifické antidotum alebo liečba. Najvyššia jednotlivá dávka nintedanibu podávaného v štúdiách I. fázy bola 450 mg raz denne. Okrem toho pri predávkovaní mali 2 pacienti dávku maximálne 600 mg dvakrát denne (b.i.d.) osem dní. Pozorované nežiaduce udalosti boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti nintedanibu, t. j. zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a gastrointestinálne symptómy. Obaja pacienti sa z týchto nežiaducich reakcií zotavili. V prípadoch predávkovania sa má liečba prerušiť a podľa potreby sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: zatiaľ nepridelený.

Mechanizmusúčinku
Nintedanib je trojitý inhibítor angiokinázy, ktorý blokuje kinázovú aktivitu receptorov vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGFR 1-3), receptorov rastového faktora derivovaného z krvných doštičiek (PDGFR α a ß) a receptorov fibroblastového rastového faktora (FGFR 1-3). Nintedanib sa kompetitívne viaže na ATP väzobnú kapsu pre adenozíntrifosfát (ATP) týchto receptorov a blokuje vnútrobunkové signalizovanie, ktoré je kľúčové pre proliferáciu a prežitie endoteliálnych, ako aj perivaskulárnych buniek (pericytov a vaskulárnych hladkosvalových buniek). Okrem toho sa inhibujú Fms-podobná tyrozínproteínkináza (Flt)-3, lymfocytovo špecifická tyrozínproteínkináza (Lck) a protoonkogén tyrozínproteínkináza (Src).

Farmakodynamické účinky
Angiogenéza tumoru je podstatnou vlastnosťou prispievajúcou k rastu, progresii a tvorbe metastáz tumoru a je predominantne spúšťaná uvoľnením proangiogénnych faktorov vylučovaných bunkou tumoru  (t.  j.  VEGF  a  bFGF),  aby  pritiahla  hostiteľské  endoteliálne  aj  perivaskulárne  bunky  na uľahčenie zásobovania kyslíkom a živinami cez hostiteľský vaskulárny systém. V predklinických modeloch ochorení nintedanib ako samostatný agens účinne interferoval s tvorbou a udržiavaním vaskulárneho systému tumoru, čo viedlo k následnej inhibícii rastu nádoru a k jeho stabilizácii. Konkrétne liečba nádorových xenoštepov nintedanibom viedla k rýchlej redukcii hustoty mikrociev tumoru, pokrytia cievy pericytmi a redukcii perfúzie tumoru.

Merania pomocou DCE-MRI (magnetickej rezonancie s dynamickým zobrazovaním so zvýšeným kontrastom) preukázali antiangiogénny účinok nintedanibu u ľudí. Nebol jasne závislý od dávok, ale väčšina odpovedí bola pozorovaná pri dávkach ≥ 200 mg. Logistická regresia odhalila štatisticky významný súvis antiangiogénneho účinku s expozíciou nintedanibu. Účinky v DCE-MRI boli pozorované 24-48 hodín po prvom užití lieku a po súvislej liečbe v trvaní niekoľkých týždňov pretrvávali, alebo sa dokonca zvyšovali. Nebol zistený žiadny vzájomný vzťah medzi odpoveďou v DCE-MRI a následným klinicky významným znížením veľkosti cieľovej lézie, ale odpoveď v DCE- MRI bola asociovaná so stabilizáciou ochorenia.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť v 3. fáze centrálnej štúdie LUME-Lung 1
Účinnosť a bezpečnosť lieku Vargatef bola skúmaná na 1314 dospelých pacientoch s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po jednej prvolíniovej chemoterapii. Výraz
„lokálne rekurentný“ bol zadefinovaný ako lokálny opätovný výskyt tumoru, bez metastáz na začiatku
štúdie. Do štúdie bolo zahrnutých 658 pacientov (50,1 %) s adenokarcinómom, 555 pacientov
(42,2 %) so skvamocelulárnym karcinómom a 101 pacientov (7,7 %) s inými nádorovými histológiami.

Pacienti boli randomizovaní (1 : 1), pričom jednej skupine bol perorálne podávaný nintedanib v sile
200 mg dvakrát denne v kombinácii s docetaxelom intravenózne v sile 75 mg/m2 každých 21 dní
(n = 655) a druhej perorálne placebo dvakrát denne v kombinácii s docetaxelom v sile 75 mg/m2
každých 21 dní (n = 659). Randomizácia bola rozvrstvená podľa štatútu Východnej kooperačnej
onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 verzus 1), predbežnej liečby bevacizumabom (áno verzus nie), mozgových metastáz (áno verzus nie) a histológie tumoru (histológia skvamózneho versus neskvamózneho tumoru).

V rámci celkovej populácie a v rámci podskupín podľa histológie bola charakteristika pacientov medzi liečebnými ramenami vyvážená. V celkovej populácii bolo 72,7 % pacientov mužského pohlavia. Väčšina pacientov bola neázijského pôvodu (81,6 %), medián veku bol 60,0 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (28,6 %) alebo 1 (71,3 %), jeden pacient mal východiskový výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. Päť celých osem percent (5,8 %) pacientov malo pri vstupe do štúdie stabilné mozgové metastázy a 3,8 % bolo po absolvovaní predchádzajúcej liečby bevacizumabom.
Štádium ochorenia bolo v čase stanovenia diagnózy určené podľa Union Internationale Contre le
Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 6. vydaní alebo 7. vydaní . V
celkovej populácii malo 16,0 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 22,4 % malo štádium ochorenie IIIB a 61,6 % malo štádium ochorenia IV. 9,2 % pacientov vstúpilo do štúdie s lokálne rekurentným štádiom ochorenia ako bolo vyhodnotené na začiatku. U pacientov s nádorom s histológiou adenokarcinómu malo 15,8 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 15,2 % malo štádium ochorenie IIIB a 69,0 % malo štádium ochorenia IV.
5,8 % pacientov s adenokarcinómom vstúpilo do štúdie s lokálne rekurentným štádiom ochorenia, ako
bolo vyhodnotené na začiatku.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) podľa vyhodnotenia nezávislým kontrolným výborom (IRC) na základe populácie so zámerom liečby (ITT -z angl. intent-to-treat) a testovania histológie. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo

celkové prežívanie (OS). Ostatné výsledky účinnosti zahŕňali objektívnu odpoveď, kontrolu ochorenia,
zmenu veľkosti tumoru a kvalitu života súvisiacu so zdravím.

Pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 21 % pre celkovú populáciu (pomer rizika (HR) 0,79; 95 % interval spoľahlivosti (CI):
0,68-0,92; p = 0,0019) podľa určenia nezávislou hodnotiacou komisiou. Tento výsledok bol potvrdený následnou analýzou PFS (HR 0,85, 95 % CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), ktorá zahŕňala všetky udalosti zozbierané v čase konečnej analýzy celkového prežívania. Analýza celkového prežívania v celkovej
populácii pacientov nedosiahla štatistický význam (HR 0,94; 95 % CI: 0,83-1,05).
Potrebné je poznamenať, že vopred naplánovaná analýza na základe histológie preukázala štatisticky
významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi liečebnými ramenami len v populácii s adenokarcinómom (tabuľka 4).

Ako ukazuje tabuľka 4, pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 23 % pre populáciu s adenokarcinómom (HR 0,77; 95 % CI: 0,62-0,96). V súlade s týmito pozorovaniami preukázali významné zlepšenia súvisiace koncové ukazovatele
štúdie ako kontrola ochorenia a zmena veľkosti tumoru.

Tabuľka  4:  Výsledky účinnosti zo štúdie LUME-Lung 1 pre pacientov s histológiou adenokarcinómu

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS)* - primárna analýza
Pacienti, n	277	285
Počet úmrtí alebo progresií, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Medián PFS [mesiace]	4,0	2,8
HR (95 % CI)	0,77 (0,62; 0,96)
p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu**	0,0193
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS)*** - následná analýza
Pacienti, n	322	336
Počet úmrtí alebo progresií, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Medián PFS [mesiace]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
P-hodnota z rozvrstveného log-rank testu**	0,0485
Kontrola ochorenia [%]	60,2	44,0
Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-hodnota+	< 0,0001
Objektívna odpoveď [%]	4,7	3,6
Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
p-hodnota+	0,4770
Zmenšovanie tumoru [%]°	-7,76	-0,97
p-hodnota°	0,0002
Celkové prežívanie (OS)***
Pacienti, n	322	336
Počet úmrtí, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Medián OS [mesiace]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu*	0,0359

HR: pomer rizík; CI: interval spoľahlivosti

* Primárna analýza PFS bola vykonaná, keď bola pozorovaná 713. udalosť PFS na základe hodnotenia IRC v
celkovej populácii ITT (332 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).
**  Rozvrstvené podľa východiskového výkonnostného stavu ECOG (0 verzus 1), východiskových mozgových
metastáz (áno verzus nie) a predchádzajúcej liečby bevacizumabom (áno verzus nie).
***Analýza OS a následná analýza PFS boli vykonané, keď bolo pozorovaných 1121 prípadov s úmrtím v
celkovej populácii ITT (535 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).

+  Pomer šancí (odds ratio) a p-hodnota boli získané z modelu logistickej regresie upraveného pre východiskové výkonnostné skóre ECOG (0 verzus 1).
° Upravená stredná hodnota najlepšej % zmeny od východiskovej hodnoty a p-hodnota generovaná z modelu ANOVA s úpravou pre východiskový ECOG PS (0 verzus 1), východiskové mozgové metastázy (áno verzus nie) a predchádzajúcu liečbu bevacizumabom (áno verzus nie).

Štatisticky významné predĺženie OS v prospech kombinovanej liečby nintedanibom s docetaxelom sa u pacientov s adenokarcinómom prejavilo 17 % znížením rizika smrti (HR 0,83, p = 0,0359) a zlepšením mediánu celkového prežívania o 2,3 mesiace (10,3 verzus 12,6 mesiacov, obrázok 1).

Obrázok 1:  Kaplan-Meierova krivka pre celkové prežívanie pacientov s histológiou adenokarcinómu
podľa liečebnej skupiny v štúdii LUME-Lung 1



Median (mesiace)









52.7 %



44.7 %


25.7 %



19.1 %

Počet pacientov z rizikom

Čas (mesiace)

Placebo
Nintedanib


Vopred špecifikované vyhodnotenie sa uskutočnilo v populácii pacientov s adenokarcinómom, ktorí
boli pri vstupe do štúdie považovaní za pacientov s obzvlášť zlou liečebnou prognózou, konkrétne pacienti, ktorí progredovali počas prvolíniovej liečby pred vstupom do štúdie alebo krátko po tejto liečbe. Táto populácia zahŕňala tých pacientov s adenokarcinómom, ktorí boli na začiatku identifikovaní ako progredujúci a do štúdie vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej terapie neuplynulo viac ako 9 mesiacov. Kombinovaná liečba týchto pacientov nintedanibom s docetaxelom znížila riziko smrti o 25 %, pri porovnaní s liečbou placebom plus docetaxel (HR 0,75;
95 % CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Medián celkového prežívania sa zlepšil o 3 mesiace (nintedanib:
10,9 mesiaca; placebo: 7,9 mesiaca). V post-hoc analýze u pacientov s adenokarcinómom, ktorí progredovali a do štúdie vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej terapie uplynulo ≥ 9 mesiacov, nedosiahol rozdiel štatistický význam (HR pre OS: 0,89, 95 % CI; 0,66-1,19).
Podiel pacientov s adenokarcinómom so stupňom < IIIB/IV pri stanovení diagnózy bol malý a v
liečebných ramenách vyvážený (placebo: 54 pacientov (16,1 %); nintedanib: 50 pacientov, (15,5 %)). HR bol pre týchto pacientov pri PFS 1,24 (95 % CI: 0,68; 2,28) a OS 1,09 (95 % CI: 0,70; 1,70).
Veľkosť vzorky však bola malá, neexistovala žiadna signifikantná interakcia a CI bol široký a zahŕňal
HR pre OS celkovej populácie s adenokarcinómom.

K v alita života
Liečba nintedanibom významne nezmenila čas do zhoršenia vopred špecifikovaných symptómov – kašľa, dyspnoe a bolesti, ale viedla k výraznému zhoršeniu v škále príznakov hnačky. Napriek tomu bol pozorovaný celkový prínos liečby nintedanibom bez toho, aby negatívne ovplyvnil kvalitu života uvádzanú pacientmi.

ÚčinoknaQTinterval
Merania intervalu QT/QTc boli zaznamenané a analyzované v štúdii zameranej na porovnávanie monoterapie nintedanibom s monoterapiou sunitinibom u pacientov s karcinómom z renálnych buniek.
V tejto štúdii jednorazové perorálne dávky 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky
200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní QTcF interval nepredĺžili. Žiadna
podrobná štúdia sa pre QT s nintedanibom podávaným v kombinácii s docetaxelom však nevykonala.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vargatef
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nemalobunkovým karcinómom pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 až 4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní s jedlom (rozsah 0,5-8 h). Absolútna
biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078) u zdravých dobrovoľníkov.
Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Proporcionalita dávky bola preukázaná zvýšením expozície nintedanibu (rozsah dávky 50 až 450 mg raz denne a 150 až 300 mg dvakrát denne). Ustálené plazmatické koncentrácie sa dosiahli najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.

Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila o približne 20 % v porovnaní s podaním nalačno
(CI: 95,3-152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 hodiny; s jedlom: 3,98 h).

Distribúcia
Nintedanib sleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní bol počas terminálnej fázy pozorovaný vysoký distribučný objem ( Vss: 1050 l, 45,0 % gCV.
In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %.
Za hlavný väzobný proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v
plazme s pomerom krvi k plazme na úrovni 0,869.

Biotransformácia
Prevalentná metabolická reakcia pre nintedanib je hydrolytické štiepenie esterázami, pri ktorej sa
vytvorí BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny. BIBF 1202 sa následne glukuroniduje UGT
enzýmami, konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.
Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu sa skladal z CYP dráh s CYP 3A4 ako predominantne zapojeným enzýmom. V humánnej štúdii ADME sa hlavný CYP-dependentný metabolit v plazme
nedal zistiť. In vitro zodpovedal CYP-dependentný metabolizmus približne za 5 % štiepenia v
porovnaní s približne 25 % štiepenia estermi.
V predklinických experimentoch in vivo BIBF 1202 napriek svojej aktivite na cieľových receptoroch látky nepreukázal účinnosť.

Eliminácia
Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol vysoký (CL: 1390 ml/min, 28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky (31,5 % gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní. Renálny klírens bol
20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavná cesta eliminácie rádioaktivity súvisiacej s liečivom po perorálnom podaní [14C] nintedanibu bola vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Prispenie

renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky, 26,3 % gCV).
Celkové obnovenie sa považovalo za ukončené (viac než 90 %) do 4 dní po podaní dávky. Koncový
polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (gCV % približne 50 %).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku nintedanibu možno považovať za lineárnu vzhľadom na čas (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach). Akumulácia pri viacnásobných podaniach bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ. Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.

Ostatné informácie o liekových interakciách
Metabolizmus
Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP induktormi sa
neočakávajú, pretože nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy, ani sa nintedanib nemetabolizoval CYP enzýmami do relevantnej miery.

Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrát ani inhibítor OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP. In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska klinickej relevancie považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
V analýzach vysvetľujúcich farmakokinetiku nežiaducich udalostí sa vyššia expozícia nintedanibu dávala do súvisu so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, ale nie s nežiaducimi udalosťami gastrointestinálneho traktu.
Analýzy farmakokinetickej účinnosti neboli vykonané pre klinické koncové ukazovatele. Logistická regresia odhalila štatisticky významný súvis medzi expozíciou nintedanibu a odpoveďou v DCE-MRI.

Populačnéfarmakokinetickéanalýzyuosobitnýchpopulácií
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s rakovinou a pacientov cieľovej populácie. Expozícia nintedanibu nebola ovplyvnená pohlavím (s korekciou telesnej hmotnosti), mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (odhadnutým podľa klírensu kreatinínu), pečeňovými metastázami, výkonnostným skóre ECOG, konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú stredne silný účinok pri expozícii nintedanibu v závislosti od nasledujúcich vnútorných a vonkajších faktorov. Na základe vysokej interindividuálnej variability expozície pozorovanej v klinickej štúdii LUME-Lung-1 sa tieto účinky nepovažujú za klinicky významné. Odporúča sa však, aby boli pacienti s viacerými z týchto rizikových faktorov intenzívne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Vek
Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížil o 16 % u pacienta vo veku 45 rokov (5. percentil) a zvýšil o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov (95. percentil) v porovnaní s pacientom a s mediánom veku 62 rokov. Vekové rozpätie pokryté analýzou bolo 29 až 85 rokov; približne 5 % populácie bolo starších ako 75 rokov.

Štúdie pediatrickej populácie sa nevykonali.

Telesná hmotnosť
Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšilo o 25 % u pacienta s hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížilo o 19 % u pacienta s hmotnosťou
100 kg (95. percentil) vzhľadom na pacienta s mediánom hmotnosti 71,5 kg.

Rasa
Geometrická stredná expozícia nintedanibu bola o 33 % vyššia u čínskych, taiwanských a indických pacientov, pričom bola o 22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s pacientmi bielej rasy (telesná hmotnosť korigovaná). Na základe vysokej interindividuálnej variability expozície sa však tieto účinky nepovažujú za klinicky významné. Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom rozsahu ako u jednotlivcov bielej rasy.

Poškodenie funkcie pečene
Údaje o farmakokinetike nintedanibu boli zozbierané u pacientov s abnormalitami hepatálnych parametrov definovaných zvýšenými hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov so zvýšenými hodnotami AST a ALT (do 10 x ULN) a zvýšenými hodnotami bilirubínu (do 1,5 x ULN) na začiatku bol pozorovaný trend k zvýšenej expozícii v porovnaní s pacientmi s normálnymi hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov s hodnotami ALT alebo AST > 10 x ULN a bilirubínu > 1,5 x ULN boli údaje príliš obmedzené na to, aby bolo možné urobiť závery.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxikológia
Štúdie o toxicite jednorazovej dávky na potkanoch a myšiach indikovali nízky akútny toxický potenciál nintedanibu. V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou na potkanoch nežiaduce účinky (napr. zhrubnutie rastovej platničky, lézie rezákov) zväčša súviseli s mechanizmom účinku (napr. VEGFR-2 inhibícia) nintedanibu. Tieto zmeny sú známe pri iných VEGFR-2 inhibítoroch a môžu sa považovať za skupinové účinky.

V štúdiách toxicity na nehlodavcoch boli pozorované hnačka a vracanie, sprevádzané zníženou konzumáciou potravy a úbytkom telesnej hmotnosti.

O zvýšení hodnôt pečeňových enzýmov pri potkanoch, psoch a opiciach Cynomolgus nebol žiadny dôkaz. Mierne zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré neboli spôsobené závažnými nežiaducimi účinkami ako hnačka, boli pozorované iba pri makakoch rézus.

Reprodukčnátoxicita
Štúdia samčej fertility a skorého embryonálneho vývoja až po implantáciu pri potkanoch neodhalila
účinky na reprodukčný trakt samčekov a samčiu fertilitu.

U potkanov sa pozorovala embryofetálna letalita a teratogénne účinky pri nižších úrovniach expozície, ako je ľudská expozícia pri maximálne odporúčanej ľudskej dávke (MRHD) na úrovni 250 mg b.i.d.. Pri subterapeutických úrovniach expozície boli tiež zaznamenané účinky na vývoj axiálneho skeletu a na vývoj veľkých artérií.

U králikov bola pozorovaná embryofetálna letalita pri expozícii približne 8-krát vyššej, ako je expozícia pri MRHD. Teratogénne účinky na aortálne oblúky v kombinácii s účinkami na srdce a urogenitálny trakt boli pozorované pri expozícii približne 4-násobne vyššej, ako je expozícia pri MRHD a na embryo-fetálny vývoj axiálneho skeletu pri expozícii 3-krát vyššej, ako je expozícia pri MRHD.

Pri potkanoch sa malé množstvá rádiologicky označeného nintedanibu a/alebo jeho metabolity
vylučovali do mlieka (≤ 0,5 % podávanej dávky).

Štúdie genotoxicity neindikovali pre nintedanib žiadny mutagénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly
triglyceridy so stredne dlhým reťazcom
tvrdý tuk
lecitín (sójový) (E322)

Obal kapsuly želatína
glycerol (85 %)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

Atramentpoužitýnapotlač
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre, každý obsahujúci 10 kapsúl.

Veľkosti balenia:  60 alebo 120 kapsúl, alebo dvojbalenie obsahujúce 120 (2 x 60) kapsúl (2 škatuľky,
každá po 60 kapsúl, zabalené v plastovej fólii).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/954/001
EU/1/14/954/002
EU/1/14/954/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Vargatef 150 mg mäkké kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 150 mg nintedanibu (ako esilátu).

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá kapsula obsahuje 1,8 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Pozdĺžne mäkké želatínové kapsuly hnedej farby, ktoré majú na jednej strane čiernou farbou vytlačený symbol spoločnosti Boehringer Ingelheim a číslo „150“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vargatef je indikovaný v kombinácii s docetaxelom na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo lokálne rekurentným nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s histológiou adenokarcinómu po prvolíniovej chemoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Vargatef má iniciovať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti v používaní protinádorovej liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka nintedanibu je 200 mg dvakrát denne, podávaná s odstupom približne 12 hodín, v
2. až 21. deň štandardného 21-dňového liečebného cyklu docetaxelom.

Vargatef sa nesmie užívať v rovnaký deň ako sa podáva chemoterapeutikum docetaxel (= 1. deň). Ak sa dávka nintedanibu vynechá, podávanie sa má obnoviť v ďalšom plánovanom termíne v odporúčanej dávke. Individuálne denné dávky nintedanibu sa ani na účely nahradenia zmeškaných dávok nesmú zvyšovať na viac ako odporúčanú dávku. Maximálna odporúčaná denná dávka 400 mg sa nesmie prekračovať.

Pacienti môžu pokračovať v liečbe nintedanibom po ukončení užívania docetaxelu, pokiaľ sa bude pozorovať klinický prínos alebo pokiaľ nedôjde k neprijateľnej toxicite.

Dávkovanie, spôsoby podávania a úpravy dávky docetaxelu si pozrite v príslušných informáciách pre docetaxel.

Ú pravy dávky
Počiatočným opatrením pre manažment nežiaducich reakcií (pozri tabuľku 1 a 2) má byť dočasné prerušenie liečby nintedanibom, až kým nedôjde k zlepšeniu špecifickej nežiaducej reakcie na úroveň,
ktorá umožní pokračovať v liečbe (na 1. stupeň alebo východiskovú úroveň).
Liečba nintedanibom sa môže obnoviť v zníženej dávke. Odporúčajú sa úpravy dávky v 100 mg krokoch denne (t. j. zníženie o 50 mg na jednu dávku) podľa individuálnej bezpečnosti a tolerovateľnosti tak, ako ich uvádzajú tabuľka 1 a tabuľka 2.
V prípade ďalšieho pretrvávania nežiaducej(-ich) reakcie(-í), t. j. ak pacient netoleruje dávku 100 mg
dvakrát denne, sa má liečba liekom Vargatef natrvalo ukončiť. V prípade špecifických zvýšených hodnôt aspartátaminotransferázy (AST)/alanínaminotransferázy (ALT) na hodnotu > 3 x hornej
hranice normálu (ULN) v spojení so zvýšením celkového bilirubínu na hodnotu ≥ 2 x ULN a
alkalickej fosfatázy (ALP) < 2 x ULN; (pozri tabuľku 2) sa má liečba liekom Vargatef prerušiť. Pokiaľ nebola stanovená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť (pozri tiež časť
4.4).

Tabuľka  1: Odporúčané úpravy dávky lieku Vargatef (nintedanib) v prípade diarey, vracania a iných nehematologických alebo hematologických nežiaducich reakcií

Nežiaduca reakcia podľa CTCAE*	Úprava dávky
Hnačka závažnosti ≥ 2. stupňa dlhšie ako 7 po sebe nasledujúcich dní napriek protihnačkovej liečbe ALEBO Hnačka závažnosti ≥ 3 . stupňa napriek protihnačkovej liečbe Vracanie závažnosti ≥ 2. stupňa A/ALEBO	Po dočasnom prerušení liečby a návratu na 1. stupeň alebo východiskovú úroveň, zníženie dávky z 200 mg dvakrát denne na 150 mg dvakrát denne a - ak sa považuje 2. zníženie dávky za potrebné -
Nevoľnosť ≥ 3. stupňa napriek antiemetickej liečbe	zo 150 mg dvakrát denne na 100 mg dvakrát denne.
Iná nehematologická alebo hematologická nežiaduca reakcia s intenzitou ≥ 3. stupňa

* CTCAE: Bežné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (angl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events)

Tabuľka  2: Odporúčané úpravy dávky lieku Vargatef (nintedanib) v prípade zvýšenia AST a/alebo
ALT a bilirubínu

Zvýšenie hodnôt AST / ALT a bilirubínu	Úprava dávky
Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na úroveň > 2,5 x ULN v spojení so zvýšenou hodnotou celkového bilirubínu na úroveň ≥ 1,5 x ULN ALEBO Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na úroveň > 5 x ULN	Po prerušení liečby a obnovení hodnôt transaminázy na úroveň ≤ 2,5 x ULN v spojení s bilirubínom na normálnej úrovni, zníženie dávky z úrovne 200 mg dvakrát denne na úroveň 150 mg dvakrát denne a - ak sa 2. zníženie dávky považuje za potrebné - zo 150 mg dvakrát denne na 100 mg dvakrát denne.
Zvýšenie hodnôt AST a/alebo ALT na > 3 x ULN v spojení so zvýšením celkového bilirubínu na úroveň > 2 x ULN a ALP < 2 x ULN	Pokiaľ nebola určená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť.

AST: aspartátaminotransferáza; ALT: alanínaminotransferáza
ALP: alkalická fosfatáza ULN: horná hranica normálu.

O sobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Vargatef u detí vo veku 0 až 18 rokov nebola doteraz stanovená. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti lieku.
V pivotnej štúdii 1199.13, 85 pacientov (12,9 % pacientov s histológiou adenokarcinómu) vo veku
≥ 70 rokov (medián veku: 72 rokov, rozpätie: 70 až 80 rokov) (pozri časť 5.1).
Vek pacienta nie je dôvodom pre úpravu počiatočnej dávky (pozri časť 5.2).

Rasa a telesná hmotnosť
Na základe populačných farmakokinetických (PK) analýz nie sú a priori potrebné žiadne úpravy dávky lieku Vargatef (pozri časť 5.2). Bezpečnostné údaje o pacientoch čiernej pleti a Afroameričanoch sú obmedzené.

Poškodenie funkcie obličiek
Obličkami sa vylučuje menej ako 1 % jednorazovej dávky nintedanibu (pozri časť 5.2). U pacientov s mierne až stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava počiatočnej dávky. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (< 30 ml/min klírensu kreatinínu) sa bezpečnosť, účinnosť ani farmakokinetika nintedanibu neskúmala.

Poškodenie funkcie pečene
Nintedanib sa predominantne vylučuje žlčou/stolicou (> 90 %; pozri časť 5.2). Podľa klinických údajov nie je u pacientov s mierne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh A; pozri časť
4.4) potrebná úprava počiatočnej dávky. U pacientov s poškodením funkcie pečene s klasifikáciou
Child-Pugh B a C sa bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika nintedanibu neskúmala. Z tohto dôvodu sa liečba pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) a závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) liekom Vargatef neodporúča.

Spôsob podávania
Kapsuly Vargatef sa musia užívať perorálne, najlepšie s jedlom, prehĺtať zapíjané vodou v celku a nesmú sa žuť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na nintedanib, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka bola najčastejšie hlásenou gastrointestinálnou nežiaducou reakciou a javila sa byť v dočasnom časovom vzťahu s podaním docetaxelu (pozri časť 4.8). V klinickej štúdii LUME-Lung 1 (pozri časť
5.1) trpela väčšina pacientov slabou až stredne silnou hnačkou. Liečba hnačky musí byť zahájená pri prvých príznakoch poskytnutím dostatočnej hydratácie a podaním antidiaroík, napríklad loperamidu, a
môže si vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť
4.2).

Často hlásenými nežiaducimi reakciami gastrointestinálneho traktu boli nevoľnosť a vracanie, zväčša miernej až strednej intenzity (pozri časť 4.8). Napriek náležitej podpornej starostlivosti sa môže vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2). K podpornej starostlivosti pri nevoľnosti a vracaní môžu patriť lieky s antiemetickými vlastnosťami, napr. glukokortikoidy, antihistaminiká alebo antagonisti 5-HT3 receptora a adekvátna hydratácia.

V prípade dehydratácie sa vyžaduje podanie elektrolytov a tekutín. Ak sa vyskytnú relevantné
nežiaduce udalosti gastrointestinálneho traktu, treba monitorovať plazmatické úrovne elektrolytov.

Neutropénia a sepsa
U pacientov liečených kombinovanou liečbou lieku Vargatef s docetaxelom bola pozorovaná vyššia
frekvencia neutropénie CTCAE stupňa ≥ 3 v porovnaní s liečbou samotným docetaxelom.
Boli pozorované následné komplikácie ako sepsa alebo febrilná neutropénia.

Počas liečby sa má monitorovať krvný obraz, hlavne počas kombinovanej liečby s docetaxelom. U pacientov, ktorým je podávaná kombinovaná liečba nintedanibu s docetaxelom, sa má na začiatku každého liečebného cyklu, pri dolnej hranici (nadir) a podľa klinickej indikácie po podaní posledného kombinovaného cyklu vykonávať časté monitorovanie úplného krvného obrazu.

Funkciapečene
Bezpečnosť a účinnosť lieku nintedanib nebola skúmaná u pacientov so stredne závažným (Child- Pugh B) alebo závažným (Child-Pugh C) poškodením funkcie pečene. Preto sa liečba liekom Vargatef
u takýchto pacientov neodporúča (pozri časti 5.2).

Podanie nintedanibu bolo spojené so zvýšením hodnôt pečeňových enzýmov (ALT, AST, ALP) alebo bilirubínu, s potenciálne zvýšeným rizikom pre pacientky. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia reverzibilné.

Pred začatím kombinovanej liečby liekom Vargatef s docetaxelom sa majú zistiť hladiny transaminázy, ALP a bilirubínu. Hodnoty sa majú monitorovať podľa klinických indikácií alebo opakovane počas liečby, t. j. v kombinovanej fáze s docetaxelom na začiatku každého liečebného cyklu a mesačne v prípade, že sa pokračuje v monoterapii liekom Vargatef po ukončení užívania docetaxelu.

Ak dôjde k nameraniu relevantných zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov, môže sa vyžadovať prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2). Treba preskúmať alternatívne príčiny zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov a podľa potreby uskutočniť príslušné
kroky. V prípade špecifických zmien pečeňových hodnôt (AST/ALT > 3 x ULN; celkový bilirubín ≥ 2
x ULN a ALP < 2 x ULN) sa má liečba liekom Vargatef prerušiť. Pokiaľ nebola stanovená alternatívna príčina, užívanie lieku Vargatef sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Hemorágia
Inhibícia VEGFR sa môže spájať so zvýšeným rizikom krvácania. V klinickej štúdii (LUME-Lung 1;
pozri časť 5.1) lieku Vargatef bola frekvencia krvácania v oboch liečebných ramenách porovnateľná
(pozri časť 4.8).

Najčastejšiu udalosť krvácania predstavovala mierna až stredne závažná epistaxa. Väčšina udalostí krvácania končiacich smrťou súvisela s tumorom. Neexistovali žiadne nerovnováhy krvácania v respiračnom trakte alebo smrteľného krvácania a nebolo hlásené žiadne intracerebrálne krvácanie.

Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym krvácaním do pľúc (> 2,5 ml červenej krvi), ako aj pacienti s centrálne lokalizovanými tumormi s rádiograficky dokázanou lokálnou inváziou hlavných krvných ciev alebo rádiograficky dokázanými kavitárnymi alebo nekrotickými tumormi. Preto sa liečba týchto pacientov liekom Vargatef neodporúča.

Terapeutická antikoagulácia
O pacientoch s dedičnou predispozíciou na krvácanie alebo o pacientoch, ktorým je podávaná liečba plnou dávkou antikoagulancií pred začatím liečby liekom Vargatef, nie sú k dispozícii žiadne údaje. U pacientov, ktorým je podávaná dlhodobá nízkodávková liečba heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo kyselinou acetylsalicylovou, neboli pozorované žiadne zvýšenia frekvencie krvácania. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyvinuli tromboembolické udalosti a ktorí potrebovali liečbu antikoagulanciami, smeli pokračovať v liečbe liekom Vargatef, pričom zvýšená frekvencia udalostí krvácania sa nepreukázala. Pacientov, ktorí súbežne užívajú antikoagulanciá ako warfarín

alebo fenprokumón, je nutné pravidelné monitorovať z hľadiska zmien protrombínového času,
medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) a epizód klinického krvácania.

Mozgová metastáza
Stabilná mozgová metastáza
U pacientov, ktorí dostali adekvátnu predchádzajúcu liečbu na mozgové metastázy stabilné po dobu
≥ 4 týždňov pred začiatkom liečby liekom Vargatef, nebolo pozorované žiadne zvýšenie frekvencie cerebrálneho krvácania. Takýchto pacientov je však nutné intenzívne monitorovať z hľadiska znakov a
príznakov cerebrálneho krvácania.

Aktívna mozgová metastáza
Pacienti s aktívnymi mozgovými metastázami boli z klinických štúdií vylúčení a liečba liekom
Vargatef sa pre nich neodporúča.

Venózny tromboembolizmus
Pacienti liečení liekom Vargatef majú zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu, vrátane hlbokej venóznej trombózy. Takýchto pacientov je nutné intenzívne monitorovať z hľadiska tromboembolických udalostí. Užívanie lieku Vargatef sa má ukončiť u pacientov s venóznymi tromboembolickými reakciami ohrozujúcimi život.

Arteriálne tromboembolické udalosti
Frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí bola v oboch ramenách liečby v 3. fáze štúdie
1199.13 (LUME-Lung 1) porovnateľná. Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom
myokardu alebo nedávnou mozgovou príhodou v anamnéze. U pacientov s idiopatickou pulmonálnou fibrózou (IPF) liečených monoterapiou nintedanibom však bola pozorovaná zvýšená frekvencia arteriálnych tromboembolických udalostí. Pri liečbe pacientov s vyšším kardiovaskulárnym rizikom, vrátane známeho ochorenia koronárnych artérií, postupujte opatrne. U pacientov, u ktorých sa vyvinú znaky alebo príznaky akútnej ischémie myokardu, treba zvážiť prerušenie liečby.

Perforácie gastrointestinálneho traktu
V klinickej štúdii bola frekvencia perforácií gastrointestinálneho traktu v ramenách liečby porovnateľná. Pacienti liečení liekom Vargatef však môžu mať na základe mechanizmu účinku zvýšené riziko perforácií gastrointestinálneho traktu. Pri liečbe pacientov s predchádzajúcim
chirurgickým zákrokom v brušnej oblasti alebo nedávnou perforáciou dutého orgánu v anamnéze treba
byť obzvlášť opatrný. Užívanie lieku Vargatef sa má preto začať až po uplynutí minimálne 4 týždňov po veľkom chirurgickom zákroku. Terapia liekom Vargatef sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u
ktorých sa vyvinie perforácia gastrointestinálneho traktu.

Komplikácie hojenia rán
Vychádzajúc z mechanizmu účinku môže nintedanib komplikovať hojenie rán. V štúdii LUME-Lung
1 nebola pozorovaná zvýšená frekvencia komplikovaného hojenia rán. Žiadne štúdie zamerané na skúmanie účinku nintedanibu na hojenie rán vykonané neboli. Liečba liekom Vargatef sa má preto iniciovať alebo – v prípade perioperačného prerušenia – obnoviť na základe klinického posúdenia adekvátneho hojenia rany.

ÚčinoknaQT  interval
V programe klinickej štúdie sa pri nintedanibe nepozorovalo žiadne predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Keďže je známe, že niekoľko iných inhibítorov tyrozínkinázy ovplyvňuje QT interval, pri
podávaní nintedanibu pacientom, u ktorých by sa mohlo vyvinúť predĺženie QTc, treba postupovať
opatrne.

Alergická reakcia
Je známe, že diétne sójové produkty spôsobujú u osôb s alergiou na sóju alergické reakcie, vrátane závažnej anafylaxie. Pacienti, u ktorých je známa alergia na arašidový proteín, majú zvýšené riziko závažných reakcií na sójové preparáty.

O sobitné skupiny pacientov
Vystavenie liečivu nintedanib sa lineárne zvyšovalo s vekom pacienta a inverzne korelovalo s hmotnosťou, pričom bolo vo všeobecnosti vyššie u pacientov ázijskej rasy. To môže spôsobovať vyššie riziko vzniku zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov. Odporúča sa, aby pacienti s viacerými z týchto rizikových faktorov boli intenzívne monitorovaní.

V štúdii 1199.13 (LUME-Lung 1) sa u pacientov liečených nintedanibom s docetaxelom s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg vyskytovali závažné nežiaduce udalosti častejšie než u s pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg. Počet pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg bol však nízky. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby boli pacienti s hmotnosťou < 50 kg intenzívne monitorovaní.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

P-glykoproteín (P-gp)
Nintedanib je substrát P-gp (pozri časť 5.2). V štúdii zameranej na liekové interakcie spoločné
podávanie s potentným inhibítorom P-gp ketokonazolom zvýšilo expozíciu nintedanibu 1,61-násobne podľa AUC a 1,83-násobne podľa Cmax. V štúdii liekových interakcií s potentným induktorom P-gp rifampicínom sa expozícia nintedanibu znížila na 50,3 % podľa AUC a na 60,3 % podľa Cmax pri spoločnom podaní s rifampicínom v porovnaní so samotným nintedanibom. Potentné inhibítory P-gp (napr. ketokonazol alebo erytromycín) môžu v prípade spoločného podania s nintedanibom zvýšiť expozíciu nintedanibu. V takýchto prípadoch treba pacientov intenzívne monitorovať z hľadiska znášanlivosti nintedanibu. Manažment vedľajších účinkov si môže vyžadovať prerušenie užívania lieku, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Vargatef (pozri časť 4.2).

Potentné induktory P-gp (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu znižovať expozíciu nintedanibu. Spoločné podávanie s nintedanibom sa musí dôkladne zvážiť.

Cytochrómové (CYP) enzýmy
CYP dráhy sa iba v malom rozsahu podieľali na biotransformácii nintedanibu. Nintedanib a jeho
metabolity, BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny a jeho glukuronid BIBF 1202 glukuronid, v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy (pozri časť 5.2). Pravdepodobnosť liekových interakcií s nintedanibom na základe metabolizmu prostredníctvom CYP sa preto považuje za nízku.

Spoločnépodávaniesinýmiliekmi
Spoločné podávanie nintedanibu s docetaxelom (75 mg/m²) nezmenilo farmakokinetiku ani jedného lieku na relevantnú mieru.
Potenciál interakcií nintedanibu s hormonálnymi kontraceptívami sa neskúmal.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia
Nintedanib môže u ľudí spôsobovať poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku liečené liekom Vargatef treba poučiť, aby počas tejto terapie zabránili vzniku gravidity a používali adekvátnu antikoncepčnú ochranu tak počas liečby, ako aj minimálne 3 mesiace po užití poslednej dávky lieku Vargatef. Pretože účinok liečiva nintedanib na metabolizmus ani účinnosť kontraceptív sa neskúmali, na zabránenie vzniku gravidity treba použiť bariérové metódy ako druhú formu antikoncepcie.

Gravidita
O používaní lieku Vargatef u gravidných žien nie sú žiadne informácie, ale v predklinických štúdiách
na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita tohto liečiva (pozri časť 5.3). Pretože nintedanib môže aj u ľudí spôsobovať poškodenie plodu, nesmie sa používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav nevyžaduje liečbu. Aspoň pred začatím liečby liekom Vargatef treba urobiť test na graviditu.

Pacientky treba poučiť o tom, aby sa v prípade, že počas liečby liekom Vargatef otehotnejú, obrátili na
svojho lekára alebo lekárnika.

Ak pacientka počas užívania lieku Vargatef otehotnie, treba ju oboznámiť o potenciálnych rizikách pre
plod. Treba zvážiť ukončenie liečby liekom Vargatef.

Laktácia
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní nintedanibu a jeho metabolitov do ľudského mlieka.
V predklinických štúdiách sa preukázalo, že do mlieka dojčiacich samičiek potkanov sa vylučuje malé množstvo nintedanibu a jeho metabolitov (≤ 0,5 % podávanej dávky). Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Laktácia má byť počas liečby liekom Vargatef ukončená.

Fertilita
Na základe predklinických skúmaní neexistuje dôkaz o zhoršení mužskej fertility (pozri časť 5.3). O potenciálnych účinkoch nintedanibu na fertilitu u žien nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa ľudí alebo zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vargatef má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby počas liečby liekom Vargatef boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Bezpečnostné údaje poskytnuté v doleuvedených častiach sa zakladajú na globálnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, pivotnej štúdii III. fázy 1199.13 (LUME-Lung 1) porovnávajúcej kombinovanú liečbu nintedanibom s docetaxelom oproti placebu s docetaxelom u pacientov s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po prvolíniovej chemoterapii. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie lieku (ADR) špecifické pre liečivo nintedanib boli hnačka, zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (ALT a AST) a vracanie. Tabuľka 3 poskytuje súhrn nežiaducich reakcií podľa tried orgánových systémov (SOC). Informácie o manažmente vybraných nežiaducich reakcií si pozrite v časti 4.4. Informácie o vybraných nežiaducich reakciách pozorovaných v štúdii LUME-Lung 1 sú uvedené nižšie.'

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 3 uvádza súhrn frekvencií výskytu nežiaducich reakcií na lieky, ktoré boli hlásené v centrálnej štúdii LUME-Lung 1 u pacientov s NSCLC s histológiou adenokarcinómu (n = 320). Na
klasifikáciu nežiaducich reakcií liekov podľa frekvencie sa používajú nasledujúce termíny: veľmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10
000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí zostupnej závažnosti.

T abuľka  3:  Súhrn nežiaducich reakcií lieku podľa kategórií frekvencie

Trieda orgánových systémov Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 < 1/10) Menej časté (≥ 1/1 000 < 1/100) Infekcie a nákazy Febrilná neutropénia, abscesy, sepsa Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie) Poruchy metabolizmu a výživy Znížená chuť do jedla, elektrolytová nerovnováha Dehydratácia Poruchy nervového systému Periférna neuropatia Poruchy ciev Krvácanie1) Venózny tromboembolizmus, hypertenzia Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka, vracanie, nevoľnosť Abdominálna bolesť Perforácia1) Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšenie hodnoty alanínamino- transferázy, zvýšenie hodnoty aspartátamino- transferázy, zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy v krvi Hyperbilirubinémia Poruchy kože a podkožného tkaniva Mukozitída (vrátane stomatitídy), vyrážka

1)  Frekvencia nebola zvýšená u pacientov liečených nintedanibom v kombinácii s docetaxelom v porovnaní s
kombináciou placebo plus docetaxel.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hnačka
Hnačka sa vyskytla u 43,4 % (≥ stupeň 3: 6,3 %) pacientov s adenokarcinómom v ramene s nintedanibom. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla v blízkom časovom vzťahu s podaním docetaxelu. U väčšiny pacientov hnačka vymizla po prerušení liečby, po podaní antidiaroickej liečby a po znížení dávky nintedanibu.

Odporúčané opatrenia v prípade hnačky nájdete v časti 4.4 a úpravy dávky v časti 4.2.

Zvýšenia pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémia
Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou sa vyskytli u 42,8 % pacientov liečených nintedanibom. Približne jedna tretina týchto pacientov mala nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou so závažnosťou ≥
3. stupňa. U pacientov so zvýšenými pečeňovými parametrami bolo vhodným opatrením použitie
zaužívanej schémy postupného znižovania dávky a predčasné ukončenie liečby bolo nutné iba u 2,2 %
pacientov. U väčšiny pacientov boli zvýšenia pečeňových parametrov reverzibilné.

Informácie o osobitných populáciách, odporúčaných opatreniach a úpravách dávky v prípade
zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov si pozrite v časti 4.4 a zvýšených hodnôt bilirubínu v časti
4.2.

Neutropénia, febrilná neutropénia a sepsa
Sepsa a febrilná neutropénia boli hlásené ako následné komplikácie neutropénie. Výskyt sepsy (1,3 %) a febrilnej neutropénie (7,5 %) bol počas liečby nintedanibom v porovnaní s ramenom s placebom zvýšený. Počas liečby je dôležité monitorovať krvný obraz pacienta, hlavne počas kombinovanej
liečby s docetaxelom (pozri časť 4.4).

Krvácanie
Hoci krvácanie je pre mechanizmus účinku očakávanou nežiaducou reakciou nintedanibu, incidencia krvácania bola u pacientov s adenokarcinómom medzi 2 liečebnými skupinami porovnateľná (placebo:
11,1 %, nintedanib: 10,9 %).

Perforácia
Vzhľadom na mechanizmus účinku by sa u pacientov liečených nintedanibom mohol očakávať výskyt
perforácie. Frekvencia pacientov s perforáciou v gastrointestinálnom trakte však bola nízka .

Periférna neuropatia
Je tiež známe, že pri liečbe docetaxelom sa vyskytuje periférna neuropatia. Periférna neuropatia bola hlásená u 16,5 % pacientov v ramene s placebom a u 19,1 % pacientov v ramene s nintedanibom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní nintedanibom neexistuje žiadne špecifické antidotum alebo liečba. Najvyššia jednotlivá dávka nintedanibu podávaného v štúdiách I. fázy bola 450 mg raz denne. Okrem toho pri predávkovaní mali 2 pacienti dávku maximálne 600 mg dvakrát denne (b.i.d.) osem dní. Pozorované nežiaduce udalosti boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti nintedanibu, t. j. zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a gastrointestinálne symptómy. Obaja pacienti sa z týchto nežiaducich reakcií zotavili. V prípadoch predávkovania sa má liečba prerušiť a podľa potreby sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: zatiaľ nepridelený.

Mechanizmusúčinku
Nintedanib je trojitý inhibítor angiokinázy, ktorý blokuje kinázovú aktivitu receptorov vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGFR 1-3), receptorov rastového faktora derivovaného z krvných doštičiek (PDGFR α a ß) a receptorov fibroblastového rastového faktora (FGFR 1-3). Nintedanib sa kompetitívne viaže na ATP väzobnú kapsu pre adenozíntrifosfát (ATP) týchto receptorov a blokuje vnútrobunkové signalizovanie, ktoré je kľúčové pre proliferáciu a prežitie endoteliálnych, ako aj perivaskulárnych buniek (pericytov a vaskulárnych hladkosvalových buniek). Okrem toho sa inhibujú Fms-podobná tyrozínproteínkináza (Flt)-3, lymfocytovo špecifická tyrozínproteínkináza (Lck) a protoonkogén tyrozínproteínkináza (Src).

Farmakodynamické účinky
Angiogenéza tumoru je podstatnou vlastnosťou prispievajúcou k rastu, progresii a tvorbe metastáz tumoru a je predominantne spúšťaná uvoľnením proangiogénnych faktorov vylučovaných bunkou tumoru  (t.  j.  VEGF  a  bFGF),  aby  pritiahla  hostiteľské  endoteliálne  aj  perivaskulárne  bunky  na uľahčenie zásobovania kyslíkom a živinami cez hostiteľský vaskulárny systém. V predklinických modeloch ochorení nintedanib ako samostatný agens účinne interferoval s tvorbou a udržiavaním vaskulárneho systému tumoru, čo viedlo k následnej inhibícii rastu nádoru a k jeho stabilizácii. Konkrétne liečba nádorových xenoštepov nintedanibom viedla k rýchlej redukcii hustoty mikrociev tumoru, pokrytia cievy pericytmi a redukcii perfúzie tumoru.

Merania pomocou DCE-MRI (magnetickej rezonancie s dynamickým zobrazovaním so zvýšeným kontrastom) preukázali antiangiogénny účinok nintedanibu u ľudí. Nebol jasne závislý od dávok, ale väčšina odpovedí bola pozorovaná pri dávkach ≥ 200 mg. Logistická regresia odhalila štatisticky významný súvis antiangiogénneho účinku s expozíciou nintedanibu. Účinky v DCE-MRI boli pozorované 24-48 hodín po prvom užití lieku a po súvislej liečbe v trvaní niekoľkých týždňov pretrvávali, alebo sa dokonca zvyšovali. Nebol zistený žiadny vzájomný vzťah medzi odpoveďou v DCE-MRI a následným klinicky významným znížením veľkosti cieľovej lézie, ale odpoveď v DCE- MRI bola asociovaná so stabilizáciou ochorenia.

Klinická účinnosťabezpečnosť
Účinnosť v 3. fáze centrálnej štúdie LUME-Lung 1
Účinnosť a bezpečnosť lieku Vargatef bola skúmaná na 1314 dospelých pacientoch s lokálne pokročilým, metastatickým alebo rekurentným NSCLC po jednej prvolíniovej chemoterapii. Výraz
„lokálne rekurentný“ bol zadefinovaný ako lokálny opätovný výskyt tumoru, bez metastáz na začiatku
štúdie. Do štúdie bolo zahrnutých 658 pacientov (50,1 %) s adenokarcinómom, 555 pacientov
(42,2 %) so skvamocelulárnym karcinómom a 101 pacientov (7,7 %) s inými nádorovými histológiami.

Pacienti boli randomizovaní (1 : 1), pričom jednej skupine bol perorálne podávaný nintedanib v sile
200 mg dvakrát denne v kombinácii s docetaxelom intravenózne v sile 75 mg/m2 každých 21 dní
(n = 655) a druhej perorálne placebo dvakrát denne v kombinácii s docetaxelom v sile 75 mg/m2
každých 21 dní (n = 659). Randomizácia bola rozvrstvená podľa štatútu Východnej kooperačnej
onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 verzus 1), predbežnej liečby bevacizumabom (áno verzus nie), mozgových metastáz (áno verzus nie) a histológie tumoru (histológia skvamózneho versus neskvamózneho tumoru).

V rámci celkovej populácie a v rámci podskupín podľa histológie bola charakteristika pacientov medzi liečebnými ramenami vyvážená. V celkovej populácii bolo 72,7 % pacientov mužského pohlavia. Väčšina pacientov bola neázijského pôvodu (81,6 %), medián veku bol 60,0 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (28,6 %) alebo 1 (71,3 %), jeden pacient mal východiskový výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. Päť celých osem percent (5,8 %) pacientov malo pri vstupe do štúdie stabilné mozgové metastázy a 3,8 % bolo po absolvovaní predchádzajúcej liečby bevacizumabom.
Štádium ochorenia bolo v čase stanovenia diagnózy určené podľa Union Internationale Contre le
Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) v 6. vydaní alebo 7. vydaní . V
celkovej populácii malo 16,0 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 22,4 % malo štádium ochorenie IIIB a 61,6 % malo štádium ochorenia IV. 9,2 % pacientov vstúpilo do štúdie s lokálne rekurentným štádiom ochorenia ako bolo vyhodnotené na začiatku. U pacientov s nádorom s histológiou adenokarcinómu malo 15,8 % pacientov štádium ochorenia < IIIB/IV, 15,2 % malo štádium ochorenie IIIB a 69,0 % malo štádium ochorenia IV.
5,8 % pacientov s adenokarcinómom vstúpilo do štúdie s lokálne rekurentným štádiom ochorenia, ako
bolo vyhodnotené na začiatku.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) podľa vyhodnotenia nezávislým kontrolným výborom (IRC) na základe populácie so zámerom liečby (ITT -z angl. intent-to-treat) a testovania histológie. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo

celkové prežívanie (OS). Ostatné výsledky účinnosti zahŕňali objektívnu odpoveď, kontrolu ochorenia, zmenu veľkosti tumoru a kvalitu života súvisiacu so zdravím.

Pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 21 % pre celkovú populáciu (pomer rizika (HR) 0,79; 95 % interval spoľahlivosti (CI):
0,68-0,92; p = 0,0019) podľa určenia nezávislou hodnotiacou komisiou. Tento výsledok bol potvrdený následnou analýzou PFS (HR 0,85, 95 % CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), ktorá zahŕňala všetky udalosti zozbierané v čase konečnej analýzy celkového prežívania. Analýza celkového prežívania v celkovej
populácii pacientov nedosiahla štatistický význam (HR 0,94; 95 % CI: 0,83-1,05).
Potrebné je poznamenať, že vopred naplánovaná analýza na základe histológie preukázala štatisticky
významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi liečebnými ramenami len v populácii s adenokarcinómom (tabuľka 4).

Ako ukazuje tabuľka 4, pridanie nintedanibu k docetaxelu viedlo k štatisticky významnému zníženiu rizika progresie alebo smrti o 23 % pre populáciu s adenokarcinómom (HR 0,77; 95 % CI: 0,62-0,96). V súlade s týmito pozorovaniami preukázali významné zlepšenia súvisiace koncové ukazovatele
štúdie ako kontrola ochorenia a zmena veľkosti tumoru.

Tabuľka  4:  Výsledky účinnosti zo štúdie LUME-Lung 1 pre pacientov s histológiou adenokarcinómu

	Vargatef + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS)* - primárna analýza
Pacienti, n	277	285
Počet úmrtí alebo progresií, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Medián PFS [mesiace]	4,0	2,8
HR (95 % CI)	0,77 (0,62; 0,96)
p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu**	0,0193
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS)*** - následná analýza
Pacienti, n	322	336
Počet úmrtí alebo progresií, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Medián PFS [mesiace]	4,2	2,8
HR (95% CI)	0,84 (0,71; 1,00)
P-hodnota z rozvrstveného log-rank testu**	0,0485
Kontrola ochorenia [%]	60,2	44,0
Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-hodnota+	< 0,0001
Objektívna odpoveď [%]	4,7	3,6
Pomer šancí (odds ratio) (95 % CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
p-hodnota+	0,4770
Zmenšovanie tumoru [%]°	-7,76	-0,97
p-hodnota°	0,0002
Celkové prežívanie (OS)***
Pacienti, n	322	336
Počet úmrtí, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Medián OS [mesiace]	12,6	10,3
HR (95% CI)	0,83 (0,70; 0,99)
p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu*	0,0359

HR: pomer rizík; CI: interval spoľahlivosti

* Primárna analýza PFS bola vykonaná, keď bola pozorovaná 713. udalosť PFS na základe hodnotenia IRC v
celkovej populácii ITT (332 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).
**  Rozvrstvené podľa východiskového výkonnostného stavu ECOG (0 verzus 1), východiskových mozgových metastáz (áno verzus nie) a predchádzajúcej liečby bevacizumabom (áno verzus nie).
***  Analýza OS a následná analýza PFS boli vykonané, keď bolo pozorovaných 1121 prípadov s úmrtím v
celkovej populácii ITT (535 udalostí u pacientov s adenokarcinómom).

+  Pomer šancí (odds ratio) a p-hodnota boli získané z modelu logistickej regresie upraveného pre východiskové výkonnostné skóre ECOG (0 verzus 1).
° Upravená stredná hodnota najlepšej % zmeny od východiskovej hodnoty a p-hodnota generovaná z modelu ANOVA s úpravou pre východiskový ECOG PS (0 verzus 1), východiskové mozgové metastázy (áno verzus nie) a predchádzajúcu liečbu bevacizumabom (áno verzus nie).

Štatisticky významné predĺženie OS v prospech kombinovanej liečby nintedanibom s docetaxelom sa u pacientov s adenokarcinómom prejavilo 17 % znížením rizika smrti (HR 0,83, p = 0,0359) a zlepšením mediánu celkového prežívania o 2,3 mesiace (10,3 verzus 12,6 mesiacov, obrázok 1).

Obrázok 1:  Kaplan-Meierova krivka pre celkové prežívanie pacientov s histológiou adenokarcinómu
podľa liečebnej skupiny v štúdii LUME-Lung 1



Median (mesiace)









52.7 %



44.7 %


25.7 %



19.1 %

Počet pacientov z rizikom

Čas (mesiace)

Placebo
Nintedanib


Vopred špecifikované vyhodnotenie sa uskutočnilo v populácii pacientov s adenokarcinómom, ktorí
boli pri vstupe do štúdie považovaní za pacientov s obzvlášť zlou liečebnou prognózou, konkrétne pacienti, ktorí progredovali počas prvolíniovej liečby pred vstupom do štúdie alebo krátko po tejto liečbe. Táto populácia zahŕňala tých pacientov s adenokarcinómom, ktorí boli na začiatku identifikovaní ako progredujúci a do štúdie vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej terapie neuplynulo viac ako 9 mesiacov. Kombinovaná liečba týchto pacientov nintedanibom s docetaxelom znížila riziko smrti o 25 %, pri porovnaní s liečbou placebom plus docetaxel (HR 0,75;
95 % CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Medián celkového prežívania sa zlepšil o 3 mesiace (nintedanib:
10,9 mesiaca; placebo: 7,9 mesiaca). V post-hoc analýze u pacientov s adenokarcinómom, ktorí progredovali a do štúdie vstúpili v čase, keď od začiatku prvolíniovej terapie uplynulo ≥ 9 mesiacov, nedosiahol rozdiel štatistický význam (HR pre OS: 0,89, 95 % CI; 0,66-1,19).
Podiel pacientov s adenokarcinómom so stupňom < IIIB/IV pri stanovení diagnózy bol malý a v
liečebných ramenách vyvážený (placebo: 54 pacientov (16,1 %); nintedanib: 50 pacientov, (15,5 %)). HR bol pre týchto pacientov pri PFS 1,24 (95 % CI: 0,68; 2,28) a OS 1,09 (95 % CI: 0,70; 1,70).
Veľkosť vzorky však bola malá, neexistovala žiadna signifikantná interakcia a CI bol široký a zahŕňal
HR pre OS celkovej populácie s adenokarcinómom.

K v alita života
Liečba nintedanibom významne nezmenila čas do zhoršenia vopred špecifikovaných symptómov – kašľa, dyspnoe a bolesti, ale viedla k výraznému zhoršeniu v škále príznakov hnačky. Napriek tomu bol pozorovaný celkový prínos liečby nintedanibom bez toho, aby negatívne ovplyvnil kvalitu života uvádzanú pacientmi.

Účinokna  QT interval
Merania intervalu QT/QTc boli zaznamenané a analyzované v štúdii zameranej na porovnávanie monoterapie nintedanibom s monoterapiou sunitinibom u pacientov s karcinómom z renálnych buniek.
V tejto štúdii jednorazové perorálne dávky 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky
200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní QTcF interval nepredĺžili. Žiadna
podrobná štúdia sa pre QT s nintedanibom podávaným v kombinácii s docetaxelom však nevykonala.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vargatef
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nemalobunkovým karcinómom pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nintedanib dosiahol maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 až 4 hodinách po perorálnom podaní vo forme mäkkej želatínovej kapsuly pri podaní s jedlom (rozsah 0,5-8 h). Absolútna
biologická dostupnosť 100 mg dávky bola 4,69 % (90 % CI: 3,615-6,078) u zdravých dobrovoľníkov.
Absorpcia a biologická dostupnosť sa znižujú vplyvom transportérov a silným metabolizmom prvého prechodu. Proporcionalita dávky bola preukázaná zvýšením expozície nintedanibu (rozsah dávky 50 až 450 mg raz denne a 150 až 300 mg dvakrát denne). Ustálené plazmatické koncentrácie sa dosiahli najneskôr do jedného týždňa podávania dávky.

Po konzumácii jedla sa expozícia nintedanibu zvýšila o približne 20 % v porovnaní s podaním nalačno
(CI: 95,3-152,5 %) a absorpcia bola oneskorená (medián tmax nalačno: 2,00 hodiny; s jedlom: 3,98 h).

Distribúcia
Nintedanib sleduje minimálne dvojfázovú kinetiku dispozície. Po intravenóznom podaní bol počas terminálnej fázy pozorovaný vysoký distribučný objem ( Vss: 1050 l, 45,0 % gCV.
In vitro viazanie nintedanibu na proteíny v ľudskej plazme bolo vysoké, s viazanou frakciou 97,8 %.
Za hlavný väzobný proteín sa považuje sérový albumín. Nintedanib sa preferenčne distribuuje v
plazme s pomerom krvi k plazme na úrovni 0,869.

Biotransformácia
Prevalentná metabolická reakcia pre nintedanib je hydrolytické štiepenie esterázami, pri ktorej sa
vytvorí BIBF 1202 obsahujúci podiel voľnej kyseliny. BIBF 1202 sa následne glukuroniduje UGT
enzýmami, konkrétne UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10, na BIBF 1202 glukuronid.
Iba malý rozsah biotransformácie nintedanibu sa skladal z CYP dráh s CYP 3A4 ako predominantne zapojeným enzýmom. V humánnej štúdii ADME sa hlavný CYP-dependentný metabolit v plazme
nedal zistiť. In vitro zodpovedal CYP-dependentný metabolizmus približne za 5 % štiepenia v
porovnaní s približne 25 % štiepenia estermi.
V predklinických experimentoch in vivo BIBF 1202 napriek svojej aktivite na cieľových receptoroch látky nepreukázal účinnosť.

Eliminácia
Celkový plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol vysoký (CL: 1390 ml/min, 28,8 % gCV). Vylučovanie nezmeneného liečiva močom do 48 h bolo približne 0,05 % dávky (31,5 % gCV) po perorálnom a približne 1,4 % dávky (24,2 % gCV) po intravenóznom podaní. Renálny klírens bol
20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavná cesta eliminácie rádioaktivity súvisiacej s liečivom po perorálnom podaní [14C] nintedanibu bola vylučovanie stolicou/žlčou (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Prispenie

renálneho vylučovania k celkovému klírensu bolo nízke (0,649 % dávky, 26,3 % gCV).
Celkové obnovenie sa považovalo za ukončené (viac než 90 %) do 4 dní po podaní dávky. Koncový
polčas nintedanibu bol od 10 do 15 h (gCV % približne 50 %).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku nintedanibu možno považovať za lineárnu vzhľadom na čas (t. j. údaje o jednorazovej dávke je možné extrapolovať na údaje o opakovaných dávkach). Akumulácia pri viacnásobných podaniach bola 1,04-násobná pre Cmax a 1,38-násobná pre AUCτ. Najnižšie koncentrácie nintedanibu zostali stabilné viac než jeden rok.

Ostatné informácie o liekových interakciách
Metabolizmus
Liekové interakcie medzi nintedanibom a CYP substrátmi, CYP inhibítormi alebo CYP induktormi sa
neočakávajú, pretože nintedanib, BIBF 1202 a BIBF 1202 glukuronid v predklinických štúdiách neinhibovali ani neindukovali CYP enzýmy, ani sa nintedanib nemetabolizoval CYP enzýmami do relevantnej miery.
Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Viac informácií o interakčnom potenciáli nintedanibu s týmto transportérom si pozrite v časti 4.5. Preukázalo sa, že nintedanib in vitro nie je substrát ani inhibítor
OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 alebo MRP-2. Nintedanib nebol ani substrátom BCRP.
In vitro sa pozoroval iba slabý inhibičný potenciál na OCT-1, BCRP a P-gp, ktorý sa z hľadiska
klinickej relevancie považuje za nízky. To isté platí pre nintedanib ako substrát OCT-1.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
V analýzach vysvetľujúcich farmakokinetiku nežiaducich udalostí sa vyššia expozícia nintedanibu
dávala do súvisu so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, ale nie s nežiaducimi udalosťami
gastrointestinálneho traktu.
Analýzy farmakokinetickej účinnosti neboli vykonané pre klinické koncové ukazovatele. Logistická
regresia odhalila štatisticky významný súvis medzi expozíciou nintedanibu a odpoveďou v DCE-MRI.

Populačnéfarmakokinetickéanalýzyuosobitnýchpopulácií
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu boli podobné u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s rakovinou a pacientov cieľovej populácie. Expozícia nintedanibu nebola ovplyvnená pohlavím (s
korekciou telesnej hmotnosti), mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek (odhadnutým
podľa klírensu kreatinínu), pečeňovými metastázami, výkonnostným skóre ECOG, konzumáciou alkoholu ani genotypom P-gp.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú stredne silný účinok pri expozícii nintedanibu v závislosti od nasledujúcich vnútorných a vonkajších faktorov. Na základe vysokej interindividuálnej variability expozície pozorovanej v klinickej štúdii LUME-Lung-1 sa tieto účinky nepovažujú za klinicky významné. Odporúča sa však, aby boli pacienti s viacerými z týchto rizikových faktorov intenzívne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Vek
Expozícia nintedanibu sa zvyšovala lineárne s vekom. AUCτ,ss sa znížil o 16 % u pacienta vo veku 45 rokov (5. percentil) a zvýšil o 13 % u pacienta vo veku 76 rokov (95. percentil) v porovnaní s pacientom a s mediánom veku 62 rokov. Vekové rozpätie pokryté analýzou bolo 29 až 85 rokov; približne 5 % populácie bolo starších ako 75 rokov.

Štúdie pediatrickej populácie sa nevykonali.

Telesná hmotnosť
Pozorovala sa inverzná korelácia medzi telesnou hmotnosťou a expozíciou nintedanibu. AUCτ,ss sa zvýšilo o 25 % u pacienta s hmotnosťou 50 kg (5. percentil) a znížilo o 19 % u pacienta s hmotnosťou
100 kg (95. percentil) vzhľadom na pacienta s mediánom hmotnosti 71,5 kg.

Rasa
Geometrická stredná expozícia nintedanibu bola o 33 % vyššia u čínskych, taiwanských a indických pacientov, pričom bola o 22 % nižšia u kórejských pacientov v porovnaní s pacientmi bielej rasy (telesná hmotnosť korigovaná). Na základe vysokej interindividuálnej variability expozície sa však tieto účinky nepovažujú za klinicky významné. Údaje o pacientoch čiernej rasy boli veľmi obmedzené, ale v rovnakom rozsahu ako u jednotlivcov bielej rasy.

Poškodenie funkcie pečene
Údaje o farmakokinetike nintedanibu boli zozbierané u pacientov s abnormalitami hepatálnych parametrov definovaných zvýšenými hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov so zvýšenými hodnotami AST a ALT (do 10 x ULN) a zvýšenými hodnotami bilirubínu (do 1,5 x ULN) na začiatku bol pozorovaný trend k zvýšenej expozícii v porovnaní s pacientmi s normálnymi hodnotami AST, ALT a bilirubínu. U pacientov s hodnotami ALT alebo AST > 10 x ULN a bilirubínu > 1,5 x ULN boli údaje príliš obmedzené na to, aby bolo možné urobiť závery.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxikológia
Štúdie o toxicite jednorazovej dávky na potkanoch a myšiach indikovali nízky akútny toxický potenciál nintedanibu. V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou na potkanoch nežiaduce účinky (napr. zhrubnutie rastovej platničky, lézie rezákov) zväčša súviseli s mechanizmom účinku (napr. VEGFR-2 inhibícia) nintedanibu. Tieto zmeny sú známe pri iných VEGFR-2 inhibítoroch a môžu sa považovať za skupinové účinky.

V štúdiách toxicity na nehlodavcoch boli pozorované hnačka a vracanie, sprevádzané zníženou konzumáciou potravy a úbytkom telesnej hmotnosti.

O zvýšení hodnôt pečeňových enzýmov pri potkanoch, psoch a opiciach Cynomolgus nebol žiadny dôkaz. Mierne zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré neboli spôsobené závažnými nežiaducimi účinkami ako hnačka, boli pozorované iba pri makakoch rézus.

Reprodukčnátoxicita
Štúdia samčej fertility a skorého embryonálneho vývoja až po implantáciu pri potkanoch neodhalila
účinky na reprodukčný trakt samčekov a samčiu fertilitu.

U potkanov sa pozorovala embryofetálna letalita a teratogénne účinky pri nižších úrovniach expozície, ako je ľudská expozícia pri maximálne odporúčanej ľudskej dávke (MRHD) na úrovni 250 mg b.i.d.. Pri subterapeutických úrovniach expozície boli tiež zaznamenané účinky na vývoj axiálneho skeletu a na vývoj veľkých artérií.

U králikov bola pozorovaná embryofetálna letalita pri expozícii približne 8-krát vyššej, ako je expozícia pri MRHD. Teratogénne účinky na aortálne oblúky v kombinácii s účinkami na srdce a urogenitálny trakt boli pozorované pri expozícii približne 4-násobne vyššej, ako je expozícia pri MRHD a na embryo-fetálny vývoj axiálneho skeletu pri expozícii 3-krát vyššej, ako je expozícia pri MRHD.

Pri potkanoch sa malé množstvá rádiologicky označeného nintedanibu a/alebo jeho metabolity
vylučovali do mlieka (≤ 0,5 % podávanej dávky).

Štúdie genotoxicity neindikovali pre nintedanib žiadny mutagénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly
triglyceridy so stredne dlhým reťazcom
tvrdý tuk
lecitín (sójový) (E322)

Obal kapsuly želatína
glycerol (85 %)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

Atrament použitý na potlač
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre, každý obsahujúci 10 kapsúl.

Veľkosť balenia: 60 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/954/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.